AT310766B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren SäureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren Säureadditionssalzen, welche eine allgemeine Anästhesie hervorrufen, wenn sie an Säugetiere durch intravenöse Injektion verabreicht werden und bzw. oder eine beruhigende Wirkung ausüben, wie durch Standardtests bei Versuchstieren nachgewiesen wurde.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Rl und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welche als Substituenten eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen tragen, bedeuten, oder in welcher Rl und R2 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein Sauerstoffheteroatom oder einen Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, und R3 und R\ welche gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
welche als Substituenten eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen, bedeuten, vorausgesetzt, dass, falls sowohl R3 als auch K unsubstituierte Alkylgruppen sind, einer der Substituenten R3 und R4 zumindest 2 Kohlenstoffatome enthält, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
EMI1.2
oder R2-Methoxyäthylgruppe geeignet.
Ein geeigneter 5-, 6-oder 7gliedriger heterocyclischer Rest. der ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein Sauerstoffheteroatom oder einen Alkoxysubstituenten aufweist und durch R3, R4 und das angrenzende Stickstoffatom gebildet wird, ist beispielsweise ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest oder ein Methoxypiperidinorest, z. B. der 3-Methoxy- oder 4-Methoxypiperidinorest.
Falls R3 oder R4 für jeweils eine Alkylgruppe stehen, so ist beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-oder n-Hexylgruppe geeignet, und, falls R3 oder R4 für jeweils eine alkoxysubstituierte Alkylgruppe steht, so ist beispielsweise eine Alkylgruppe, die einen solchen Alkoxysubstituenten, vorzugsweise an einem endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe, trägt, ge- eignet. Solche geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen, und geeignete Alkoxysubstituenten sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppen.
Bestimmte alkoxysubstituierte Alkylgruppen sind beispielsweise die 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-n-Propoxyäthyl-, 2- Methoxy- - 1-methyläthyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Äthoxypropyl-, 3-n-Propoxypropyl-, 4-Methoxybutyl- und 4-Äthoxy- butylgruppen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyridazinderivate sind schwach basisch und bilden mit starken Säuren Säureadditionssalze. Geeignete, pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit an-
EMI1.3
Säuren. z. B. das Hydrochlorid. Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat.pylamino)-3,6-di-(2-äthoxyäthoxy)-pyridazin und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Pyridazinderivate umfasst jene Verbindungen, in welchen RI und R2 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholin-, Hexamethylenimino-, 3-Methoxypiperidino-oder 4-Methoxypiperidinorest bilden und sowohl R3 als auch R Alkylgruppen darstellen, wobei R3 und le zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen, die an einem endständigen Kohlenstoffatom durch eine Methoxy-, Äthoxy-oder Propoxygruppe substituiert sind, darstellen.
Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe sind 4-Morpholino-3, 6-di-n-propoxy-, 4-Morpholino-3,6-di-isopropoxy-, 4-Morpholino-3,6-di-n-
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EMI2.1
4-Morpholino-3, 6-di-isobutoxy-, 4-Morpholino-6-n-butoxy-3-äthoxy-, 4-Pyrrolidino-3, 6-di-n-R40 in den 3-und 6-Stellungen des Pyridazinkemes gebunden sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridazinderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridazinderivat der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher Rl, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem Salz der allgemeinen Formel (R4) 0 . BF 8 worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und daraufhin gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in Form der Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Methylendichlorid, durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zu 1500C durchgeführt werden.
Pyridazinderivate der allgemeinen Formel (II), welche beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, kann man aus einem Amino-dihydroxypyridazinderivatdurchdessenAt- kylierung mit einem Äquivalent eines Alkylierungsmittels, das sich von dem Alkohol ROH ableitet, erhalten.
Wie bereits erwähnt, verursachen die erfindungsgemäss hergestellten Pyridazinderivate eine allgemeine Anästhesie, wenn sie durch intravenöse Injektion verabreicht werden, oder Beruhigung, wenn sie durch Injek- tion oder oral verabreicht werden. Bei Versuchstieren verursachen die bevorzugten Verbindungen, wenn sie in einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, Anästhesie. Die Dauer der Anästhesie ist von der Dosis abhängig und kann von wenigen Minuten bis etwa 1 h dauern. Die Verbindungen können zur Anästhesie beim Menschen oder bei Tieren auf gleiche Weise verwendet werden, wie es bei der Verwendung des intravenösen anästhetischen Natriumthiopentals bekannt ist.
Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäss hergestellten Pyridazinderivate enthalten, können in herkömmlicher Weise hergestellt werden und können zusätzliche Bindemittel, beispielsweise ein Konservierungsmittel oder ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein polyoxyäthyliertes Rizinusöl, ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Blockpolymeres oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung, die bei Verabreichung durch Injektion allgemeine Anästhesie hervorruft, ist beispielsweise eine sterile wässerige oder nichtwässerige Lösung oder Suspension. Für diesen Verwendungszweck bevorzugte Zusammensetzungen sind sterile wässerige Lösungen ; bei manchen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann es jedoch erwünscht sein, ein Co-Lösungsmittel, wie beispielsweise Propylenglykol oder Äthanol, hinzuzufügen, um eine Lösung mit einer geeigneten Konzentration zu erhalten.
Geeignete Zusammensetzungen enthalten 1 bis 20%, vorzugsweise 2 bis 10%, des neuen Pyridazinderivats und können gegebenenfalls 1 bis 20%, vorzugsweise 2 bis 10%, eines oberflächenaktiven Mittels, vorzugsweise polyoxyäthyliertes Rizinusöl, enthalten.
Geeignete Zusammensetzungen, die bei Verabreichung Beruhigung hervorrufen, sind beispielsweise Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Kapseln oder wässerige oder nichtwässerige Lösungen oder Suspensionen ; oder beispielsweise Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise sterile wässerige oder nichtwässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel l : Eine Lösung von 1, 5 g 3-n-Butoxy-4-morpholino-1H-pyridazin-6-on in 30 cm3 trockenem Methylendichlorid wird 4 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur mit 1, 15 g Triäthyloxoniumfluorborat gerührt. Die Lösung wird mit 20 cm3 einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 3-n-Butoxy-6-äthoxy- - 4-morpholinopyridazin-hydrochlorid, Fp. 125 bis 126 C, erhält.
In ähnlicher Weise, jedoch ausgehend von 6-n-Butoxy-5-morpholino-lH-pyridazin-6-on erhält man
EMI3.1
Fp. 126 C.-4-morpholino-1H-pyridazin-3-on kann wie folgt erhalten werden :
5 g 3, 6-Dihydroxy-4-morpholinopyridazin werden zu einer Suspension von Natriumhydrid (1, 2 g einer 60%igen Dispersion, die vorher mit Benzin gewaschen worden war) in 40 cm Dimethylformamid hinzugefügt, und die Mischung wird 1, 5 h unter Stickstoff gerührt. Sodann werden 4, 2 g n-Butylbromid hinzugegeben, und die Mischung wird 8 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird gekühlt, und 3-n-Butoxy-4-morpholino-1H-pyridazin-6-on, Fp. 221 bis 2220C, wird abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger 2n-Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abfiltriert wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxyd, Eluieren mit Chloroform und dann mit 4% Methanol in Chloroform abgetrennt, wobei man 6-n-Butoxy-4-morpholino- -1H-pyridazin-3-on, Fp. 1830C (umkristallisiert aus Benzol), erhält.
Beispiel 2 : Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt unter Verwendung eines entsprechenden Alkoxy-oder Alkoxyalkoxy-4-dimethylaminopyridazins und des entsprechenden Trialkyl-oder Tri (alkoxyalkyl)- - oxonium-fluorborats, wobei man die folgenden 4-Dimethylamino-pyridazinderivate (Hydrochloride, Fp. in C) erhält :
EMI3.2
<tb>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy- <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 150 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-propoxy- <SEP> 147-148 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-sek. <SEP> butoxy- <SEP> 115-116 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-isobutoxy-146-149
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-pentyloxy- <SEP> 143-143, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-hexyloxy- <SEP> 144 <SEP>
<tb> 3,6-Di- <SEP> (2-äthoxyäthoxy)- <SEP> 129-130
<tb> 3,6-Di- <SEP> (2-methoxyäthoxy)- <SEP> 155-156
<tb> 3-n-Butoxy-6-methoxy-207-208
<tb> 3,5-Di-nbutoxy- <SEP> 77- <SEP> 80 <SEP> (Pikrat)
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (3-methoxypropoxy)- <SEP> Öl <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (3-äthoxypropoxy)- <SEP> Öl <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (3-n-propoxypropoxy)- <SEP> Öl <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (4-methoxybutoxy)- <SEP> Öl <SEP>
<tb> 3,6-Dio- <SEP> (4-äthoxyutoxy)- <SEP> Öl
<tb> 3,6-Di- <SEP> (2-n-propoxyäthoxy)- <SEP> Öl
<tb> 3,
<SEP> 6-Di- <SEP> (2-methoxy-l-methyläthoxy)- <SEP> Öl <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-isopropoxy- <SEP> Öl <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt unter Verwendung eines entsprechenden Alkoxy- oder Alkoxyalkoxy-aminopyridazins und des entsprechenden Trialkyl- oder Tri(alkoxyalkyl)-oxonium- - fluorborats, wobei man die folgenden Pyridazinderivate (Hydrochloride, Fp. in C) erhält :
EMI3.3
<tb>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-diäthylamino-118-119
<tb> 3, <SEP> 4-Di-n-butoxy-6-dimethylamino- <SEP> 152-153 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 4-Di-(2-äthoxyäthoxy-6-dimethylamino <SEP> 146-147
<tb> 3,4-Di-ni-butoxy-5-dimethylamino- <SEP> 97
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4- <SEP> (2-methoxyäthyl)-methylamino- <SEP> 129-130 <SEP>
<tb> 3,6-Di-n-propoxy-4- <SEP> (2-methoxyäthyl)-methylamino- <SEP> 126-127
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-thylmethylamino- <SEP> 115-116
<tb> 4-Äthylmethylamino-3,6-di- <SEP> (2-methoxyäthoxy)- <SEP> 141-142
<tb> 3, <SEP> 6-Di-(2-äthoxyäthoxy)-4-äthylmethylamino- <SEP> 123
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (2-methoxyäthoxy)-4-methyl-n"propylamino- <SEP> 137-138 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (2-äthoxyathoxy)-4-methyl-n-propylamino- <SEP> 126 <SEP>
<tb> 3,6-Di- <SEP> (2-äthoxyäthoxy)
-4-diäthylamino- <SEP> 122 <SEP> -123
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-piperidino- <SEP> Base <SEP> ist <SEP> ein <SEP> Öl, <SEP> Kp. <SEP> 200-205 C/1, <SEP> 5 <SEP> mm
<tb> 4-Morpholino-3, <SEP> 6-di-n-propoxy- <SEP> 138-139 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-morpholino- <SEP> 134 <SEP> -135
<tb> 3, <SEP> 6-Di-isobutoxy-4-morpholino- <SEP> 144-145 <SEP>
<tb> 4-Morpholino-3,6-di-n-pentyloxy- <SEP> 143 <SEP> -144
<tb> 4, <SEP> 6-Di-n-butoxy-3-dimethylamino- <SEP> Pikrat, <SEP> 75 <SEP> - <SEP> 76
<tb> 4, <SEP> 6-Di-(2-äthoxyäthoxy)-3-dimethylamino- <SEP> Pikrat, <SEP> 89 <SEP> - <SEP> 93
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-pyrrolidino- <SEP> 138 <SEP>
<tb> 3,6-Diäthoxy-4-morpholino- <SEP> 144 <SEP> -145
<tb> 3,6-Di- <SEP> (2-äthoxyäthoxy)-4-morpholino- <SEP> 134 <SEP> -135
<tb> 3, <SEP> 6-Di-(2-äthoxyäthoxy)-4-piperidino- <SEP> 98,5-100, <SEP> 5
<tb> 3,
6-Di- <SEP> (2-äthoxyäthoxy)-4-pyrrolidino- <SEP> 109 <SEP> -111
<tb> 4, <SEP> 6-Di-n-butoxy-3-morpholino- <SEP> 123-124 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-(3-methoxypiperidino)- <SEP> hygroskopisch
<tb> 3, <SEP> 6-Di-n-butoxy-4-(4-methoxypiperdino)- <SEP> hygroskopisch
<tb> 3, <SEP> 6-Di- <SEP> (2-athoxyäthoxy)-4-hexamethylenimino- <SEP> 146-147 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 6-Di-isopropoxy-4-morpholino- <SEP> 102-104, <SEP> 5 <SEP> (Base)
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI4.2
in welcher Rl und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welche als Substituenten eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen tragen, bedeuten, oder in welcher Rl und R2 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein Sauerstoffheteroatom oder einen Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, und R3 und R4, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
welche als Substituenten eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen, bedeuten, vorausgesetzt, dass, falls sowohl R als auch R unsubstituierte Alkylgruppen sind, einer der Substituenten R und R4 zumindest 2 Kohlenstoffatome enthält, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Pyridazinderivat der allgemeinen Formel
EMI4.3
EMI4.4
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man das Verfahren in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel durchführt. <Desc/Clms Page number 5>3. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass Verfahren bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis 1500C durchführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT930572A AT310766B (de) | 1971-07-27 | 1971-07-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren Säureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT930572A AT310766B (de) | 1971-07-27 | 1971-07-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren Säureadditionssalzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT310766B true AT310766B (de) | 1973-10-10 |
Family
ID=3613003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT930572A AT310766B (de) | 1971-07-27 | 1971-07-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren Säureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT310766B (de) |
-
1971
- 1971-07-27 AT AT930572A patent/AT310766B/de not_active IP Right Cessation
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