DE1075116B

DE1075116B - Verfahren zur Herstellung von antihistammaktiven Piperazmdenvaten

Info

Publication number: DE1075116B
Application number: DENDAT1075116D
Authority: DE
Inventors: Brüssel Henri Morren
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Publication date: 1960-02-11

Description

Verfahren zur Herstellung von antihistaminaktiven Piperazinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel in der R einen Hydroxylgruppen tragenden Alkyl- oder Cyclohexylrest, R' Wasserstoff, Chlor oder einen CH3-Rest und n 2 oder 3 bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel in der Y Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einem R-Halogenid umsetzt.
Die bei der Umsetzung frei werdende Halogenwasserstoffsäure verbindet sich mit dem Alkalimetall, wird aber, wenn Y = H ist, an das Reaktionsprodukt selbst gebunden.
Es wurde gefunden, daß Produkte entsprechend dieser Formel eine beträchtliche biologische Aktivität, ins- besondere auf allergischem Gebiet, besitzen. Sie können eine große Anzahl toxischer Histamindosen neutralisieren, und diese Aktivität bleibt mehrere Tage erhalten.
Beispiel 1 Ein Gemisch aus 0,1 Mol l-p-Chlorbenzhydryl-4-(2-oxyäthyl)-piperazin und 0,1 Mol 3-Hydroxylpropylbromid wird 3 Stunden auf 150 bis 1600 C erwärmt und dann in 100 cm3 einer wäßrigen 100/,eigen NaOH-Lösung aufgenommen. Es wird dekantiert, die benzolische Lösung mit Wassser gewaschen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Das Kondensationsprodukt siedet bei 2190 C/0,03 mm. Ausbeute: 450/o.
Das entsprechende Dihydrochlorid wurde durch Auflösen der Base in etwa der doppelten Gewichtsmenge Alkohol und Behandeln mit einem Überschuß an gasförmigem Chlorwasserstoff und Ausfällen mit Äther hergestellt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand in einer minimalen Alkoholmenge gelöst. Aus dieser Lösung kristallisierte das Salz bei Zugabe von Äther. Das Dihydrochlorid kristallisiert mit 1 Mol Äthanol, das bei 115° C frei wird.
Das zur Bildung dieses Produktes erforderliche i-p-Chlorbenzhydryl -4-(2-oxyäthyl)- piperazin wurde durch vorsichtiges Erwärmen und Bewegen eines Gemisches aus 1,2 Mol N-Mono-(2-oxyäthyl)-piperazin und 1 Mol p-Chlorbenzhydrylchlorid erhalten. Die Temperatur des Gemisches wird dabei 15 Minuten bei etwa 150"C gehalten, dann mit Wasser aufgenommen, mit einem Überschuß Kaliumcarbonat behandelt und mit Benzol extrahiert. Durch Abdampfen des Benzols und Rektifikation des Rückstandes unter Vakuum wird mit einer Ausbeute von 7001o l-p-Chlorbenzhydryl-4- (2- oxyäthyl) -piperazin erhalten. Siedepunkt: 205° C/0,1 mm.
Beispiel 2 Eine Lösung von 0,1 Mol l-p-Chlorbenzhydryl-4-(2-oxyäthyl)-piperazin in 75 cm3 Toluol wird zu einer wasserfreien Toluolsuspension von Natriumamid zugegeben, das aus 0,1 Grammatom Natrium und 100 cm3 flüssigem Ammoniak hergestellt wurde. Es wird 1 Stunde unter Rückfluß und Rühren erwärmt Danach wird eine Lösung von 0,1 Mol 2,3-Dihydroxypropylbromid in 40 cm3 Toluol zugesetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die organische Schicht abgetrennt. Das Toluol wird unter Vakuum abgetrieben, der Rückstand unter starkem Vakuum destilliert, wobei l-p-Chlorbenzhydryl-4-[2-(2,3-dihydroxypropyloxy)-äthyl]-piperazin bei 240° C/0,02 mm übergeht. Ausbeute: 50%.
Das entsprechende Dihydrochlorid wurde, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt. Es kristallisiert mit 1 Mol Äthanol, das bei 1200 C frei wird.
Die Verbindungen, entsprechend den nachfolgenden Formeln, wurden nach dem in denBeispielen beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten R'-Halogenids hergestellt.
Siedepunkt der Base: 2230 C/0,4 mm.
Das Dihydrochlorid kristallisiert mit 1 Mol Äthanol, das bei 115° C frei wird. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids läßt sich wegen der Hygroskopizität der Verbindung nicht bestimmen.
Siedepunkt der Base: 243° C/0,05 mm. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193° C.
Siedepunkt der Base: 220° C/0,5 mm.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1960 C.
Siedepunkt der Base: 208° C/0,1 mm.
Das zur Bildung dieser Verbindung erforderliche 1 -p - Methyl- benzhydryl- 4- (2-oxyäthyl)-piperazin wurde wie das entsprechende p-Chlorderivat nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus p-Methylbenzhydrylchlorid und N-Mono-(2-oxyäthyl)-piperazin hergestellt. Siedepunkt:1880 C/0,1 mm.
Schmelzpunkt des Dihydrocblorids: 208° C.
Siedepunkt der Base: 1850 C/0,005 mm.
Das zur Bildung dieser Verbindungen erforderliche 1-Benzhydryl-4-(2-oxyäthyl)-piperazin wurde wie das entsprechende p-Chlorderivat nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Benzhydrylchlorid und N-Mono-(2-oxyäthyl)-piperazin hergestellt. Siedepunkt der Base: 1800 C/0,01 mm.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2120 C.
Siedepunkt der Base: 218 bis 220° C/0,02 mm.
Das zur Bildung dieser Verbindung erforderliche 1 -p-Chlorbenzhydryl-4-(3-oxypropyl) -piperazin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 0,2 Mol N-Mono-(p-chlorbenzhydryl) -piperazin und0,4 Mol 3-Chlorpropanol-l in 100 cm3 n-Butanol wurde unter Rückfluß 10 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation abgetrennt, der Rückstand mit 100 cm3 einer 15%igen wäßrigen NaOH-Lösung behandelt und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wurde abgetrieben und nach Rektifikation des Rückstandes unter Vakuum mit einer Ausbeute von 850lo l-p-Chlorbenzhydryl-4- (3-oxypropyl) -piperazin erhalten. Siedepunkt: 215° C/0,01 mm.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 175° C.
Siedepunkt der Base: 202° C/O, OO1 mm.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids:1820 C.
Siedepunkt der Base: 258° C/0,1 mm.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1950 C.
Siedepunkt der Base: 2680 C/0,4 mm.
Auf die Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutzbegehren gerichtet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von antihistaminaktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel in der R einen Hydroxylgruppen tragenden Alkyl-oder Cyclohexylrest, R' Wasserstoff, Chlor oder einen CH3-Rest und n = 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet,daß einPiperazinderivat der allgemeinen Formel in der Y Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem R-Halogenid umgesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschriften Nr. 501 277, 508 409; USA.-Patentschriften Nr. 2 508 652, 2 575 122; »Ind. Chim. Belg.«, Bd. 19 [1954), S. 1176 bis 1196; »Journal of the American Chemical Societya, Bd. 71 [1949], S. 2731ff.