WO2015025718A1

WO2015025718A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2015025718A1
Application number: PCT/JP2014/070770
Authority: WO
Inventors: 祐香 ▲高▼木; 高田　恭憲
Original assignee: 久光製薬株式会社
Priority date: 2013-08-23
Filing date: 2014-08-06
Publication date: 2015-02-26
Also published as: US20160199315A1; JP6324964B2; JPWO2015025718A1; TWI660750B; TW201605497A; US20190099407A1

Abstract

　本発明は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤組成物からなる粘着層と、を備える貼付剤であって、前記薬物は、シチシン又はその塩であり、前記粘着剤組成物は、酸価が１０以下である、貼付剤である。

Description

貼付剤

　本発明は、貼付剤に関する。

　シチシン（ｃｙｔｉｓｉｎｅ）は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２に高い親和性で結合する部分作動薬である。シチシンは、旧社会主義経済国で禁煙の目的で使用されてきた。シチシンは錠剤として１日６回投与される（例えば、非特許文献１）。

Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１１，Ｖｏｌ．３６５，ｐ．１１９３－１２００

　シチシンの錠剤は１日６回の経口投与が必要であり、患者のコンプライアンス上好ましいものではなかった。

　そこで、本発明は、粘着層からのシチシンの放出性に優れ、シチシンの１日当たりの投与回数を減らすことの可能な貼付剤を提供することを目的とする。

　本発明は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤組成物からなる粘着層と、を備える貼付剤であって、前記薬物は、シチシン又はその塩であり、前記粘着剤組成物は、酸価が１０以下である、貼付剤を提供する。

　本発明の貼付剤は、粘着層からのシチシンを放出させる性質（放出性）に優れるだけでなく、粘着層中のシチシンの安定性及びシチシンの皮膚透過性にも優れている。したがって、シチシンの１日当たりの投与回数を減らし、患者のコンプライアンスを向上させることができる。

　本発明の貼付剤は、粘着剤がアクリル系粘着剤であってもよい。粘着剤がアクリル系粘着剤であると、粘着層からのシチシンの放出性及びシチシンの皮膚透過性が向上する。アクリル系粘着剤の中でも水酸基含有アクリル系粘着剤を用いると、粘着層からのシチシンの放出性の向上が著しい。

　本発明の貼付剤は、粘着剤がゴム系粘着剤であってもよい。粘着剤がゴム系粘着剤であると、粘着層中のシチシンの安定性が向上する。なお、「ゴム系粘着剤」は、「共役二重結合を有する単量体の単独又は共重合体を含有する粘着剤」を意味する。粘着剤組成物に有機酸又はその塩を含有させると、粘着層からのシチシンの放出性がさらに向上する。

　本発明の貼付剤は、粘着剤組成物がさらに吸収促進剤を含有していてもよい。粘着剤組成物に吸収促進剤を含有させると、シチシンの皮膚透過性が向上する。

　本発明によれば、粘着層からのシチシンの放出性に優れた貼付剤が提供される。

　次に、本発明の貼付剤の実施形態について詳細に説明する。

　本発明の実施形態に係る貼付剤は、支持体を備える。支持体としては、伸縮性又は非伸縮性のシート、フィルム、箔を用いることができる。支持体の材料としては、特に制限はないが、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリブタジエン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン等の高分子材料や、紙、アルミニウム等の金属が挙げられる。これらは織布又は不織布として提供されてもよい。支持体はまた、積層体、発泡体、微多孔体等であってもよい。

　貼付剤は、支持体の少なくとも片面上に配置された粘着層を備える。粘着層は、支持体の片面のみに配置されていてもよいし、支持体の両面に配置されていてもよい。さらに、粘着層は支持体の片面又は両面の全域に配置されていてもよいし、一部領域に配置されていてもよい。

　粘着層は粘着剤組成物からなり、粘着剤組成物の酸価は１０以下である。粘着剤組成物の酸価が１０以下であるので、貼付剤は、粘着層からのシチシンの放出性に優れるだけでなく、粘着層中のシチシンの安定性及びシチシンの皮膚透過性にも優れている。酸価は５以下が好ましく、３以下がより好ましい。

　ここで、酸価は次のとおりのものである。

　粘着剤組成物０．４ｇを測りとり、５０ｍＬの遠沈管に入れ、体積比１：１でトルエンとエタノールを混合した混液２０ｍＬを加え、溶解させる。次に、フェノールフタレイン指示薬０．５ｍＬを加え、０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムエタノール溶液を用いて滴定を行う。

　一方、粘着剤組成物を用いない以外は上記と同様にして空試験を行う。空試験の結果を補正した０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムエタノール溶液の滴定量から、粘着剤組成物１ｇを中和するのに必要な水酸化カリウムのｍｇ数を算出し、酸価とする。

　粘着剤組成物の酸価は、必要に応じ粘着剤組成物に酸中和剤を含有させて１０以下となるようにする。酸中和剤は特に限定されないが、酸中和剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ金属又はアルカリ土類金属、アンモニア、アミン等が挙げられる。

　粘着剤組成物は、薬物としてシチシン又はその塩を含有する。シチシン又はその塩は禁煙補助剤として、喫煙者の禁煙、ニコチン依存症患者の治療等に使用されるものである。

　シチシンの塩は、薬学的に許容される塩であるのが通常である。塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

　シチシン又はその塩の含有量は、喫煙者の禁煙、ニコチン依存症患者の治療等の目的に応じて設定されるが、粘着剤組成物全体の重量を基準として０．５～２０重量％であることが好ましく、１～１０重量％であることがより好ましく、２～６重量％であることが特に好ましい。なお、シチシン又はその塩の含有量が、粘着剤組成物全体の重量を基準として２～６重量％である場合、貼付剤（実施例１１）のシチシンの累積透過量（Ｃ．Ａ．（μｇ／ｃｍ^２））に基づくと、貼付剤の面積は２０～４０ｃｍ^２程度となる。また、貼付剤のバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）が３０～１００％である場合、シチシン又はその塩の含有量は、粘着剤組成物全体の重量を基準として０．５～５重量％であるのが望ましい。

　また、粘着剤組成物は、粘着剤を含有する。「粘着剤」は「感圧接着剤」と同義である。

　粘着剤に特に制限はないが、粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ウレタン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤、イソブチレン系粘着剤等が挙げられる。粘着剤は、アクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤であることが好ましく、粘着剤がアクリル系粘着剤であると、粘着層からのシチシンの放出性及びシチシンの皮膚透過性が向上し、粘着剤がゴム系粘着剤であると、粘着層中のシチシンの安定性が向上する。

　「アクリル系粘着剤」は、「（メタ）アクリロイル骨格含有単量体をモノマー成分とする重合物を含有する粘着剤」を意味し、（メタ）アクリロイル骨格含有単量体としては（メタ）アクリル酸エステルを含むことが好ましい。また、アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独又は共重合体を含有する粘着剤であることが好ましい。なお、「（メタ）アクリル」とは、「アクリル」又は「メタクリル」のことである。（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体は、二以上の異なる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよいし、一の又は二以上の異なる（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の単量体との共重合体であってもよい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、（メタ）アクリル酸Ｃ４－１６アルキルエステルが好ましく、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸デシルがより好ましい。また、その他の単量体としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル（例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル）、スチレン、メチルスチレン、Ｎ－ビニルピロリドン、（メタ）アクリルアミド、酢酸ビニル等が挙げられる。

　アクリル系粘着剤の中でも、水酸基含有アクリル系粘着剤が好ましい。「水酸基含有アクリル系粘着剤」としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルの共重合体を含有する粘着剤が好ましい。また、「水酸基含有アクリル系粘着剤」は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル及びその他の単量体からなる共重合体を含有する粘着剤であってよい。ここで当該その他の単量体は二以上の異なるものであっても差支えない。当該その他の単量体としては酢酸ビニルが好ましい。特に、「水酸基含有アクリル系粘着剤」として、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチル及び酢酸ビニルを含む単量体からなる共重合体を含有する粘着剤が使用できる。水酸基含有アクリル系粘着剤を用いると、粘着層からのシチシンの放出性の向上が著しい。

　水酸基含有アクリル系粘着剤として、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２０２Ａ、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５２５（いずれもヘンケル社製）等があり、それ以外のアクリル系粘着剤として、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－９００Ａ、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－４０９８、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２１００、Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－９３０１（いずれもヘンケル社製）等がある。

　ゴム系粘着剤は、「共役二重結合を有する単量体の単独又は共重合体を含有する粘着剤」を意味する。共役二重結合を有する単量体の単独又は共重合体には、天然ゴム、再生ゴムも含まれる。

　共役二重結合を有する単量体の単独又は共重合体としては、スチレン－ブタジエン共重合体、アクリロニトリル－ブタジエン共重合体、ブタジエン重合体、イソプレン重合体、クロロプレン重合体、イソブチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体等が挙げられる。

　中でも、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体等のスチレン－ブタジエン共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等のスチレン－イソプレン共重合体が好ましく、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が最も好ましい。

　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体としては、ＳＩＳ５００２（ＪＳＲ社製）、クインタック３５３０、クインタック３４２１、クインタック３５７０Ｃ（いずれも日本ゼオン社製）、クレイトンＤ－ＫＸ４０１ＣＳ、クレイトンＤ－１１０７ＣＵ（いずれもクレイトンポリマー社製）等が好ましく使用できる。

　また、粘着剤は、粘着付与剤、可塑剤、充填剤、老化防止剤（安定剤）、架橋剤等を成分とすることがある。

　粘着付与剤としては、脂環族炭化水素樹脂、ロジン樹脂、テルペン樹脂、石油樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が使用可能である。特に、脂環族炭化水素樹脂が好ましい。ゴム系粘着剤は、粘着付与剤を成分とするのが通常である。粘着付与剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

　可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル、ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル、液状ポリブテン及び液状イソプレン等の液状ゴム、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール、スクワラン、スクワレン等が挙げられる。特にパラフィン系プロセスオイルである流動パラフィン、液状ゴムである液状ポリブテンを用いるのが好ましい。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

　充填剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸又はケイ酸塩、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が挙げられる。

　老化防止剤（安定剤）としては、抗酸化剤、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等の紫外線吸収剤が挙げられる。

　粘着剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、粘着剤の配合量は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、５０～９９．５重量％が好ましく、７０～９９重量％がより好ましく、８０～９８重量％が特に好ましい。

　粘着剤組成物は、シチシン又はその塩及び粘着剤以外に、さらに有機酸又はその塩を含有していてもよい。特に、粘着剤がゴム系粘着剤である場合に、粘着剤組成物に有機酸又はその塩を含有させると、粘着層からのシチシンの放出性がさらに向上する。

　有機酸は、通常カルボキシル基を有し、有機酸としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、吉草酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の飽和又は不飽和脂肪酸、安息香酸等の芳香族カルボン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等の脂肪族ヒドロキシ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸等のジカルボン酸、ポリ（メタ）アクリル酸等の（メタ）アクリル酸重合体、アルギン酸等のカルボキシル基を有する多糖類、アスコルビン酸等が挙げられる。

　有機酸の塩にも特に制限はないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。

　有機酸又はその塩は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。有機酸又はその塩の配合量は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、０．５～１０重量％であることが好ましく、１～７重量％であることが好ましい。

　なお、粘着剤組成物に有機酸又はその塩、特に有機酸を含有させる場合は、粘着剤組成物の酸価が１０を超えないようにする必要がある。粘着剤組成物に有機酸を含有させると酸価が１０を超える場合は、粘着剤組成物に上述した酸中和剤を含有させる。

　また、粘着剤組成物は、さらに吸収促進剤を含有していてもよい。吸収促進剤は、シチシン又はその塩の吸収を促進することができる。粘着剤組成物に吸収促進剤を含有させると、貼付剤におけるシチシンの皮膚透過性が向上する。

　吸収促進剤としては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール等の高級脂肪族アルコール；ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の高級脂肪酸；ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル等の高級脂肪酸エステル；セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のジカルボン酸ジエステル；クエン酸トリエチル等のトリカルボン酸トリエステル；サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチル等の芳香族カルボン酸エステル；グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ショ糖モノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート等の多価アルコールの高級脂肪酸エステル；テルペン類；トリアセチン；Ｎ－メチル－２－ピロリドン；クロタミトン；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン（Ａｚｏｎｅ）；ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。特に、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸エステル、ジカルボン酸ジエステル、多価アルコールのモノ高級脂肪酸エステルが好ましく、粘着剤組成物にこれらを含有させると、シチシンの皮膚透過性が著しく向上する。なお、吸収促進剤として高級脂肪酸を粘着剤組成物に含有させるときは、粘着剤組成物の酸価が１０を超えないようにする。

　吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。吸収促進剤の配合量は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、１～２０重量％であることが好ましく、３～１０重量％であることが好ましい。

　上述の成分を含有する粘着剤組成物からなる粘着層の厚さは、皮膚に貼着でき、粘着層からシチシンが放出できる厚さであればよいが、通常は１０～１０００μｍ、好ましくは３０～５００μｍ、より好ましくは５０～２００μｍである。

　貼付剤の粘着層上には、粘着層を保護するために剥離材を設けてもよい。

　剥離材は、シート、フィルム、箔であるのが通常である。剥離材の材料は、貼付剤の使用時に粘着層から剥離できる材料であればよく、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、紙、アルミニウム等の金属等が挙げられる。剥離材は積層体でもよい。

　剥離材の表面は、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン等により離型処理が施されていることが好ましい。離型処理により、剥離材を粘着層から剥離しやすくすることができる。

　貼付剤の形状及び大きさは任意でよい。貼付剤の形状としては、長方形、正方形、円形、楕円形等が挙げられる。

　貼付剤は、次のようにして製造することができる。

　まず、粘着剤組成物を調製する。混合機を用いて、シチシン又はその塩、粘着剤、及び必要に応じその他の成分を溶媒に溶解又は分散させ、粘着剤組成物溶液又は分散液とする。

　溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルカノール（脂肪族アルコール）が使用できる。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

　続いて、粘着剤組成物溶液又は分散液を支持体上に塗布等し、溶媒を揮発させて粘着層を形成するか、あるいは、粘着剤組成物溶液又は分散液を離型処理された紙若しくはフィルム上に塗布等し、溶媒を揮発させて粘着層を形成し、その上に支持体を載せて圧着転写し、離形処理された紙若しくはフィルムを剥離して、支持体上に粘着層を形成する。そして、粘着層に剥離材を設けて貼付剤とする。

　最後に、貼付剤の使用方法について説明する。貼付剤は、喫煙者の禁煙、ニコチン依存症患者の治療等に使用される。使用の際は、貼付剤の粘着層を上腕部、腹部、腰部、背部（背中）等の皮膚に貼着する。貼付剤が剥離材を備えるときは、剥離材を粘着層から剥離してから、粘着層を皮膚に貼着するのはもちろんである。

　貼付剤は、１日数回、好ましくは１回、皮膚に貼着するだけでよく、コンプライアンスに優れている。

　以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。

　貼付剤の酸価、放出性、安定性及び皮膚透過性は、次のようにして測定、算出した。

（酸価）
　粘着剤組成物０．４ｇを測りとり、５０ｍＬの遠沈管に入れ、体積比１：１でトルエンとエタノールを混合した混液２０ｍＬを加え、溶解させた。次に、フェノールフタレイン指示薬０．５ｍＬを指示薬として加え、０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムエタノール溶液を用いて滴定を行った。

　一方、粘着剤組成物を用いない以外は上記と同様にして空試験を行った。空試験の結果を補正した０．０５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウムエタノール溶液の滴定量から、粘着剤組成物１ｇを中和するのに必要な水酸化カリウムのｍｇ数を算出し、酸価（ｍｇＫＯＨ／ｇ）とした。

（放出性）
　貼付剤を粘着層が外側となるように溶出試験機の回転シリンダーに装着した。その後９００ｍｌのｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を入れた丸底フラスコを溶出試験機に装着し、温度を３２℃に設定した。次に丸底フラスコの精製水中に回転シリンダーを浸漬し、速度５０ｒｐｍで回転させた。その後、所定時間毎に溶出液１０ｍｌをサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により測定したシチシン放出量を貼付剤中シチシン含有量で除し、放出率を算出した。２４時間後の放出率が「２４ｈｒ水放出率（％）」である。

（安定性）
　３ｃｍ^２に打ち抜いた貼付剤を５０ｍＬ容の遠沈管に入れ、これにテトラヒドロフラン１０ｍＬを加えて粘着剤組成物を溶解させた。これに体積比１：１の水／メタノール混合溶液を加えて５０ｍｌにメスアップした後、高速液体クロマトグラフ法でシチシン含量を測定した。

　貼付剤を６０℃、湿度７５％の条件下で２週間保存する前及び後のシチシン含量を上述の方法で測定し、保存前のシチシン含量を１００％としたときの保存後のシチシン含量の割合（対初期％）を算出した。

（皮膚透過性）
　ヘアレスマウス胴体部皮膚を剥離し、脂肪を除去した。表皮側に貼付剤を貼付した後、真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプの透過試験セルにセットした。レセプター溶液（ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水）を透過試験セルに満たし、レセプター液が、３２℃に保温されるように暖めた循環水を外周部に循環させ、およそ２．５ｍＬ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間ごとに２４時間までサンプリングを行った。サンプリングしたレセプター液中のシチシン含有量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、１時間あたりのシチシン皮膚透過率（Ｃ．Ａ．（μｇ／ｃｍ^２））を算出した。

（実施例１）
　混合機を用いて、予めシチシン、酢酸エチル（溶剤）を混合させた後、これに対して、水酸基含有アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０（ヘンケル社製）溶液を添加混合し、粘着剤組成物溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて厚さ１００μｍの粘着層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着層を圧着転写させることにより、貼付剤を得た。この貼付剤の粘着層は、粘着剤組成物全体の重量を基準としてシチシンを３重量％、粘着剤を９７重量％含有する。

（実施例２）
　Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０を、水酸基含有アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２０２Ａ（ヘンケル社製）に代えた他は実施例１と同様に貼付剤を得た。

（実施例３）
　Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０を、水酸基含有アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－４２８７（ヘンケル社製）に代えた他は実施例１と同様に貼付剤を得た。

（実施例４）
　混合機を用いて、予めシチシン、トルエン（溶剤）を混合させた後、これに対して、別途調整しておいたスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体であるＳＩＳ５００２（ＪＳＲ社製）、脂環族炭化水素樹脂、流動パラフィン及びトルエンの混合溶液を添加混合し、粘着剤組成物溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて厚さ１００μｍの粘着層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着層を圧着転写させることにより、貼付剤を得た。この貼付剤の粘着層は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、シチシンを３重量％、粘着剤を９７重量％（ＳＩＳ５００２を２８．５重量％、脂環族炭化水素樹脂を５１．４重量％、流動パラフィンを１７．１重量％）含有する。

（実施例５）
　Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０を、水酸基及びカルボキシル基を有さないアクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－９００Ａ（ヘンケル社製）に代えた他は実施例１と同様に貼付剤を得た。

（比較例１）
　実施例４における粘着剤組成物溶液に、酸としてメタクリル酸コポリマーを添加したほかは、実施例４と同様にして貼付剤を得た。この貼付剤の粘着層は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、シチシンを３重量％、粘着剤を９４重量％（ＳＩＳ５００２を２７．７重量％、脂環族炭化水素樹脂を４９．８重量％、流動パラフィンを１６．５重量％）、メタクリル酸コポリマーを３重量％含有する。

（比較例２）
　メタクリル酸コポリマーを、吉草酸に代えた他は比較例１と同様に貼付剤を得た。この貼付剤の粘着層は、メタクリル酸コポリマーの代わりに吉草酸を３重量％含有する。

（比較例３）
　メタクリル酸コポリマーを、安息香酸に代えた他は比較例１と同様に貼付剤を得た。この貼付剤の粘着層は、メタクリル酸コポリマーの代わりに安息香酸を３重量％含有する。

（比較例４）
　Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０を、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　３８７－２０５１（ヘンケル社製）に代えた他は実施例１と同様に貼付剤を得た。

（比較例５）
　Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２５１０を、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ－ＴＡＫ　８７－２１９４（ヘンケル社製）に代えた他は実施例１と同様に貼付剤を得た。

　実施例１～５及び比較例１～５の貼付剤の酸価、放出性、安定性、及び皮膚透過性を表１に示す。

　表１からわかるように、酸価が１０以下である実施例１～５の貼付剤は、粘着層からのシチシンの放出性、粘着層中のシチシンの安定性、及びシチシンの皮膚透過性に優れている。また、表１の記載から、粘着剤がアクリル系粘着剤である貼付剤は、粘着層からのシチシンの放出性及びシチシンの透過性に優れること、粘着剤がゴム系粘着剤である貼付剤は、粘着層中のシチシンの安定性に優れること、及び水酸基含有アクリル系粘着剤が、貼付剤の粘着層からのシチシンの放出性を著しく向上させること、がわかる。表１における「皮膚透過性（Ｃ．Ａ．（μｇ／ｃｍ^２））」は２４時間までのシチシンの累積透過量である。

（実施例６）
　実施例４における粘着剤組成物溶液に有機酸であるポリアクリル酸（ＰＡＡ）を添加した他は実施例４と同様に貼付剤を得た。

（実施例７）
　ＰＡＡを、有機酸であるアルギン酸に代えた他は実施例６と同様に貼付剤を得た。

（実施例８）
　ＰＡＡを、有機酸であるアスパラギン酸に代えた他は実施例６と同様に貼付剤を得た。

（実施例９）
　ＰＡＡを、有機酸であるグルタミン酸に代えた他は実施例６と同様に貼付剤を得た。

（実施例１０）
　ＰＡＡを、有機酸の塩であるラウリン酸ナトリウムに代えた他は実施例６と同様に貼付剤を得た。

　実施例６～１０の貼付剤の粘着層は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、シチシンを３重量％、粘着剤を９４重量％（ＳＩＳ５００２を２７．７重量％、脂環族炭化水素樹脂を４９．８重量％、流動パラフィンを１６．５重量％）、有機酸又はその塩を３重量％含有する。

　実施例６～１０の貼付剤の酸価、放出性及び安定性を表２に示す。

　表２から、ゴム系粘着剤を含有する粘着剤組成物に有機酸又はその塩を含有させると、粘着層からのシチシンの放出性が向上することがわかる。

（実施例１１）
　実施例１における粘着剤組成物溶液に吸収促進剤であるパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）を添加した他は実施例１と同様に貼付剤を得た。

（実施例１２）
　ＩＰＰを、吸収促進剤であるセバシン酸ジエチルに代えた他は実施例１１と同様に貼付剤を得た。

（実施例１３）
　ＩＰＰを、吸収促進剤であるオクチルドデカノールに代えた他は実施例１１と同様に貼付剤を得た。

（実施例１４）
　ＩＰＰを、吸収促進剤であるジプロピレングリコールに代えた他は実施例１１と同様に貼付剤を得た。

（実施例１５）
　ＩＰＰを、吸収促進剤であるトリアセチンに代えた他は実施例１１と同様に貼付剤を得た。

（実施例１６）
　ＩＰＰを、吸収促進剤であるプロピレングリコールモノラウレートに代えた他は実施例１１と同様に貼付剤を得た。

（実施例１７）
　ＩＰＰを、吸収促進剤であるジメチルスルホキシドに代えた他は実施例１１と同様に貼付剤を得た。

　実施例１１～１７の貼付剤の粘着層は、粘着剤組成物全体の重量を基準として、シチシンを３重量％、粘着剤を９２重量％、吸収促進剤を５重量％含有する。

　実施例１１～１７の貼付剤の酸価及び皮膚透過性を表３に示す。表３右欄の「対コントロール」の値は、実施例１１～１７のＣ．Ａ．値（μｇ／ｃｍ^２）を実施例１のＣ．Ａ．値（７８．７３μｇ／ｃｍ^２）で除した値であり、皮膚透過性が実施例１の貼付剤と比較して何倍向上するかを示すものである。表３における「Ｃ．Ａ．（μｇ／ｃｍ^２）」は２４時間までのシチシンの累積透過量である。

　表３から、水酸基含有アクリル系粘着剤を含有する粘着剤組成物に吸収促進剤を含有させると、シチシンの皮膚透過性が向上することがわかる。

Claims

　支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤組成物からなる粘着層と、を備える貼付剤であって、
　前記薬物は、シチシン又はその塩であり、前記粘着剤組成物は、酸価が１０以下である、貼付剤。
　前記粘着剤は、アクリル系粘着剤である、請求項１に記載の貼付剤。
　前記粘着剤は、水酸基含有アクリル系粘着剤である、請求項１又は２に記載の貼付剤。
　前記粘着剤は、ゴム系粘着剤である、請求項１に記載の貼付剤。
　前記粘着剤組成物は、さらに有機酸又はその塩を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記粘着剤組成物は、さらに吸収促進剤を含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の貼付剤。