DE1570001C3 - Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1570001C3
DE1570001C3 DE1570001A DE1570001A DE1570001C3 DE 1570001 C3 DE1570001 C3 DE 1570001C3 DE 1570001 A DE1570001 A DE 1570001A DE 1570001 A DE1570001 A DE 1570001A DE 1570001 C3 DE1570001 C3 DE 1570001C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
2hcl
general formula
methyl
processes
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1570001A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1570001B2 (de
DE1570001A1 (de
Inventor
Hubert Karel Frans Dr.Chem. Beerse Hermans
Wolfgang Karl- Adolf Dr.Med. Turnhout Schaper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE1570001A1 publication Critical patent/DE1570001A1/de
Publication of DE1570001B2 publication Critical patent/DE1570001B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1570001C3 publication Critical patent/DE1570001C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D21—PAPER-MAKING; PRODUCTION OF CELLULOSE
    • D21J—FIBREBOARD; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM CELLULOSIC FIBROUS SUSPENSIONS OR FROM PAPIER-MACHE
    • D21J7/00—Manufacture of hollow articles from fibre suspensions or papier-mâché by deposition of fibres in or on a wire-net mould

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

R3
CH2-C-N-Ar3 (I)
O H
nen Formel III
O (III)
Η —Ν N-CH2-C-N-Ar3
H^ I
R H
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ar1-CH-CH2CH2CH2-N Ν —Η Ar2 R (IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
darstellt, wobei R2 und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Methoxy- oder Nitrogruppe bedeuten und R4. eine Methyl- oder Äthylcarbonylgruppe darstellen, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar1 — CH — CH2 — CH2 — CH2 — Y *° Ar2 (II)
V-CH2-C-N-Ar3
H
worin Y' eine reaktionsfähige Esterfunktion bedeutet,
zur Reaktion bringt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer geeigneten Säure umwandelt.
worin Y eine reaktionsfähige Esterfunktion 45 Die Erfindung betrifft Piperazinderivale der allgcbedeutet, mit einer Verbindung der allgemei- meinen Formel I
^ Il
Ar1 — CH — CH2 — CH2 — CH2 — N N — CH2 — C — N — Ar3
Ar,
in denen Ar1 und Ar2 eine Phenyl-, Halogenphenyl- Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppc, eine oder Trifluormethylphenylgruppe bedeuten, R ein 55 Methoxy- oder Nitrogruppe bedeuten und R4 eine Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar, eine Methyl- oder Äthylcarbonylgruppe darstellen, sowie
der Gruppen
R3
darstellt, wobei R2 und R, ein Wasserstoff- oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die Piperazinderivate besitzen gefäßerweiternde und antihistaminische Wirksamkeit, die am isolierten Meerschweinchendarm bestimmt worden ist. Des weiteren besitzen sie eine Koronarvasodilation von langer Dauer, beobachtbar bei oraler, parenteraler und intravenöser Anwandung, und außerdem haben sie lokalanästhctisierende Eigenschaften. Schließlich haben sie auch das Zentralnervensystem stimulierende Eigenschaften und eine Wirksamkeit gegenüber dem carrageenininduzierten ödem.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar^ CH OH2 CH2 CH2 ι
Ar2 (II)
worin Y eine reaktionsfähige Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
15
Η —Ν N-CH2-C-N-Ar3 (III)
R H
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ar1-CH-CH2CH2CH2-N Ν —Η
25 Ar2 R (IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
O
Y' — CH2 — C — N — Ar3 (V)
1
H
worin Y' eine reaktionsfähige Esterfunktion bedeutet,
35
ur Reaktion bringt, und gegebenenfalls eine erhaltene ■ erbindiing der allgemeinen Formel I in ihr pharmaologisch unbedenkliches Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer geeigneten Säure umwandelt, 'weckmäßig werden diese Reaktionen unter Erhitzen ier Reaktionsteünehmer in Gegenwart eines geeigne-•n inerten organischen Lösungsmittels unter Rück-Liß durchgeführt.
Abhängig von den während des Reaktionsverlaufs ngewendeten Bedingungen werden die neuen Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder er Salze derselben erhalten. Die Salze werden in bücher Weise in die freien Basen umgewandelt, beiiiielsweise durch Reaktion mit Alkali, wie Natriumder Kaliumhydroxyd.
Vorteilhafte organische Lösungsmittel zur Durchihrung der Verfahren der Erfindung sind Ketone, wie ccton oder 4-Methyl-2-penlanon, aromatische und liphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, ylol oder Heptan, Äther, wie Tetrahydrofuran, Divan oder Diäthyläther. Auch können andere Löingsmittcl wie niedere Alkanole, beispielsweise Ätha-■ >1, 2-Propanol oder Butanol, verwendet werden.
Die überlegene pharmakologische Wirksamkeil der lindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekann-11, zu diesem Zweck bisher eingesetzten Verbindun-■n wurde an Hand einer größeren Anzahl von Verchen belegt. Die Verbindungen, die als Koronarsodilatorcn mit den bekannten Vasodilatorcn, nämh Pcntaeriihrityllctranitrat und Prenylamin, verglichen wurden, wurden an Hunden getestet. Die Versuche wurden nach folgender Methodik durchgeführt:
a) Das Verfahren basiert auf der Annahme, daß die therapeutische Verwendbarkeit eines Koronarvasodilators gekennzeichnet ist durch seine Fähigkeit, den Sauerstoffgehalt des Koronarvenenbluts zu erhöhen. Der Sauerstoffgehalt des Koronarvenenbluts wird nach dem polarographischen Verfahren gemessen. Wenn eine Platinkathode auf einer bestimmten Spannung in bezug auf eine nicht polarisierbare Anode gehalten wird, ist der Strom, der fließt, wenn der Sauerstoff vermindert wird, proportional der Sauerstofftension des Bluts.
b) Die Versuchstiere wurden mit Morphindialdehyd anäthesiert. Nach Freilegen der rechten Jugularvene durch chirurgischen Eingriff wurde ein Goodale-Lubin-Katheter unter Röntgendurchleuchtung in den Koronarsinus eingeführt. Der Katheter wurde mit einer Sauerstoffmeßvorrichtung verbunden, die aus einer stabilisierten Platin-Glas-Elektrode bestand und in eine Blutfluß-Küvette eingepaßt war. Das Koronarvenenblut wurde durch die Küvette geleitet und unter Verwendung einer Sigma-Motor-Pumpe wieder in die Oberschenkelvene zurückgeführt. Der Oberschenkelarterienblutdruck wurde mit einer elektronischen Druckübertragungsvorrichtung gemessen. Die Messungen der Koronarvenen-Sauerstofftension, des Blutdrucks, der Herz- und Atemgeschwindigkeit wurden im Abstand von 5 Minuten durchgeführt und die Werte auf Diagrammpapier übertragen.
Aus den Versuchsergebnissen resultiert, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen deshalb überlegen sind, da sie
1. den Teil-Sauerstoffdruck im Koronarsinus erhöhen,
2. eine längere Wirkungsdauer zeigen und
3. praktisch keinen Einfluß auf den Blutdruck ausüben.
Eine Toxizität der Verbindungen wurde nicht festgestellt. Dosen von 0,53, 1,25 und 2,5 mpk, bei Hunden intravenös injiziert, zeigten keine Sterblichkeit und keine schädlichen Nebenwirkungen.
Das nachfolgende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Ein Gemisch aus 6,6 Teilen l-[4,4-di-(4-Fluorphenyl)-butyl]-piperazin, 4,33 Teilen N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin, 3,2 Teilen Natriumkarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 70 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 80 Teilen Diisopropyläther gelöst und die Lösung, heiß filtriert. Nach dem Abkühlen des FiltratsaufO°C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet und man erhält 5,9 Teile rohes l-[4,4-di-(4-Fluorphcnyl)-butyl]-4-[(2,6-dimethylanilincarbo- nyl)-methyl]-piperazin. Diese Fraktion wird aus Teilen Äther umkristallisiert, und es werden 4,2 Teile des Piperazins mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 1610C erhalten.
5 6
Dem Herstellungsverfahren liegt folgendes Reaktionsschema zugrunde:
- CH2- CH2- CH2-
l-[4,4-di-(4-Fluorphenyl)-butyl]-piperazin
O + Cl-CH2-C-NH
N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin
Na2CO3
KJ
4-Methyl-2-pentanon
Y s\ ,-.TT /-1IJ PU
CH,-N N —CH, — C-NH
l-[4,4-di-(4-Fluorphenyl)-butyl]-4-[(2,6-dimethylanilin-carbonyl)-methyl]-piperazin
Ar1
CH
Ar2
CH2-CH2-CH2-N N-CH2-C-N-Ar3
Ar1 Ar2 R Ar3 Base oder Salz Schmp., "C
C6H5 C6H5 H O PU C XJ
Z-L, rl 3 L6U4		 2HCl 223,5—227
QH5 QH5 H 2,3-(CH3)2-QH3 2HCl 226,5—229
QH5 QH5 H 2,6-(CH3)2—C6H3 2HCl 247—250
QH5 QH5 H 2,6-(C2H5)2-QH3 2HCl 151—155
QH5 QH5 H 2,5-(OCH3)2-C6H3 Base 100—101
4-F-C6H4 QH5 H 2,6-Cl2 C6 H3 2HCl 232—233,5
4-F-C6H4 QH5 H 2-CH3-C6H4 2HCl 218—224
4-F-C6H4 QH5 H 2,3-(CH3)2—C6H3 2HCl 239, 242 (Zers.)
4-F-C6H4 QH5 H 2,5-(CH3)2-C6H3 2HCl 246,5—247,5
4-F-C6H4 QH5 H 2,6-(CH3)2-C6H3 Base 139,5—141
4-F-C6H4 QH5 H 2,6-(C2H5)-C6H3 2HCl 235,5—238
4-F-C6H4 QH5 H 2,5-(OCH3J2-C6H3 2HCI 189,5—192
4-F-C6H4 QH5 H 2,4-(NO2)2—C6H3 Base 129—131
4-F-C6H4 QH5 H QH5 2HCl 227,5—232,5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H QH5 2HCl 240—251
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-Cl2 C6H3 2HCl 239—243
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2-CH3 C6H4 2HCl 234,5—238,5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,3-(CH3)2-QH3 2HCl 241—242 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,5-(CH3J2-C6H3 2HCl 241—244
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(CH3)2-QH3 Base 159—161
4-F-QH4 4-F-C6H4 H 2,6-(C2H5J2-C6H3 Base 104—105
Fortsetzung
Ar, Ar2 R 2,5-(OCH3)2-QH3 Base oder Salz Schmp.. C
4-F-QH, 4-F-C6H, , H C6H5 2HCl 187,5—196 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2,6-(CH3)2—C6H3 2HCl 218,5—219,5
3-CF3-C6H, 3-CF3-C6H, H C6H5 2HCl 224—225,5
4-F-C6H, 4-F-C6H, H C6H5 2HCl 240—241
4-F-C6H, 4-F-C6H, H 2,6-(CH3)2-QH3 2HCl 199,5—201
4-F-C6H, 4-F-C6H, H 2,6-(CH3)2 C6H3 2HCl 189,5—193
4-F-C6H, 4-F-C6H4 3-CH3 2,6-(CH31Cl)-C6H3 2HCl 239—246
4-F-C6H, 4-F-C6H4 3-CH3 2,6-Cl2-C6H3 2HCl 236,5—238
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2-CH3-C6H4 2HCl 243—245 (Zers.)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 3,4-(CH3)2-QH3 2HC! 218—228,5
4-F-C6H4 4-F C6H4 3-CH3 2,6-(CH3)2—C6H3 2HCl 209—210 (Zers.)
4-F-C6H, 4-F-C6H4 H 2,6-(Cl, CH3J-C6H3 2HCl 240—246
4-F-C6H, 4-F-C6H, H 2,6-(C2H5)2 C6H3 2(COOH)2 145,5—150 (Zers.)
4-F-C6H, 4-F-C6H, H 3,4-(CH3)2-QH3 2(COOH)2 186—186,5
4-F-C6H4 4-F-C6H, H 2-CH3CO-C6H, 2(COOH)2 182-183,5
4-F-C6H, 4-F—C6H, H 2-C2H5CO-C6H, 2HCl 192—194
4-F-C6H, 4-F—C6H4 H 3-C2H5CO C6H, 2HCl 162—176
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 3,4-(CH3)2-QH3 2HCl 225,5—227
4-F-C6H, C6H5 H 2,4-(CH3J2-C6H3 2HCl 234,5—236
4-F-QH, C6H5 H 2,4-(CH3)2—C6H3 2HCl 226—237 (Zers.)
4-F-C6H, 4-F—C6H4 H 2,6-(CH3J2-C6H3 2HCI 236—239,5
4-F-C6H4 C6H5 H 3,4-(CH3J2-C6H3 2HCl 216—217
4-F-C6H, 4-F—C6H, H 2,6-Br2-QH3 2HCl 234—239
4-F-C6H, 4-F—C6H, H 2,6-Br2-C6H3 2HCl 252—255 (Zers.)
4-F-C6H, C6H5 H 2,6-(OCH3J2-C6H3 2HCl 241—244,5
C6H5 C6H5 H 2,6-(CH3J2-C6H3 Base 115—117
4-F-QH, 4-F-C6H4 H 2,6-(OCH3J2-C6H3 2HCl 220—221
4-FC6H, C6H5 H 2,6-(Cl1CH3J-C6H3 2(COOH)2 197,5—198,5
4-F-C6H, 4-F—C6H, H 2,6-(Cl1CH3J-C6H3 2HCl 229—234
4-F-C6H, C6H5 H 2,6-(Cl1CH3J-C6H3 2HCl 219—226
C6H5 C6H5 H 2,6-(OCH3J2-C6H3 2HCl 223—227,5
4-F-QH, 4-F-C6H4 H 2(COOH)2 199—199,5

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
    Ar1-CH-CH2-CH2-CH2-N N Ar2 R
    in denen Ar1 und Ar2 eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar3 eine der Gruppen
DE1570001A 1964-06-09 1965-06-02 Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1570001C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37384064A 1964-06-09 1964-06-09
US455973A US3267104A (en) 1964-06-09 1965-05-14 1, 4-disubstituted piperazines and diazepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1570001A1 DE1570001A1 (de) 1970-02-19
DE1570001B2 DE1570001B2 (de) 1974-08-22
DE1570001C3 true DE1570001C3 (de) 1975-04-10

Family

ID=27006331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1570001A Expired DE1570001C3 (de) 1964-06-09 1965-06-02 Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3267104A (de)
BE (1) BE664940A (de)
BR (1) BR6570272D0 (de)
CH (1) CH456606A (de)
DE (1) DE1570001C3 (de)
DK (1) DK123240B (de)
FI (1) FI47369C (de)
FR (2) FR1466269A (de)
GB (1) GB1055100A (de)
NL (2) NL6507312A (de)
NO (1) NO118219B (de)
SE (1) SE342820B (de)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679686A (en) * 1970-09-09 1972-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv N-(bicycloamino-alkanoyl)-anilines
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
DE2304154A1 (de) * 1973-01-29 1974-08-01 Ichthyol Ges Cordes Hermanni & Verfahren zur herstellung von substituierten piperazin- bzw. homopiperazinderivaten
US4260760A (en) * 1975-09-02 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Diaryl-aliphatic-amino-aliphatic-piperazines
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
WO1981003658A1 (en) * 1980-06-16 1981-12-24 Ferrosan Ab Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
FR2614021B1 (fr) * 1987-04-14 1991-03-01 Andre Buzas Derives de la 1-((1,1-diphenyl)-1-alcenyl)-piperazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2046107B1 (es) * 1992-03-05 1994-08-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
CA2101311A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-01 Neelakantan Balasubramanian Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
KR100327270B1 (ko) * 1994-01-14 2002-08-01 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
JP2000503521A (ja) 1994-11-02 2000-03-28 トロフィックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 末梢神経系特異的ナトリウムチャンネル、それをコードするｄｎａ、結晶化、ｘ線回折、コンピューター分子モデリング、合理的薬物設計、薬物スクリーニング、ならびにその製造法および使用法
US6441172B1 (en) * 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
PE20000354A1 (es) 1998-04-03 2000-05-20 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
US6462034B1 (en) 1998-04-03 2002-10-08 Theravance, Inc. Local anesthetic compounds and uses
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AR032643A1 (es) * 2001-01-26 2003-11-19 Schering Corp Combinaciones de inhibidor(es) de absorcion de esterol con agente(s) cardiovascular(es) para el tratamiento de condiciones vasculares
CA2434033A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
PT1353694E (pt) * 2001-01-26 2008-03-12 Schering Corp Combinações de ezetimiba com aspirina para o tratamento de doenças vasculares
PL205343B1 (pl) * 2001-01-26 2010-04-30 Schering Corp Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu
US20020183305A1 (en) * 2001-01-26 2002-12-05 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
SI1353696T1 (sl) * 2001-01-26 2007-04-30 Schering Corp Kombinacije aktivatorja(-ev) peroksisomskega proliferatorja aktivirajocega receptorja (PPAR) in inhibitorja(-ev) absorpcije sterola in oblike zdravljenja za vaskularne indikacije
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
CA2447884A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
PT1427409E (pt) * 2001-09-21 2008-11-27 Schering Corp Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
DK1429756T3 (da) * 2001-09-21 2007-03-19 Schering Corp Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
RS20050106A (en) 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
CA2504916A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US7192944B2 (en) * 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601668B1 (de) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US20060147520A1 (en) * 2004-07-26 2006-07-06 Curtis Ruegg Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (de) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Kombinationstherapie mit Fasudil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie
EP1951253A2 (de) * 2005-10-26 2008-08-06 Cotherix, Inc. Fasudil in kombinationstherapien zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (de) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Also Published As

Publication number Publication date
FI47369B (de) 1973-07-31
NL6507312A (de) 1965-12-10
SE342820B (de) 1972-02-21
NO118219B (de) 1969-12-01
DK123240B (da) 1972-05-29
BE664940A (de) 1965-12-06
NL137318C (de)
GB1055100A (en) 1967-01-11
CH456606A (fr) 1968-07-31
DE1570001B2 (de) 1974-08-22
FR4897M (de) 1967-03-13
US3267104A (en) 1966-08-16
FI47369C (fi) 1973-11-12
BR6570272D0 (pt) 1973-09-06
DE1570001A1 (de) 1970-02-19
FR1466269A (fr) 1967-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1570001C3 (de) Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE1620450C3 (de) 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2426149C3 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
CH651027A5 (de) Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
DE2356239A1 (de) Benzophenon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1076691B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE2329399A1 (de) 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2162917C3 (de)
DE1695882B2 (de) 2-Pyridylmethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2907536C2 (de)
AT337704B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3,4-dihydrocarbostyrilderivaten und deren salzen
AT310766B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten und von deren Säureadditionssalzen
AT211823B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
DE1217958B (de) Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo[b, f]-[1, 4] thiazocinen
DE2511022C3 (de) N-(3,3-Diphenylpropyl)-N' -benzylpiperazine
AT260938B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten
DE1595875C (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2052537C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Butyrophenonen
AT276381B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
AT276380B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE1470009C (de) 3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 one
AT242138B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen
DE2050711C3 (de) 8-ChIoM ,2,3,4-tetrahydro-i benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocine, ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren und Arzneimittel
AT222128B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977