DE1061786B

DE1061786B - Verfahren zur Herstellung von neuen antihistaminwirksamen N-Mono-benzhydryl-piperazin-abkoemmlingen

Info

Publication number: DE1061786B
Application number: DEM24852A
Authority: DE
Inventors: Henri Morren
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1953-10-30
Filing date: 1954-10-15
Publication date: 1959-07-23

Description

Im »Journal of the American Chemical Society«,
Bd. 71 (1949), S. 2731 ff., sind Verbindungen mit unterschiedlicher Äntihistaminaktivität beschrieben, die keine
Ätheroxydfunktion aufweisen. Als aktivste Verbindung
wird das l-(p-Chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin angesehen, von dem eine Dosis von 20 mg/kg Meerschwein- ; : ;

chen, intraperitoneal injiziert, nach 1 Stunde und 30 Se- «

künden 100 toxische Histamindosen neutraiisiertl . ■

Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 575 122 sollen, über deren Wert jedoch nichts ausgesagt wird, erhält man N-Phenyl-N'-(2-oxy-3-alkoxypropyl)-piper- 30 Bei den hergestellten Verbindungen handelt es sich um azine, die zwar eihe therapeutische Aktivität haben Produkte der allgemeinen Formel :

25 Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien), ist als Erfinder genannt worden

C.H.—n:

3-CHp-CHOH-CH₂-O-R

CH₂-CH'

in der R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff, oder einen Methylrest und R einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

.CH₂ — CH₂*

CH-N^ ^N-(CH₂)^-O-(CH₂)_aOH

CH₂ — CH₂

in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine — CH₃- oder —OCH₃-Gruppe und η 2,3 oder 6 bedeutet, gefunden. Die Struktur dieser Verbindungen unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Piperazinderivaten. Darüber hinaus weisen sie eine beträchtliche biologische Aktivität, insbesondere auf allergischem Gebiet, auf, Siel

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können eine wesentliche Anzahl toxischer Histamiadosen Zur Herstellung dieser Produkte setzt man ein 1-p-R-

neutralisieren, und ihre Aktivität bleibt mehrere Tage Benzhydryl-4-(-oxyalkyl)-piperazin mit Äthylenoxyd wie lang erhalten. folgt um:

.CH₂ — CH₂.

CH-N^ ^N-(CHg)_nOH >

CH₂-CH₂

-R-< X CH₂-CH₂

-N^ ^N-(CH₂)„-O-(CH₂)₂OH

CH₂-Ch/

Beispiel 1 Herstellung von P-Cl-C₆H₄

^)CH-N(C₄H₈)N- (CH₂)₂ — O — (CH₂)₂OH · 2 HCl
C₆H/

Zu einer Toluollösung von 1-p-Chlorbenzhydryl- Das entsprechende Dichlorhydrat wird durch Lösen

4-(2-oxyäthyl)-piperazin (205°C/0,l mm) wird eine äqui- der oben beschriebenen Base in etwa dem Doppelten

molekulare Lösung von Äthylenoxyd in Toluol zugesetzt. 25 ihres Gewichtes Alkohol, anschließendem Behandeln mit

Die Umsetzung wird durch Erwärmen im Autoklav auf einem Überschuß gasförmiger Salzsäure und Ausfällen

17O⁰C bewirkt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Äther hergestellt. Das Lösungsmittel wird dekantiert

rektifiziert, wobei l-p-Chlorbenzhydryl-4-[2'-(2"-oxy- und der Rückstand gelöst in einer minimalen Alkohol-

äthoxy)-äthyl]-piperazin bei 220° C/0,5 mm überdestil- menge, kristallisiert bei Zugabe von Äther und schmilzt

lierte (Ausbeute 50°/„). 30 bei 193° C. Auf die gleiche Weise wurden folgende Ver-

v bindungen hergestellt:

Beispiel 2 P-CH₃O-C₆H₄

")CH — N(C₄H₈)N- (CH₂)₂ — O —(CHj)₂OH- 2 HCl
C₆H/

Siedepunkt des Ausgangsstoffes (R = p — CH₃- O—): 225°C bei 0,1 mm. Siedepunkt der Base: 228°C/0,l mm.

Beispiel 3 P-CH₃-C₆H₄

^CH-N(C₄H₈)N-(CHa)₂-O-(CHg)₂OH-2 HCl

• ' : c₆h/

Siedepunkt des Ausgangsstoffes (R = ρ — CH₃); 188°C bei 0,1 mm. Siedepunkt der Base: 208°C/0,l mm.

Beispiel 4

^)CH —N(C₄H₈)N-(CH₂)₂ — O — (CH₂)₂OH-2 HCl
"" C₆H/
Siedepunkt des Ausgangsstoffes (R= H): 180⁰C bei 0,1 mm. Siedepunkt der Base: 185°C/0,005mm.

Das zur Bildung der vorstehend beschriebenen Pro- erhalten. Der Alkohol wird anschließend unter Vakuum

dukte erforderliche l-p-R-Benzhydryl-4-(2-oxyäthyl)- verdampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und

piperazin wird durch Erwärmen und etwa 18 Stunden mit Benzol extrahiert. Der nach der Verdampfung des

langes Rühren einer alkoholischen Lösung von 1 Mol 60 Benzols verbleibende Rückstand wird anschließend noch-

N-Mono-oxyäthyl-piperazinundl,5 Molp-R-Benzhydryl- mais unter Vakuum destilliert,
chlorid in Gegenwart von 1 Mol Natriumcarbonat

. " Beispiel 5

P-Cl-C₆H₄

^CH-N(C₄H₈)N-(CH₂)₃ — O —(C H₂)₂OH-2 HCl
V C₆H/

Siedepunkt der Base: 218 bis 220°C/0,02 mm. Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 212°C " ·

Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung dieses Produktes dienende l-p-Chlorbenzhydryl-4-(3'-oxypropyl)-piperazin (180°C/0,l mm) wird durch 10 Stunden langes Erwärmen einer Lösung von 0,4MoI 3-ChIorpropanol-2 und 0,2 Mol N-Mono-p-chlorbenzhydryl-piperazin in 100 cm³ n-Butanol unter Rückfluß hergestellt. Nach Abtreiben des Lösungsmittels durch Destillation unter Vakuum wurde der Rückstand mit 100 cm³ einer 15°/₀igen wäßrigen Natronlauge behandelt und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wurde abgetrieben, der Rückstand nochmals unter Vakuum rektifiziert und mit einer Ausbeute von 85 °/₀ l-p-Chlorbenzhydryl-4-(3'-oxypropyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 215° C/ 0,01 mm erhalten.

ρ — Cl- C₆H₄,

Beispiel 6

:CH — N(C₄H₈)N-(CH₂),.-O — (CH₂)₂OH· 2 HCl

Siedepunkt der Base: 248°C/0,005 mm.

Das als Ausgangsstoff zur Bildung dieses Produktes erforderliche l-p-Chlorbenzhydryl-4-(6'-oxyhexyl)-piperazin wurde, wie das entsprechende 3-Oxypropylderivat (vorstehend beschrieben), aus N-Mono-p-chlorbenzhydryl- ao piperazin und 6-Chlorhexanol-l hergestellt. Das mit einer Ausbeute von 90°/„ erhaltene Produkt siedet bei 235°C/0,01 mm.

Für die Herstellung der jeweiligen Ausgangsstoffe wird kein Schutz begehrt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen antihistaminwirksamen N-Mono-benzhydryl-piperazinabkömmlingen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine 30 — CH₃- oder — OCH₃-Gruppe und η 2,3 oder 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechende l-p-R-Benzhydryl-4-(oxyalkyl)-piperazine mit ent- »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 71

sprechenden Mengen Äthylenoxyd umgesetzt werden. (1949), S. 2731 ff.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2508652,2574407,2575122;

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