DE1180753B - Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 1-[p-Chlorphenyl-pyridyl-(2')-methyl]-4-hydroxy-aethoxyaethyl-piperazin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 1-[p-Chlorphenyl-pyridyl-(2')-methyl]-4-hydroxy-aethoxyaethyl-piperazin

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Publication number
DE1180753B
DE1180753B DER32266A DER0032266A DE1180753B DE 1180753 B DE1180753 B DE 1180753B DE R32266 A DER32266 A DE R32266A DE R0032266 A DER0032266 A DE R0032266A DE 1180753 B DE1180753 B DE 1180753B
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DE
Germany
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racemic
piperazine
chlorophenyl
pyridyl
hydroxy
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Pending
Application number
DER32266A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Clement Louis Fouche
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat KL: C07d
Deutsche Kl.: 12p-6
Nummer: 1180753
Aktenzeichen: R 32266IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 12. März 1962
Auslegetag: 5. November 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 1-fp-Chlorphenyl-pyridyl-(2') - methyl] - 4 - hydroxy - äthoxyäthylpiperazin der Formel
CH-N
1—CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
sowie von deren Salzen mit Säuren.
Die genannten Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
CH-Y
in der Y ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel
XSO4- oder XiSO3-
bedeutet, in denen X einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Xi einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ihr Hydrochlorid mit 1-Hydroxy-äthoxyäthyl-piperazin der Formel
N-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltenes racemisches 1 - [p-Chlorphenyl-pyridyl-(2')-methyl]-4-hydroxy-äthoxyäthyl-piperazin in die optischen Antipoden trennt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Die Kondensation kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines unter den Verfahrensbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, eines Äthers, beispiels-
Verfahren zur Herstellung von racemischem
und optisch aktivem l-[p-ChlorphenyI-pyridyI-(2')-methyl]-4-hydroxy-äthoxyäthyl-piperazin
Anmelder:
Rhöne-Poulenc S. A., Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Jean-Clement Louis Fouche, Paris
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 20. März 1961 (856153)
weise Äthyläther, oder eines Amids, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt werden. Ein alkalisches Kondensationsmittel, beispielsweise ein Alkalihydroxyd, -amid oder -alkoholat, kann ebenfalls zugesetzt werden.
Man arbeitet bei gewöhnlicher Temperatur oder bei erhöhter Temperatur, je nach der Art des gegebenenfalls vorhandenen Lösungsmittels und Kondensationsmittels.
Die neuen racemischen und optisch aktiven Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln in Salze übergeführt werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ester, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel; als anorganische Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften: sie sind insbesondere als Antihistaminica mit geringer Toxizität verwendbar. Außerdem besitzen sie eine leichte stimulierende Wirkung, wodurch sie sich von den bisher bekannten Antihistaminica vorteilhaft unterscheiden.
Das erfindungsgemäß erhältliche racemische 1 - [p - Chlorphenyl -pyridyl - (2') - methyl] - 4 - hydroxyäthoxyäthyl-piperazin-hydrochlorid wurde mit dem bekannten 1 -(p-Chlorbenzhydryl)-4-hydroxy-äthoxyäthyl-piperazin-dihydrochlorid hinsichtlich der Anti-
409 710/404
histamin wirkung und der Toxizität verglichen. Dabei wurden folgende Teste angewandt:
a) Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50 in mg/kg subkutan), welche bei Mäusen nach subkutaner Verabreichung den Tod von 50% der Tiere verursacht.
b) Antihistaminwirkung (Test nach B ο ν e t—S taub)
IO
Man verabreicht Meerschweinchen verschiedene Dosen des zu untersuchenden Produktes subkutan; 30 Minuten danach injiziert man intravenös fünfhundert toxische Histamindosen (fünfhundert toxisehe Histamindosen = das 500fache derjenigen Histamindosis, die bei intravenöser Verabreichung an Meerschweinchen den Tod von 50% der Tiere verursacht). Man vermerkt die Mortalität, die jeder Dosis des untersuchten Produktes entspricht und berechnet dann daraus diejenige Dosis, die 50% der Tiere schützt (DA50).
c) Antihistaminwirkung (Test nach Schaumann)
Man bestimmt die Dosis (DA50 in mg/kg, s. c.) des subkutan verabreichten Produktes, die 50% der behandelten Meerschweinchen gegen asphyktischeBronchospasmen (bronchospasme asphyxique) schützt, die durch Inhalierung eines Aerosols einer 0,2%igen Histaminlösung hervorgerufen werden.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung
Toxizität
DL50 in mg/kg subkutan Antihistaminwirkung
Test nach
Bovet —Staub DA50 in mg/kg s. c.
Test nach
Schaumann
DAsa in mg/kg s. c.
l-lp-Chlorphenyl-pyridyl-CT-methylH-hydroxyäthoxyäthyl-piperazin-hydrochlorid
l-(p-Chlorbenzhydryl)-4-hydroxy-äthoxyäthyI-piperazin-dihydrochlorid
Aus der obigen Gegenüberstellung geht die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen erhältlichen Verbindung hervor.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
13,7 g racemisches p-Chlorphenyl-pyridyl-(2)-chlormethanhydrochlorid werden mit 70 ecm wasserfreiem Toluol und einer Lösung von 26,1 g 1-Hydroxyäthoxyäthyl-piperazin in 100 ecm wasserfreiem Toluol gemischt. Man rührt und erhitzt die Mischung 25 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen extrahiert man dreimal mit je 100 ecm 2 n-Schwefelsäure. Die sauren, wäßrigen Anteile werden dann mit Natronlauge alkalisch gemacht, und das sich abscheidende Ol wird zweimal mit 100 ecm Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms verbleiben 17,Ig eines öligen Rückstands.
15,7 g dieses Rückstands werden in 50 ecm Isopropanol gelöst und mit 7,75 ecm einer ätherischen Chlorwasserstofflösung (mit einem Gehalt von 5,4 Mol trockenem Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach beendeter Zugabe der ätherischen Chlorwasserstofflösung kristallisiert ein Produkt aus. Man kühlt 15 Stunden bei 00C, saugt die Kristalle dann ab, wäscht mit 15 ecm Isopropanol und anschließend mit 60 ecm wasserfreiem Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält II,7g racemisches 1 - [p - Chlorphenyl - pyridyl - (2')- methyl] -4- hydroxyäthoxyäthyl - piperazin - hydrochlorid; F. 175 bis 176°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete racemische p-Chlorphenyl-pyridyl-^-chlomethan-hydrochlorid wurde auf folgende Weise hergestellt:
Racemisches p-Chlorphenyl-pyridyl-(2)-nTethanol wurde nach N. H. C a η t w e II und E.V.Brown, Journ. Am. Chem. Soc., 75 (1953), S. 1489, hergestellt. In einen 500-ccm-Kolben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Eintauchthermometer, einem Tropftrichter und einer Calcium-350
210
1,1
3,4
0,2 0,5
chlorid-Schutzvorrichtung ausgestattet ist, bringt man 11,0g racemisches p-Chlorphenyl-pyridyl-(2)-methanol und 100 ecm wasserfreies Chloroform ein. Dann rührt man, kühlt nach Auflösung auf 00C ab und setzt innerhalb von 30 Minuten bei 00C eine Lösung von 8,9 g Thionylchlorid in 50 ecm wasserfreiem Chloroform zu. Man entfernt anschließend das Kühlbad und rührt 15 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird dann in 50 ecm wasserfreiem Äthanol aufgenommen und im Vakuum zur Trockne gebracht. Man erhält 13,7 g racemisches ρ - Chlorphenyl - pyridyl - (2) -1 - chlormethan - hydrochlorid.
Das 1-Hydroxy-äthoxyäthyl-piperazin wurde durch Umsetzung von Piperazin mit 2-(2r-Chloräthoxy)-äthanol in Analogie zu dem von E. Fourneau und I. Ribas in Bull. Soc. Chim., 41 (1927), S. 1046, beschriebenen Verfahren hergestellt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 1 - [p - Chlorphenyl - pyridyl - (2') - methyl] - 4 - hydroxy - äthoxyäthyl - piperazin der Formel
    Ν—ι
    L-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
    sowie von deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine racemische oder optisch
    aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    CH-Y
    in der Y ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel
    XSO4- oder XiSO3-
    bedeutet, in denen X einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Xi einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ihr Hydrochloric mit 1-Hydroxyäthoxyäthyl-piperazin der Formel
    HN
    N-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
    umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltenes racemisches l-[p-Chlorphenyl-pyridyl-(2')-methyl]-4-hydroxy-äthoxyäthyl-piperazin in die optischen Antipoden trennt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschriften Nr. 1003738, 1061786.
DER32266A 1961-03-20 1962-03-12 Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 1-[p-Chlorphenyl-pyridyl-(2')-methyl]-4-hydroxy-aethoxyaethyl-piperazin Pending DE1180753B (de)

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BR (1) BR6237209D0 (de)
CH (1) CH406226A (de)
DE (1) DE1180753B (de)
ES (1) ES275615A1 (de)
FR (2) FR1383719A (de)
GB (1) GB984303A (de)
NL (1) NL113511C (de)
SE (1) SE301810B (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1003738B (de) * 1954-02-03 1957-03-07 Dr Phil Henri Morren Verfahren zur Herstellung von 1,4-Aralkylpiperazinen
DE1061786B (de) * 1953-10-30 1959-07-23 Henri Morren Verfahren zur Herstellung von neuen antihistaminwirksamen N-Mono-benzhydryl-piperazin-abkoemmlingen

Patent Citations (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1061786B (de) * 1953-10-30 1959-07-23 Henri Morren Verfahren zur Herstellung von neuen antihistaminwirksamen N-Mono-benzhydryl-piperazin-abkoemmlingen
DE1003738B (de) * 1954-02-03 1957-03-07 Dr Phil Henri Morren Verfahren zur Herstellung von 1,4-Aralkylpiperazinen

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CH406226A (fr) 1966-01-31
NL113511C (de)
FR1862M (fr) 1963-06-17
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GB984303A (en) 1965-02-24
SE301810B (de) 1968-06-24
BR6237209D0 (pt) 1973-05-31
ES275615A1 (es) 1962-05-16

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