DE1545997B2 - Benzimidazolinylpiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzimidazolinylpiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, Hydroxymethyl, niederes AIkoxymethyl, Cyanmethyl, Cyan-Z- oder niederes Alkoxycarbonyl-Z- darstellt, wobei Z ein —CH(R2)CH(R2)-Radikal ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl darstellt, η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Ar Phenyl, Chlor- oder Fluorphenyl oder Methylphenyl bedeutet, sowie deren pharmakologisch wirksamen, nichttoxischeri Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,'daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar — CH- (CH2)„ — X
(Π)
in der n, Ar und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzen und X für einen reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols mit einer starken anorganischen oder organischen Säure steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN
N-R (III)
in der R die vorgenannte Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Rückfluß, zur Reaktion bringt und in dem Falle, daß R gemäß allgemeiner Formel I niederes Alkylcarbonyl darstellt, man eine Verbindung nach der allgemeinen Formel I, in welcher für R Wasserstoff steht, mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid oder einem niederen Carbonsäurehalogenid in einem wasserfreien, nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel acyliert.
Die Benzimidazolinylpiperidine gemäß Erfindung besitzen die allgemeine Formel
Ar — CH — (CH2), — **/— N N-R
IO
in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkoxymethyl, Cyanmethyl, Cyan-Z- oder niederes Alkoxycarbonyl-Z-darstellt, wobei Z ein — CH(R2)CH(R2)-Radikal ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl darstellt, η eine ganze Zahl von O bis 4 und Ar Phenyl, Chlor- oder Fluorphenyl oder Methylphenyl bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-CH- (CH2). — X Ri
3° in der n, Ar und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzen und X für einen reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, p-Toluolsulfon-, Methansulfonsäure od. dgl., steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
40
HN
N —R
(III)
Die Erfindung betrifft Benzimidazolinylpiperidine, ihre pharmakologisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
in der R die vorgenannte Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Rückfiuß, zur Reaktion bringt und in dem Falle, daß R gemäß allgemeiner Formel I niederes Alkylcarbonyl darstellt, man eine Verbindung nach der allgemeinen Formel I, in welcher für R Wasserstoff steht, mit einem. niederen aliphatischen Säureanhydrid oder einem niederen Carbonsäurehalogenid in einem wasserfreien, nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel acyliert. Die Reaktion kann auch, falls X für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines Halogensäureakzeptors, nämlich Natriumcarbonat oder einem tertiären organischen Trialkylamin, heterocyclischen Amin oder aromatischen Dialkylamin durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe, nämlich Toluol, Benzol, Xylol, niedere aliphatische Alkohole, nämlich Methanol, Äthanol, oder aliphatische Ketone, nämlich Aceton, Butanol oder 4-Methyl-2-pentanon, verwendet.
Niederes Alkyl und niederes Alkoxy kann im vorliegenden Fall gerad- oder verzweigtkettig sein und
von 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl u. dgl. und die entsprechenden Radikale Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw.
Die Einführung einer Hydroxymethylgruppe in der 3-Stellung des Benzimidazolinteils kann durch Behandlung des gewünschten Benzimidazolinons nach der Erfindung, bei dem R Wasserstoff ist, d.h. die 3-Stellung bei der Benzimidazolylfunktion ist unsubstituiert, bewirkt werden mit Formaldehyd unter Rückflußbedingungen in Gegenwart eines geeigneten wäßrig-organischen Lösungsmittels, beispielsweise einer wäßrigen Lösung von Formaldehyd und Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Benzol, Toluol usw.
Die Einführung einer niederen Alkylgruppe in der 3-Stellung des Benzimidazolinylteils wird durchgeführt durch Behandlung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzimidazolinons mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie einem niederen Alkylhalogenid, oder, wenn eine Methylgruppe gewünscht wird, einem Phenyltrimethylammoniumhalogenid, wie dem Bromid, Jodid oder Chlorid in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriumamid, unter Rückflußbedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie den aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol od. dgl.
Die Cyan-Z-Gruppen, in denen —Z— ein —CH(R2)CH(R2)-Radikal ist, in welchen R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, können in die 3-Stellung des Benzimidazolinonteils durch Behandlung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzimidazolinons mit dem entsprechenden a-/?-ungesättigten Nitril eingeführt werden, d. h. mit Acrylnitril, a-Methylacrylnitril, Crotonnitril oder 2-Methyl-2-butennitril in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Tetrahydro-; furan, 1,4-Dioxan usw., in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumalkoxyd oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd, beispielsweise Trimethylbenzylammoniumhydroxyd - oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd. Die 3 - (cyanmethyl) - substituierten Benzimidazolinylpiperidine gemäß der Erfindung können hergestellt werden durch Behandlung von 3 - (halogenmethyl) - substituiertem Benzimidazolinylpiperidin mit einem Alkalicyanid, beispielsweise Kaliumcyanid, wobei ein Ersatz der Halogengruppe durch eine Cyangruppe bewirkt wird.
Die Einführung des niederen Alkoxycarbonyl-Z-in der 3-Stellung des Benzimidazolinonteils, in welchem —Z— die vorbeschriebene Bedeutung besitzt, wird durch Behandlung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzimidazolinons mit einem niederen Alkylester, zweckmäßig dem Methyl- oder Äthylester der entsprechenden a-/?-ungesättigten Carbonsäure, d. h. einem niederen Alkylester der Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure oder 2-Methyl-2-buttersäure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan usw., in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumalkoxyd oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd durchgeführt.
Abhängig von den während des Verlaufs der Reaktion angewendeten Bedingungen werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung entweder in Form der freien Basen oder deren Salze erhalten.
Die Salze werden in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, d. h. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Verbindungen in Basenform können in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, d. h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter- oder Thiocyansäure, einer Phosphorsäure, einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Succin-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure, überführt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind das Zentralnervensystem beruhigende Mittel. Die Verbindungen besitzen ferner eine oder mehrere der folgenden pharmakologischen Eigenschaften: analgetische Wirksamkeit, mydriatische Wirksamkeit, eine Wirksamkeit gegen durch Apomorphin hervorgerufenen Brechreiz, Antistrychninwirksamkeit, hypnotische und neuroleptische Wirksamkeit.
Die morphinähnliche analgetische Wirksamkeit wird besonders bei denjenigen Verbindungen beobachtet, bei denen η O und R1 Wasserstoff oder Methyl, Äthyl oder Propyl ist. Diese analgetische Wirksamkeit wird an Mäusen gezeigt durch den sogenannten »Hot plate Test« nach Eddy u. a. (J. Pharmacol., 107, 385 [1953] und 110, 135 [1954]), durch die mydriatische Wirksamkeit und die Beobachtung eines positiven Straub-Phänomens. Diese Wirksamkeit ist sowohl bei oraler als auch subkutaner Verabreichung der Drogen zu beobachten. Im Gegensatz dazu entbehrt die am nächsten kommende bekannte Verbindung, nämlich N-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl}-tetrahydropyridin, beschrieben von Rossi u. a., HeIv. Chim. Acta, 43, 1306 (1960), einer solchen analgetischen Wirkung.
Die neuroleptische Wirksamkeit wird besonders bei denjenigen Verbindungen beobachtet, bei denen R1 Wasserstoff und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Diese neuroleptische Wirksamkeit wird gezeigt durch die Hemmung des bedingten Fluchtrefiexes bei Ratten und Hunden. Die Hemmung von durch Apomorphin hervorgerufenem Erbrechen bei Hunden ist auch mit diesen Verbindungen zu beobachten.
Die hypnotische Wirksamkeit wird besonders bei denjenigen Verbindungen beobachtet, bei denen R1 Methyl, Äthyl oder Propyl und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Diese hypnotische Wirksamkeit wird gezeigt durch den Verlust des Aufrichtungsreflexes bei Mäusen. Diese letztgenannten Verbindungen zeigen auch kräftige Antistrychninwirksamkeit in Ratten. .
Die nachfolgenden Verbindungen stellen die zweckmäßigsten Arten gemäß der Erfindung dar: ;
l-[l-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-4-[3-(2-cyanäthyl)-2-oxo-1-benzimidazolinyl]-piperidin-
hydrochlorid,
1 -(I -Phenylbutyl)-4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-
piperidin,
l-[l-(4-Methylphenyl)-äthyl]-4-(2-oxo-
l-benzimidazolinyl)-piperidinoxalat, l-(l-Phenyläthyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin,
l-[4-(4-Fluorphenyl)-butyl]-4-(2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidinhydrochlorid,
l-(4-Phenylbutyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin,
l-(2-Phenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin und
l-[2-(4-Fluorphenyl)-propyl]-4-(2-oxo-1 -benzimidazolinylj-piperidinoxalat.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Wenn nicht etwas anderes angegeben ist, verstehen sich alle Teile als Gewichtsteile.
Beispiele
1. Eine Mischung von 3,2 Teilen 4-Fluorbenzylchlorid, 4,4 Teilen 4 - (2 - Oxo -1 - benzimidazolinyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und wenigen -.. Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat beiseite gestellt. Der Niederschlag wird zuerst mit Wasser und dann mit Chloroform (100 Teile und 300 Teile) extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 8 Teilen Aceton zerrieben, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu l-(4-Fluorbenzyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Schmp. 181 bis 183° C; blaßbeiges amorphes Pulver. Das beiseite gestellte Filtrat (siehe oben) wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird noch einmal in der Kälte mit Aceton eingedampft. Der feste Rückstand wird in Aceton zerrieben, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu rohem l-(4-Fluorbenzyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Schmp. 175,8 bis 178° C.
2. bis 10. Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 1 folgt und das 4-Fluorbenzylchlorid durch äquimolare Mengen der entsprechenden Aralkylchloride ersetzt, werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
O
Ar—Alk —N
Beispiel Ar Phenyl Alk Base oder Salz Schmp. (0C)
2 Phenyl -(CH2J2- Base 182—183,5
3 4-Chlorphenyl -(CH2J4- Base 146—147,5
4 4-Methylphenyl -(CH2J2- Base 182—184
5 4-Fluorphenyl -(CH2J2- Base 198—199
6 4-Fluorphenyl -(CH2)2 — Base 186—188,5
7 Phenyl (CH2J4 HCl 211,5—212
8 4-Methylphenyl - CH(CH3) -(CH2J3 - Base 161—163
9 4-Chlorphenyl -CH(CH3J-(CH2J3- (COOH)2 226 (Zers.)
10 -CH(CH3J-(CH2J3- Base 124—129
11. Einer im Rühren befindlichen Mischung von 4,4 Teilen 4-(2-Oxo-l- benzimidazolinyl) - piperidin, äquimolare Mengen entsprechender Aralkylbromide ersetzt, werden die in der nachfolgenden Tabelle auf
Verbindungen der Formel
3,2 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen 45 geführten Verbindungen erhalten: Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon werden portionsweise 4,1 Teile 1-Brom-l-phenyläthan zugesetzt. Das Ganze wird gerührt und 65 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden 7O.Teile Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag 50 wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und 4-Methyl-2-pentanon gewaschen, getrocknet und führt zu dl-l-(l-Phenyläthyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Schmp. 234,5 bis 239° C.
12. bis 29. Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 14 folgt und das 1-Brom-l-phenyläthan durch Ar—Alk —N
Beispiel Ar Alk Base oder Salz Schmp. ("C) .
12 4-Fluorphenyl -CH(C2H5)-' . (COOH)2 . ■ 228—23Ö (Zers.) "
13 Phenyl -CH(C2H5)- Base 202,5—204
14 4-Chlorphenyl -CH(C2H5)- Base 197—199
15 4-Chlorphenyl -CH(CH3)- Base 198—199
16 4-Methylphenyl ' CVIC U \
I-JHC2H5J		 Base 228—230,5
17 4-Methylphenyl -CH(CH3)- (COOH)2 237 (Zers.)
18 4-Chlorphenyl — CH(nC3H7) — Base 207—211
Fortsetzung '■'■■''■
Beispie! Ar Phenyl AIk Base oder Salz ' Schmp.rO1 ;r' :
19 Phenyl CH(HC3H7) .,Base ;:,. ■'.-,: .■■-:i96^ri.?7.:·;', !{'■·':
20 Phenyl -(CH2)J- ■.-■:·■.,.■ : Base , !ill8—119- V - :■
21 Phenyl -(CH2J3- ■ ;■■ ; (COOH)2 V ':■ 115—160 (Zers.) .
22 Phenyl CH(CH3) CH2 " Base . '"■ 188—192 -: ■■■■-■■
23 4-Fluorphenyl - CH(CH3) -(CH2J2'- (COOH)2 " ' 216—216,5 ,' '"
24 Phenyl (COOH)2 190—193,5 (Zers.)
25 4-Fluorphenyl CH(C^Hs) CH2 (COOH)2 132—192 (Zers.)
26 4-Fluorphenyl -CH(CH3)-(CH2J3— Base 158—161,5 '
27 4-Fluorphenyl -CH(C2Hs)-CH2- (COOH)2 203—209,5
28 4-Methylphenyl CH(CH3) (CH2)2 — (COOH)2 215—217
29 — CH(n-C3H7) — Base ■·' 192,5—195
30. Eine Mischung von 4,1 Teilen dl-1-Brom-1-(4-fluorphenyl)-äthan, 8,8 Teilen 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin und 120 Teilen wasserfreiem Toluol wird in einem verschlossenen Rohr 3 Tage auf 1400C erhitzt. Nach dem Kühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert (hauptsächlich 4-(2-Oxol-benzimidazolinyl)-piperidinhydrobromid). Das FiI-trat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther zerrieben und dann wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-l-[l-(4-Fluorphenyl) - äthyl] - 4 - (2 - oxo - 1 - benzimidazolinyl)-piperidin; Schmp. 186 bis 1900C.
31. Einer etwa 6O0C warmen Lösung von 4,7 Teilen dl -1 - (2 - Phenylpropyl) - 4 - (2 - oxo -1 - benzimidazolinyl)-piperidin in 80 Teilen 2-Propanol werden portionsweise 15,5 Teile 35%iger Formaldehyd zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze weiter gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung filtriert und nach dem Kühlen des Filtrats auf 00C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, getrocknet und führt zu dl-l-(2-Phenylpropyl)-4-[3-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-benzimidazolinyl]-piperidin; Schmp. 155.bis 1610C.
32. und 33. Wenn man dem Verfahren von Beispiel 31 folgt und das dl-l-(2-Phenylpropyl)-4-(2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidin durch äquimolare Mengen des entsprechenden dI-l-(Arylalkyl)-4-(2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidins ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Verbindungen der Formel
Ar—Alk —N
N-CH2OH
Beispiel Ar Alk Base oder Salz Schmp. (0C)' ■■·"''.
32
33		 Phenyl
4-Chlorphenyl.		 -CH2-
, . *_rHV_<rl3^		 HCl
HCl-H2O		 220—271 (Zers'.) ,
235—240 (Zers.)...
34. Eine Natriummethoxydlösung, hergestellt aus 2,1 Teilen Natrium in 40 Teilen Methanol, wird tropfenweise zu einer Lösung von 5,5 Teilen dl-1 - [1 -(4-Chlorphenyl)-äthyl] -4- [3 -(chlormethyl)-2 - oxo -1 - benzimidazolinyl] - piperidinhydrochlorid in 60 Teilen Methanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Kochen in Diisopropyläther. Nach dem Kühlen wird die feste Masse abfiltriert, getrocknet und führt zu dl-l-[l-(4-Chlorphenyl)- äthyl] -4- [3-(methoxymethyl)-2- oxo -1 - benzimidazolinyl]-piperidin; Schmp. 107,5 bis 1100C.
35. Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 34 folgt und das dl-1 -[I - (4 - Chlorphenyl) - äthyl]-4 - [3 - (chlormethyl) - 2 - oxo - 1 - benzimidazolinyl]-piperidinhydrochlorid durch eine äquimolare Menge von 1 - Benzyl - 4 - [3 - (chlormethyl) - 2 - oxo -1 - benzimidazolinyl] - piperidinhydrochlorid ersetzt, erhält man die Verbindung l-Benzyl-4-[3-(methoxymethyl)-2 - oxo -1 - benzimidazolinyl] - piperidinhydrochlorid; Schmp. 233,5 bis 235,50C. . ■· . , ,
36. Eine Mischung von 61 Teilen l-Benzyl-4-(2-oxo- ; l-benzimidazolinyl)-piperidin, 102 Teilen Essigsäure- Ί anhydrid und 480 Teilen wasserfreiem Benzol wird I gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. 55; Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird in eine Mischung ! von Wasser und Eis gegossen. Das Ganze wird, mit : Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wor- ! auf ein Niederschlag gebildet wird. Die. Mischung 60' wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen; über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Nach dem Kühlen auf -200C wird rohes l-Benzyl-4-(3-acetyl-2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidin erhalten. Eine Probe von 5 Teilen dieser Menge wird durch Umkristallisation aus 160 Teilen Aceton gereinigt. Die gebildete feste Masse wird abfiltriert, 10 Stunden bei 700C
409 527/440
im Vakuum getrocknet und führt zu 1-Benzyl-4 - (3 - acetyl - 2 - oxo -1 - benzimidazolinyl) - piperidin; Schmp. 124,5. bis 125,5°C. .
37. bis 40. Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 36 folgt und l-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin ■ durch äquimolare Mengen des entsprechenden l-Aralkyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidins und das Essigsäureanhydrid durch geeig- nete Mengen des entsprechenden Säureanhydrids ersetzt, werden nachfolgend aufgeführte Verbindungen erhalten:
10
Verbindungen der Formel
Ar—Alk —N
C-C2H5
Beispiel Ar Alk Base oder
Salz		 Schmp. (0C)
37
38
39
40		 Phenyl
4-Chlorphenyl
Phenyl
Phenyl		 -CH2-
-CH(CH3)-
- CH(CH3)-(CH2)2-
-CH(CH3)-CH2-		 Base
HCl
Base
Base		 135,5—136
. 239—242,5
82—83
169—171
41. Eine Mischung von 61 Teilen l-Benzyl-4-(2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidin, 13,3 Teilen Natriumamid in 800 Teilen Toluol wird gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann werden 43,3 Teile Ν,Ν,Ν-Trimethylaniliniumbromid zugesetzt und nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze weiter gerührt und weitere 40 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird mit 50%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Diese Lösung wird mit aktivierter Holzkohle gekocht, filtriert und das Filtrat wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst, filtriert, und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Filtrat eingeleitet. Das feste niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einer kochenden Mischung von 400 Teilen Aceton, 240 Teilen 2-Propanol und 160 Teilen Methanol umkristallisiert. Nach dem Kühlen auf — 20°C wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen, bei 8O0C getrocknet und führt zu 1 - Benzyl - 4 - (3 - methyl - 2 - oxo -1 - benzimidazolinyO-piperidinhydrochlorid; Schmp. 280 bis 284,5°C.
42. Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 41 folgt und l-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin ersetzt durch eine äquimolare Menge von dl -1 - [1 - (4 - Chlorphenyl) - äthyl] -4 - (2 - oxo -1 - benzimidazolinyl)-piperidin, erhält man die Verbindung dl-l-[l-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-4-(3-methyl-2-oxo-1 - benzimidazolinyl) - piperidinhydrochlorid; Schmp. 232,5 bis 235°C.
43. Einer auf etwa 50°C erhitzten und im Rühren befindlichen Mischung von 4,7 Teilen dl-l-(2-Phenylpropyl) - 4 - (2 - oxo -1 - benzimidazolinyl) - piperidin, 0,4 Teilen Trimethylbenzylammoniumhydroxyd und 24 Teilen 1,4-Dioxan werden portionsweise 3,12 Teile Acrylnitril· zugesetzt, während die Temperatur auf etwa 45°C gehalten wird; leicht exotherme Reaktion. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze auf derselben Temperatur 3,5 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rück- stand wird in 40 Teilen 2-Propanol gelöst. Nach dem Kühlen dieser Lösung auf 0°C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, getrocknet und führt zu rohem dl -1 - (2 - Phenylpropyl) - 4 - [3 - (2 - cyanäthyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl]-piperidin. Diese Menge wird zweimal, zuerst aus 40 Teilen 2-Propanol und dann aus 24 Teilen Dimethylformamid, umkristallisiert. Nach eintägigem Trocknen bei 8O0C wird dl -1 - (2 - Phenylpropyl - 4 - [3 - (2 - cyanäthyl) - 2 - oxol-benzimidazolinyl]-piperidin; Schmp. 155 bis 1580C, erhalten.
44. Einer erhitzten Mischung von 3,6 Teilen dl -1 - [1 - (4 - Chlorphenyl) - äthyl] - 4 - (2 - oxo -1 - benzimidazolinyl)-piperidin, 0,6 Teilen Trimethylbenzylammoniumhydroxyd und 80 Teilen trockenem Tetrahydrofuran (500C) werden portionsweise 8 Teile Äthylacrylat zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 7 Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 bis 55°C weiter gerührt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und dann wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Filtrat eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Salz wird abfiltriert und in 40 Teilen Aceton gelöst. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die feste Masse abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-l-[l-(4-Chlorphenyl) - äthyl] - 4 - {3 - [2 - (äthoxycarbonyl) - äthyl]-2 - oxo - 1 - benzimidazolinyl} - piperidinhydrochlorid; Schmp. 224 bis 226° C.
45. Die Reaktion von l-Benzyl-4-[3-(chlormethyl)-2 - oxo -1 - benzimidazolinyl] - piperidin mit Kaliumcyanid in wäßrigem Äthanol führt zu 1-Benzyl-4 - [3 - (cyanmethyl) - 2- oxo - 1 - benzimidazolinyl]-piperidin. ,
Die pharmakologische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Hand nachstehender Vergleichsversuche nachgewiesen:
A. Quantitativer Vergleich in bezug auf Wirkung lind Toxizität mit Chlorpromazin
H Il
Ar — CH- (CH2)„ — N^^/ C
R = H, R1 = H, η = 1 bis 4.
11
Ar η ED50 (mg/kg)
Apomorphin-
test in
Hunden		 Toxizität in Ratten
LDso/EDso
= Sicherheitsgrenzen
C6H5
C6H5
4-F-C6H4....
Chlorpromazin..		 2
3
3		 0,25
0,25
0,10
1,6		 420/3,0 = 60
300/3,0 = 100
160/1,1 = 146
137/2,3 = 59
Für diese drei Beispiele ist die Wirksamkeit der Verbindungen größer gegenüber derjenigen von Chlorpromazin und die Sicherheitsgrenze aller drei Substanzen ist höher als diejenige des Vergleichspräparats Chlorpromazin.
B. Quantitativer Vergleich mit dem Analgeticum Pentazocin, wirksam in der gleichen Richtung wie
die beanspruchten Verbindungen
Ar — CH- (CH2)„ — N
ίο R1
■= CH3, C2H3, C3H71H = O.
Ar
R H ED50 im Sicherheitsgrenzen = LDso/E
Ri H Schwanz
H zurückziehungs
H test 140/10 = 14
CH3 H 10 > 40/2,0 = >20
C2H5 H 2,0 > 40/2,0 = >20
CH3 H 2,0 >80/10 >8
C2H5 H 10 >40/6 = >6,7
C2H5 H 6,0 10/0,07 = 143
CH3 H 0,07 40/1,5 = 27
C2H5 H 1,5 15/0,067 = 224
CH3 CH3 0,067 40/2,5 = 16
C3H7 CH2CH2CN 2,5 60/2,0 = 30
C3H7 CH2OH 2,0 > 80/5,0 = >16
C3H7 CH2OCH3 5,0 30/0,2 = 150
CH3 CH2CH2COOC2H5 0,20 2,5/0,015 = 167
CH3 COC2H5 0,015 25/0,50 = 50
CH3 0,50 40/0,25 = 160
CH3 0,25 > 40/7,5 ' = >5,3
CH3 7,5 30/0,40 = 75
CH3 0,40 160/35 4,6
35
C6H5
4-F-C6H4... 4-F-C6H4...
C6H5
4-Cl-C6H4 .. 4-Cl-C6H4 .. 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 ..
C6H5
4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 .. 4-Cl-C6H4 .. 4-Cl-C6H4 .. 4-Cl-C6H4 .. 4-Cl-C6H4 .. 4-Cl-C6H4 .. Pentazocin
Alle in der Liste aufgeführten Verbindungen sind:
1. wirksamer als die Vergleichs verbindung Pentazocin und . ;
2. liegt die Sicherheitsgrenze der Vergleichsverbindung nur bei 4,6, während die Sicherheitsgrenze aller in der Tabelle aufgeführten Verbindungen höher liegt: das Minimum beträgt > 5,3 und die höchste Sicherheitsgrenze liegt bei 224.
C. Quantitativer Vergleich mit dem Hypnoticum Methaqualon, wirksam in gleicher Richtung wie die beanspruchten Verbindungen
Ar —CH-(CH2),,-N
R1 = CH3, π = >0.
NH
6o
Ar R1 η Hypno
tische
Dosis in
mg/kg		 Sicherheits
grenze = LD50ZED51
C6H5
C6H5
C6H5
Methaqualon		 CH3
CH3
CH3 		1
2
3		 30
35
40
60		 120/30 = 4,0
160/35 = 4,6
320/40 = 8,0
140/60 = 2,3
Die Wirksamkeit und die Sicherheitsgrenze aller aufgeführten Verbindungen sind unzweifelhaft größer im Hinblick auf das Vergleichspräparat Methaqualon.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzimidazolinylpiperidine der allgemeinen Formel
Ar-CH- (CH2). -
N-R
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