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Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Aralkylpiperazinen Die Patentanmeldung
M 12952 IVb/12p betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, antihistaminwirksamer
Piperazinabkömmlinge der allgemeinen Formel
in welcher Y', Y" und Y"' je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n = 1 bedeutet, wenn Y"' ein Halogenatom,
1 oder 2, wenn Y"' ein Alkyl- oder Alkoxyrest ist, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man entsprechende Monobenzhydrylpiperazine in an sich bekannter Weise mit
entsprechenden Benzylhalogeniden oder ein entsprechendes Monobenzylpiperazin mit
entsprechenden Benzhydrylhalogeniden umsetzt oder ein entsprechendes Monobenzhydrylpiperazin
in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Benzaldehyd umsetzt und gleichzeitig
oder danach hydriert.
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Die Erfindung betrifft eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung
neuer, antihistaminwirksamer 1-Benzhydryl-4-benzyl-piperazine gemäß Patentanmeldung
M 12952 IVb/12p, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man hier Monobenzhydrylpiperazin,
das in einem Phenylkern in p-Stellung ein Halogenatom enthalten kann, in an sich
bekannter Weise mit einem p-Alkylbenzylhalogenid umsetzt, dessen Alkylgruppe 5 bis
7 Kohlenstoffatome enthält, oder ein entsprechendes p-Alkylbenzylpiperazin mit einem
entsprechenden Benzhydrylhalogenid oder ein entsprechendes Monobenzhydrylpiperazin
in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Benzaldehyd und gleichzeitig
oder danach hydriert.
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Die neuen Verbindungen, hergestellt nach dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung,
haben folgende allgemeine Formel
in der X Wasserstoff oder Halogen und Y eine Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
ist.
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Es ist bekannt, daß bestimmte Piperazinabkömmlinge, die an den Stickstoffatomen,
also in 1- und 4-Stellung substituiert sind, spasmolytische und antihistamine Wirkungen
aufweisen. Es sei beispielsweise hingewiesen auf symmetrisch in 1- und 4-Stellung
mit Benzylgruppen substituierte Piperazine (F. Mercier et coll., C. r. Soc. biol.,
142 [1948], 364, 365), mit Benzhydrylgruppen substituierte Piperazine (C. Lespagnol,
Bull. Soc. Pharm. Lille, 1948, Nr. 2, 24, 25) und asymmetrisch in 1- und 4-Stellung
mit Methyl- und Benzhydrylgruppen substituierte Piperazine (deutsche Patentschrift
828104) oder mit verschiedenen Gruppen substituierte Piperazine (K. E. Hamlin et
coll., J. Am. chem. Soc., 71 [1949], 2734 bis 2736).
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine bessere antihistamine
Wirkung von längerer Wirkungsdauer, die mehrere Tage anhalten kann, als die bekannten
Verbindungen auf.
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Gemäß der Erfindung lassen sich beispielsweise folgende neue Verbindungen
herstellen:
Beispiel 1 1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-n-amyl-benzyl-piperazin
Eine Mischung von 0,1 Mol (15,7 g) Monocarbäthoxypiperazin, 0,1 Mol (19,6 g) p-(n-Amyl)-benzylchlorid
(Siedepunkt bei 13 mm Hg 134 bis 136°) und 0,1 Mol (8,4 g) Natriümbicarbonat in
200 cm3 Alkohol wird 8 Stunden am Rückflußkühler gekocht.
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Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und dann der Alkohol
abgetrieben. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Benzol behandelt und mit Wasser gewaschen.
Die benzolischeLösung wird zurTrockne eingedampft und der Rückstand 1-Carbäthoxy-4-p-(n-Amyl)-benzyl-piperazin,
erhalten mit einer Ausbeute von 900/" wird durch Erhitzen unter Rückfluß
mit einer Lösung von 18g
Kaliumhydroxyd in 180 cm3 Alkohol decarboxyliert.
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Die Lösung wird abgedampft, der Rückstand mit Benzol aufgenommen und
mit Wasser gewaschen. Nach Dekantation wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand
aus rohem 1-p-(n-Amyl)-n-benzylpiperazin wird in 125 cm3 Toluol gelöst und 4 Stunden
bei 150° in einem Autoklav mit 0,1 Mol (22,7 g) p-Chlorbenzhydrylchlorid und 0,11
Mol (11,13 g) Triäthylamin erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wird das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das
Filtrat mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum abgetrieben.
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Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes im Hochvakuum wird
das Kondensationsprodukt bei einem Siedepunkt von 227 bis 232° (0,01 mm Hg) mit
einer Ausbeute von 55 °/o, bezogen auf Monocarbäthoxypiperazin, erhalten.
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Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 234°. Beispiel 2 1-Benzhydryl-4-p-(2,
2-dimethylpropyl)-benzylpiperazin Eine Mischung von 7,6 g Benzhydrylpiperazin, 5,9
g p-(2, 2-dimethylpropyl)-benzylchlorid und 5 cm3 Triäthylamin in 50 cm3 Toluol
wird 4 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Triäthylaminhydrochlorid
abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, konzentriert und der Rückstand aus
80°/oigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 10 g der Base mit einem Sp. von 107°
erhalten.
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Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorids werden 10 g der Base
in 75 cm3 absolutem Alkohol gelöst und zu der Lösung 20 cm3 einer alkoholischen
Lösung von 10 °/o Chlorwasserstoffsäure gegeben. Nach dem Abkühlen kristallisiert
das Hydrochlorid mit einem F. von 265' aus.
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Beispiel 3 1-Benzhydryl-4-p-isohexylbenzylpiperazin 0,1 Mol (3,9 g)
Natriumamid werden in 100 cm3Toluol suspendiert und zu der Suspension 25,2 g Monobenzhydrylpiperazin
gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen
wird eine Lösung von 21g p-Isohexylbenzylchlorid in 100 cm3 Toluol zugegeben und
nochmals 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht.
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Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der Rückstand in 100 cm3 Chloroform
aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit einer Lösung von Kaliumcarbonat gewaschen,
die organische Schicht abgetrennt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren
wird das Lösungsmittel abgetrieben. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert,
und es werden 34g der Base mit einem Kp. von 230°/0,04 mm Hg gewonnen. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 216°.
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Beispiel 4 Nach einem der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen
Verfahren können in analoger Weise folgende Verbindungen hergestellt werden: 1-Benzhydryl-4-p-(n-amyl)-benzyl-piperazin
Sp.: 90° Dihydrochlorid: F.240°. 1-Benzhydryl-4-p-isoamylbenzyl-piperazin
Sp.: 76°, Dihydrochlorid: F. 213°, p-(Isoamyl)-benzylchlorid: Kp. (12 mm Hg) 130
bis 134°. 1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-isoamylbenzyl-piperazin
Kp. (0,1 mm Hg): 235°, Dihydrochlorid: F.215°. 1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-isohexylbenzyl-piperazin
Kp. (0,04 mm Hg) : 232°, Dihydrochlorid: F. 217°.
1-Benzhydryl-4-p-(1-äthylpropyl)-benzyl-piperazin
Sp.: 123°, Dihydrochlorid: F. 228°, p-(1-Äthylpropyl)-benzylchlorid: Kp. (12 mm
Hg) 130 bis 135°. 1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-(1-äthylpropyl)-benzyl-piperazin
Kp. (1 mm Hg) : 250°, Dihydrochlorid: F. 229°.
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1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-(2, 2-dimethylpropyl)-benzyl-piperazin
Sp.: 120°, Dihydrochlorid: F.247°. 1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-(2-äthylbutyl)-benzyl-piperazin
Kp. (0,01 mm Hg) : 260°, Dihydrochlorid: F. 218°, p-(2-Äthylbutyl)-benzylchlorid:
Kp. (10 mm Hg) 135 bis 150°. 1-Benzhydryl-4-p-(n-heptyl)-benzyl-piperazin
Sp.: 60°, Dihydrochlorid: F. 236°, p-(n-Heptyl-)-benzylcblorid: Kp. (1 mm Hg) 162
bis 163°. 1-p-Chlorbenzhydryl-4-p-(n-heptyl)-benzyl-piperazin
Kp. (0,01 mm Hg): 266°, Dihydrochlorid: F. 233°.