NO118219B

NO118219B -

Info

Publication number: NO118219B
Application number: NO158397A
Authority: NO
Inventors: H Hermans; W Schaper
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1964-06-09
Filing date: 1965-06-08
Publication date: 1969-12-01
Also published as: FI47369B; DE1570001C3; NL6507312A; SE342820B; DK123240B; BE664940A; NL137318C; GB1055100A; CH456606A; DE1570001B2; FR4897M; US3267104A; FI47369C; BR6570272D0; DE1570001A1; FR1466269A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, 1,4-disubstituerte piperaziner og diazepiner.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av en ny serie terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazin og

diazepin derivater og deres terapeutisk aksepterbare syreaddisjonsalter. De nye forbindelser

som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse

kan representeres av følgende generelle formel

hvori Art og Ar2hver er valgt fra den gruppe som består av fenyl, lavere alkylfenyl slik som f. eks. metylfenyl, halogenfenyl, slik som f. eks. fluor-fenyl og trifluormetylfenyl, m er et helt tall 2 eller 3, Alk er valgt fra den gruppe som består av -CH(CH3)- og -(CH2)h- hvori n er et helt tall 1, 2 eller 3, X betyr karbonyl eller metyl, R betyr hydrogen eller metyl, Rj betyr hydrogen, lavere alkyl og lavere alkyl karbonyl, og Ar3er valgt fra den gruppe som består av

hvori R2 og R3hver er valgt fra den gruppe som består av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halo og nitro, og R4er lavere alkyl karbonyl.

Som anvendt her har lavere alkyl og lavere alkoksy fra 1 til 5 karbonatomer, inklusive ufor-grenet eller forgrenede mettede alifatiske kjeder slik som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertierbutyl, pentyl og liknende, og respektive metoksy, etoksy, propoksy, isoprop- oksy, etc. og halo betyr klor, brom, fluor og jod, fortrinsvis fluor og klor.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til deres terapeutiske aksepterbare syreaddisjonssalter ved omsetning med en tilsvarende syre slik som f. eks. en uorganisk syre slik som hydrohalogensyre dvs. hydroklorsyre, hydrobrom eller hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre eller tiocyansyre, en fosfosyre, en organisk syre slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fu-marsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, benzo-syre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, para-toluensulfonsyre, salisylsyre, para-aminosalisyl-syre, 2-fenoksybenzoesyre eller 2-acetoksyben-zoesyre.

Forbindelsene som fåes ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel

med en forbindelse med den generelle formel

Forbindelsene med formel 2 og formel 5 kan også med fordel fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel 6 som har et egnet blokke-ringsmiddel slik som en benzylgruppe ved et av ring nitrogenene med respektive en forbindelse med formel 4 eller 3 ifølge ovenstående reak-sjonsskjemaer og deretter debenzyleres den dannede forbindelse. En slik debenzylering utføres hensiktsmessig ved hjelp av hydrogen som er aktivert av en egnet katalysator f. eks. palladium på trekull, i et alkoholisk oppløsningsmiddel slik som etanol. En slik bruk foretrekkes også når m i reaksjonsdeltageren 6 er lik 3, det vil si ved fremstilling av de nye diazepinderivater som fåes ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene som fåes ved hjelp av frem-gangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse har

anti-angiotensin og antihistamin virkning hvil-

hvori Ar,, Ar2, Ar3, m, X, Alk, R og R, har den betydning som "er angitt i det foregående, og Y betyr en reaktiv ester av den tilsvarende alkohol med sterke, uorganiske eller organiske syrer slik som hydroklorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, og toluensulfon-syre. Som et alternativ kan en forbindelse med den generelle formel

ArrCH-CH2-CH9-CH2-Y

I (4) Ar2

omsettes med en forbindelse med den generelle formel

Disse reaksjoner utføres hensiktsmessig ved oppvarming av reaksjonsdeltagerne i nærvær av et egnet inert organisk oppløsningsmiddel slik som beskrevet i det følgende under tilbakeløps-kj ølingsbetingelser.

Forbindelsene med formel 2 og formel 5 kan fåes ved å omsette et vannfritt piperazin eller pehydro-l,4-diazepin med den generelle formel 6 med respektive en forbindelse med formel 4 og formel 3:

ket er bestemt på isolert marsvinileum. I tillegg har det vist seg å ha en eller flere av følgende egenskaper: 1. Coronar vasodilasjon av lang varighet hvilket kan iakttas ved oral, parenteral og intra-venøs administrasjon av midlet hos hunder, særlig når Ar, og/eller Ar2i ovenstående formler betyr fluorfenyl eller fenyl, m er 2 eller 3, n er fortrinsvis 1, R er hydrogen eller metyl, Rt er hydrogen, X er karbonyl og Ar3er 2,6-dilavere -alkyl-fenyl, 2,6-di-halofenyl, 2-alkyl-6-halofenyl, 2,5-di-laverealkoksyfenyl, og acylert fenyl, dvs. hvor R,, betyr acetyl, propionyl, butyryl etc. De fleste av disse forbindelser har vist seg også å ha lokal anestetisk egenskap særlig med slike forbindelser hvori R og R, er hydrogen, m lik 2, alk er -CH(CH3)-, X er karbonyl og Ar3er fenyl eller substituert fenyl. 2. Stimulerende egenskaper for det sentrale nervesystem, antikarrageninaktivitet og lokal anestetisk aktivitet vist i en foretrukket subge-nerisk klasse hvori i ovenstående formler Ar, betyr fluorfenyl, alkylfenyl, fenyl eller trienyl, Ar2er fluorfenyl eller fenyl, m er 2 eller 3, n fortrinsvis 1, R er hydrogen eller metyl, X er metylen, R, er hydrogen eller lavere alkyl og Ar3er fenyl, eller substituert fenyl f. eks. halofenyl, alkylfenyl.

Som et alternativ kan fobindelser hvori X er metylen fåes ved å omsette en forbindelse med formel 2:

med en forbindelse med den generelle formel:

Y-Alk-CH2-Z

(7)

slik at man får en forbindelse med den generelle struktur:

hvori Ar,, Ar2, m, Alk, R og Y har den ovenfor-angitte betydning og Z betyr hydroksy eller Y. Hvis Z er hydroksy, overføres denne alkohol til en reaktiv ester Y med en sterk uorganisk eller organisk syre ved hjelp av vanlige fremgangs-måter hvoretter forbindelse 8 omsettes med en forbindelse med formelen:

Hvori Rt er hydrogen eller lavere alkyl, og Ar3er som angitt ovenfor.

Acylering av forbindelsene med den generelle formel 1 hvori R, er hydrogen utføres ved oppvarming av en slik forbindelse med et acy-leringsmiddel slik som et anhydrid av en lavere fettsyre, eller et lavere alkyl karbonyl halogenid under tilbakeløpskj ølingsbetingelser i nærvær av et ikke vanlig inert organisk oppløsningsmiddel.

Sluttelig kan forbindelser med den generelle formel 1 hvori X er karbonyl og/eller R, er lavere alkyl karbonyl omdannes til deres reduserte motparter dvs. hvor X er metylen og/eller R, er lavere alkyl, ved omsetning med et overskudd av et blandet metallhydrid slik som litiumalumi-niumhydrid og lignende i et egnet indert organisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dioksan eller dietylester. Under slike betingelser reduseres karbonyl i R4til det tilsvarende karbinol. Reduksjon av R4karbonylgruppen til en metylengruppe kan utføres ved hjelp av amalgamert sink og hydroklorsyre (Clemmen-sens reduksjon) eller ved hjelp av alkalisk spalt-ning av hydrazoner, semicarbazoner eller aziner (Wolff-Kishner reduksjon).

Avhengig av de betingelser som anvendes under reaksjonen, fåes de nye forbindelser enten i form av de fri baser eller deres salter. Saltene omdannes til de fri baser på vanlig måte, f. eks. ved reaksjon med alkali slik som natrium eller kalium hydroksyd. Basene kan omdannes til deres terapeutisk nyttige syreaddisj onssalter ved omsetning med en tilsvarende organisk eller uorganisk syre.

Organiske opløsningsmidler som med fordel kan anvendes ved utførelse av de nødvendige omsetninger ifølge foreliggende oppfinnelse om-fatter ketoner slik som aceton eller 4-metyl-2-pentanon, aromatiske og alifatiske hydrokarbo-ner, slik som benzen, toluen, xylen eller heptan, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan eller di-etyleter. Oppløsningsmidler slik som lavere al-kanoler kan anvendes f. eks. etanol, 2-propanol eller butanol.

Følgende eksempler illustrerer fremgangs-måter til fremstilling av forbindelser som kan anvendes som utgangsforbindelser i foreliggende oppfinnelse:

Eksempel 1.

En varm blanding av 121 deler 2,6-dimetyl-anilin i 600 deler etanol (40°C) tilsettes dråpevis en oppløsning av 55 deler etylenoksyd i 400 deler etanol under omrøring. Etter at tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele natten over ved romtemperatur. Blandingen omrøres og kokes med tilbakeløpskj øler i 5 timer og blir deretter fordampet. Den oljeaktige rest destilleres i vakuum og gir N-(2-hydroksy-etyl)-2,6-dimetyl-anilin, med kokepunkt 100—125°C ved 0,15 mm trykk.

Eksempel 2.

En blanding av 43 deler N-(2-hydroksy-etyl)-2,6-dimetyl-anilin og 225 deler hydrobrom-syreoppløsning 48 pst.ig kokes under omrøring ved ca. 140°C i et oljebad i en kolbe forsynt med en tilbakeløpskj øler som kan anvendes for de-stillasjon. Etter 3 timer tilsettes en annen por-sjon på 150 deler hydrobromsyreoppløsning som er 48 pst.'ig og temperaturen reguleres således at etter 15 timer er alt vann avdestillert (temperatur: 130°C). Deretter tilsettes en tredje por-sjon på 150 deler 48 pst.'ig hydrobromsyreoppløs-ning, og temperaturen i oljebadet reguleres således at etter 3 timer er alt vann avdestillert (temperatur: ca. 160°C). Den faste rest kokes i 160 deler etanol, frafiltreres igjen mens det er varmt, vaskes med 2-propanol og tørkes, og gir N- (2-brom-etyl) -2,6-dimetyl-anilin-hydrobromid, med smeltepunkt 230—237°C.

Eksempel 3.

En blanding av 94 deler 4-klor-l,l-di-(4-metyl-fenyl)-l-buten og 240 deler 2-propanol hydreres ved normalt trykk og ved en temperatur på ca. 35°C i nærvær av 15 deler palladium på trekullkatalysator som er 10 pst.'ig. Etter at den beregnede mengde hydrogen er opptatt, stoppes hydreringen. Katalysatoren f raf Utreres og etter avkjøling av filtratet til -^10°C frafiltreres det utfelte faste stoff og tørkes og gir 1-klor-4,4-di-(4-metyl-fenyl)-butan med smeltepunkt 44—46° C.

Eksempel 4.

En avkjølet oppløsning (ca. 10°C) av 49,5 deler l-[4,4-di-(4-fluorfenyl)-butyi;]-piperazin i 240 deler metanol tilsettes en oppløsning av 20 deler etylenoksyd i 40 deler metanol. Etter at tilsetningen er fullstendig, oppvarmes det hele til 40°C og mens denne temperatur bibeholdes, inn-føres et overskudd av gassformet etylenoksyd i løpet av 30 minutter. Det hele fordampes. Resten må oppløses i en blanding av 2-propanol og diisopropyleter, og gassformet hydrogenklorid inn-føres. Det utfelte salt frafiltreres og tørkes og gir 1- [4,4-di- (4-fluorfenyl) -butyl]-4- (2-hydroksy-etyl)-plperazin dihydroklorid med smeltepunkt 175—186°C.

En blanding av 80 deler tionylklorid og 75 deler kloroform tilsettes porsjonsvis 19,5 deler 1- [4,4-di- (4-fluor-fenyl) -butyl]-4- (2-hydroksy-etyl)-piperazin-dihydroklorid. Etter at tilsetningen er fullstendig, kokes det hele med tilbake-løpskj øler i 3 timer. Reaksjonsblandingen inn-dampes. Den faste rest omkrystalliseres fra kokende aceton, frafiltreres og tørkes og gir l-[4,4-di- (4-f luor-f enyl) -butyl] -4- (2-klor-etyl) - piperazin dihydroklorid med smeltepunkt 210— 212°C (dekomponering).

Eksempel 5.

En avkjølt (10°C isbad) blanding av 105 deler eddiksyre og 18 deler 2-propyanylanilin tilsettes dråpevis 17 deler klor-acetylklorid (eksoterm reaksjon). Etter at tilsetningen er fullstendig omrøres det hele i 15 minutter ved 10°C. Deretter tilsettes dråpevis 132 deler natriumacetat/ vann (på forhånd tilberedt fra 51 deler natriumacetat og 128 deler vann). Etter at tilsetningen ér fullstendig, filtreres bunnfallet fra, vaskes med. vann og tørkes og gir N-(2-klor-acetyl)-2-propionyl-anilin med smeltepunkt 76,5—77,5°C.

Erstattes i eksempel 5 2-propionyl-anilin med 3-propionyl-anilin, og ovenstående fremgangsmåte gjentas, fåes N(klor-acetyl)-3-propionyl-anilin med smeltepunkt 69,5—70,5°C.

Eksempel 6.

En blanding av 23,8 deler N-(2-klor-acetyl)-2,6-dimetyl-anilin, 19 deler dl-l-benzyl-2-metyl-piperazin, 32 deler natriumkarbonat, noen få krystaller natriumjodid i 520 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes med tilbakeløps-kjøler i 48 timer. Etter avkjøling tilsettes 300 deler vann. Det organiske lag skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i diisopropyleter. Denne oppløsning filtreres inntil den er klar, og gassformet hydrogenklorid innføres i filtratet. Det faste bunnfall frafiltreres, kokes i 2-propanol, frafiltreres igjen og tørkes og gir et klebrig salt. Det omrøres i aceton og tørkes igjen og gir dl-l-benzyl-2-metyl-4-[(2,6-dimetyl-anilin-karbonyl)-metyl]-piperazin dihydroklorid, med smeltepunkt 273—274°C.

Ved å gjenta eksempel 6, og erstatte N-2-(klor-acetyl)-2,6-dimetyl-anilin hvor dette kre-ves med en ekvimolekular mengde N-(2-brom-etyl)-anilin hydrobromid, og erstatte eventuelt dl-l-benzyl-2-metyl-piperazin, med en ekvimo-lekularmengde og l-benzyl-perhydro-l,4-diazepin, fåes følgende forbindelser: dl-l-benzyl-2-metyl-(2-anilin-etyl)-piperazin trihydroklorid med smeltepunkt 182— 217°C (dekomponering). l-benzyl-4-[(2,6-dimetyl-anilm-karbonyl)-metyl]-perhydro-l,4-diazepin dihydroklorid, med smeltepunkt 221—230°C.

Eksempel 7.

En blanding av 19 deler dl-l-benzyl-2-me-tylpiperazin, 32 deler natrium karbonat, noen få krystaller kaliumjodid i 500 deler 4-metyl-2-pentanon hvilken omrøres og kokes med tilbake-løpskj øler tilsettes dråpevis en oppløsning av 33,7 deler l-klor-4,4-di(4-fluor-fenyl)-butan i 50 deler 4-metyl-2-pentanon. Etter at tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele og kokes med til-bakeløpskj øler i 48 timer. Etter avkjøling tilsettes 300 deler vann. Det organiske lag skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Den uklare oppløsning filtreres flere ganger inntil den er klar, og deretter innføres gassformet hydrogenklorid i filtratet. Det utfelte faste salt frafiltreres og omkrystalliseres fra kokende 2-propanol. Etter avkjøling til romtemperatur frafiltreres det faste stoff og tørkes og gir dl-l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl)-butyl]-3-metyl-4-benzyl-piperazin dihydroklorid, med smeltepunkt 222—225°C.

Det å gjenta eksempel 7, men erstatte dl-1-benzyl-2-metyl-piperazin med en ekvimolar mengde l-benzyl-perhydro-l,4-diazipin, fåes forbindelsen l-[4,4-di(4-fluor-fenyl)-butyl-]4-benzyl-perhydro-l,4-diazepin dihydroklorid, med smeltepunkt 215,4—216,4°C.

Eksempel 8.

En oppløsning av 26 deler dl-l-benzyl-2-metyl-4-[2,6-dimetyl-anilin, karbonyl)-metyl]-piperazin i 280 deler denaturert etanol hydreres ved normalt trykk og ved romtemperatur i nærvær av 10 deler palladium- på trekull katalysator som er 5 pst.'ig. Etter at den beregnede mengde hydrogen er opptatt, stoppes hydreringen. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest størkner ved henstand. Det faste stoff frafiltreres og gir dl-2-metyl-4-[(2,6-dimetyl-anilin-karbonyl)-metyl]-piperazin, med smeltepunkt 94—95°C.

Ved å gjenta eksempel 8, men erstatte dl-1-benzyl-2-metyl-4-[(2,6-dimetyl-anilin-karbonyl)-metyl]-piperazin med ekvimolare mengder av de tilsvarende benzyl-derivater erholdt ved eksemplene 6 og 7 fåes følgende forbindelser:

dl-2-metyl-4-(2-anilin-etyl)-piperazin, med kokepunkt 119—120°C ved 0,15 mm trykk. i 4-[(2,6-dimetyl-anilm-karbonyl)-metyl-]-perhydro-l,4-diazepin, smeltepunkt 80—86°C. dl-l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl)-butyl]-3-metyl-piperazin, kokepunkt 170—175°C ved 0,15 mm trykk. l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl)-butyl]-perhydro-1,4-diazepin, kokepunkt 195—197°C ved 0,05 mm trykk.

Eksempel 9.

202 deler N-(2-brom-etyl)-anilin hydrobromid settes porsjonsvis til 494,5 deler piperazin i 2000 deler 2-propanol ved romtemperatur over et tidsrom av 3 timer. Det hele omrøres deretter natten over hvoretter det utfelte faste stoff frafiltreres. Filtratet fordampes og resten gjøres alkalisk. Det hele ekstraheres med kloroform. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest destilleres i vakuum og gir 4-(2-anilin-etyl)-piperazin, kokepunkt 140—160°C ved 0,4— 0,5 mm. trykk.

Ved å gjenta eksempel 9 men erstatte N-(2-brom-etyl)-anilin hydrobromid med en ekvimolekular mengde N-(2-kloracetyl)-2,6-dime-I tyl-anilin, fåes forbindelsen 4-[(2,6-dimetyl-anilin-karbonyl)-metyl]-piperazin med smeltepunkt 110—114°C.

Eksempel 10.

En blanding av 143 deler l-klor-4,4-difenyl-butan, 309 deler piperazin og 800 deler 2-propanol omrøres og kokes med tilbakeløpskj øler i 15 timer. Etter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen med vann. Det organiske lag skilles fra, tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest destilleres i vakuum og gir l-(4,4-difenyl-butyl)-piperazin, med kokepunkt 177—179°C ved 0,3 mm trykk.

Ved å gjenta eksempel 10, men å erstatte l-klor-4,4-difenyl-butan med ekvimolekulare mengder av den tilsvarende -halo-4,4-di-aryl-butan, fåes de forbindelser som angitt i følgende tabell 1:

Følgende eksempler illustrerer fremgangs-måten ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 15.

En blanding av 4,6 deler l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl) -butyl]-4- (2-klor-etyl) -piperazin dihydroklorid, 1,3 deler 4-fluor-anilin, 35 deler tri-etylamin og 180 deler xylen kokes med tilbake-løpskj øler i 20 timer. Etter avkjøling tilsettes 100 deler vann. Det organiske lag skilles fra, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i diisopropyleter og gassformet hydrogenklorid innføres i oppløsningen. Det utfelte salt filtreres fra og omkrystalliseres fra 2-propanol og gir l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl)-butyl]-4- [ 2 - (4- fluor- anilin) - etyl ] -piper azinhydro-klorid med smeltepunkt 221—224°C.

Ved å gjenta det foregående eksempel men erstatte 4-fluor-anilin med ekvimolekulare mengder av respektive 3-metoksy-anilin og 4-metoksy-anilin, fåes følgende forbindelser: l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl)-butyl]-4-[2- (3-metoksy-anilin)-etyl]-piperazin trihydroklorid med smeltepunkt 193—194,5°C. l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl-butyl)]-4-[2- (4-metoksy-anilin) -etyl]-piperazin trihydroklorid med smeltepunkt 219—221°C.

Eksempel 16.

En blanding av 2 deler dl-l-klor-4-(4-metyl-fenyl)-4-fenyl-butan, 1,6 deler l-(2-anilin-etyl)- piperazin, 0,32 deler natriumkarbonat, noen få krystaller kaliumjodid i 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes med tilbake-løpskj øler i 90 timer. Etter avkjøling tilsettes 80 deler vann. Det organiske lag skilles fra, tør-kes over kalium karbonat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 350 deler vannfri diisopropyleter. Oppløsningen filtreres og gassformet hydrogenklorid innføres i filtratet. Det utfelte salt filtreres fra og omkrystalliseres fra en blanding av 80 deler 2-propanol og 160 deler metanol. Den filtrerte oppløsning holdes i 2 dager ved 0°C. Deretter frafiltreres det dannede bunnfall og tørkes og gir dl-l-[4-fenyl-4- (4-metyl-f enyl) -butyl] -4- (2-anilin-etyl) - piperazin trihydroklorid med smeltepunkt 207— 214,5°C (dekomponering).

Ved å gjenta eksempel 16, men erstatte dl-1-klor-4-(4-metyl-f enyl)-4-fenyl-butan med en

egnet mengde av den ønskede dl-l-klor-4,4-di-arylbutan og erstatte 1-(2-anilin-etyl)-piperazin med ekvimolekulare mengder 4-substituerte piperaziner eller 4-substituerte perhydro-l,4-diazepiner ifølge eksemplene 8 og 9 når dette kre-ves, fåes de'forbindelser som er angitt i følgende tabell 2:

Eksempel 24.

En vandig oppløsning av 8,3 deler N-(2-brom-etyl)-l-naftyl-amin hydrobromid gjøres alkalisk med ammonium hydroksyd oppløsning og ekstraheres flere ganger med 80 deler xylen. Oppløsningsmidlet tørkes over vannfri magnesiumsulfat. Det tilsettes 16,5 deler l-[4,4-di-(4-fluor-fenyl)-butyl]-piperazin og det hele om-røres og kokes med tilbakeløpskj øler i 24 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres det utfelte faste stoff (hovedsakelig hy-drobromsalt av utgangsmaterialet). Filtratet fordampes. Den oljeaktige rest vaskes med vann, og ekstraheres flere ganger med eter. De sam-menslåtte ekstrakter tørkes over kalium karbonat, filtreres og gassformet hydrogen innføres i filtratet. Det utfelte salt frafiltreres og omkrystalliseres fra 2-propanol og gir 1-[4,4-di-(4-fluor-fenyl) -butyl] -4-[2- (1-naftylamino) - etyl]- piperazin dihydroklorid med smeltepunkt 215—219°C.

Eksempel 25.

En blanding av 5,9 deler l-(4,4-difenyl-butyl) -piperazin, 6,2 deler N-(2-brom-etyl)-anilin-hydrobromid, 8,5 deler natrium karbonat, noen få krystaller kaliumjodid, og 160 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes med tilbakeløpskj ø-ler i 48 timer. Etter avkjøling tilsettes 150 deler vann. Det organiske lag skilles fra, tørkes over kaliumkarbonat, og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i 420 deler diisopropyleter. Opp-løsningen filtreres flere ganger inntil den er klar, og gassformet hydrogenklorid innføres i filtratet. Det utfelte salt frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding 160 deler 2-propanol og 120 deler denaturert etanol. Etter av-kjøling natten over ved romtemperatur, frafiltreres det faste stoff og tørkes i vakuum og gir 1-(4,4-dif enyl-butyl) -4- (2-anilin-etyl) -piperazin trihydroklorid med smeltepunkt 227—229°C.

Ved å gjenta eksempel 14 og ved å erstatte l-(4,4-difenyl-butyl)-piperazin med ekvimolekulare mengder av den egnede l-(4,4-diaryl-butyl)-piperazin eller med egnet l-(4,4-diaryl-butyl)-perhydro-l,4-diazepin, og erstatte N-(2-brom-etyl)-anilin hydrobromid med ekvimolekulare mengder av det tilsvarende halo-alk-X-NR,-Ar.1derivat, fåes de forbindelser som er angitt i følgende tabell 3.

Eksempel 105.

En blanding av 20,8 deler l-(4,4-difenyl-butyl) -4- (2-anilin-etyl) -piperazin trihydroklorid, 20 deler eddiksyre anhydrid, 56 deler trietyl-amin og 600 deler kloroform omrøres og kokes med tilbakeløpskj øler 1 2 timer. Etter avkjøling tilsettes 500 deler vann, og det hele gjøres sterkt alkalisk ved tilsetting av natriumhydroksydopp-løsning. Det organiske lag helles fra, vaskes tre ganger med 500 deler vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i vannfri eter og gassformet hydrogenklorid innføres i oppløsningen. Det utfelte salt frafiltreres og omkrystalliseres to ganger, først fra 240 deler 1-propanol og deretter fra en blanding av 360 deler 2-propanol og 240 deler aceton, og gir l-(4,4-difenyl-butyl)-4-[2-(N-acetyl-anilin)-etyl]-piperazin dihydroklorid med smeltepunkt 221—223°C.

Ved å gjenta foregående eksempel og erstatte 1- (4,4-dif enyl-butyl) -4- (2-anilin-etyl) - piperazin trihydroklorid med ekvimolekulare mengder av det tilsvarende l-(4,4-diaryl-butyl)-4-(2-anilin-etyl)-piperazin, og acylere dette med den egnede mengde av det tilsvarende syrean-hydrid, fåes de forbindelser som er angitt i føl-gende tabell:

Eksempel 111.

En vandig oppløsning av 14 deler dl-l-[4-f enyl-4(4-fluor-f enyl) -butyl] -4- [2- (anilin-carbonyl)-etyl]-piperazin dihydroklorid gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes over magne-sium sulfat, filtreres og fordampes. Resten opp-løses i 100 deler tetrahydrofuran. Denne opp-løsning tilsettes en suspensjon av 2,1 deler li-tium tetrahydroaluminat i 100 deler tetrahydrofuran, mens temperaturen holdes ved ca. 30°C (svakt eksoterm reaksjon). Det hele omrøres og kokes med tilbakeløpskj øler i 3 timer. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen til under 15°C spaltes den ved sukssesiv tilsetting av 7 deler vann, 17,5 deler natrium hydroksyd oppløsning som er 20 pst.'ig og 7 deler vann. Blandingen filtreres og det gelatinøse bunnfall vaskes to ganger med eter. Det organiske lag tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og fordampes. Resten oppløses i 560 deler eter. Oppløsningen tørkes over kalium karbonat, filtreres og gassformet hydrogenklorid innføres i filtratet. Det utfelte salt frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av 400 deler metanol og 20 deler vann og gir dl-1- [4-fenyl-4- (4-fluor-fenyl) -butyl]-4-

(3-anilin-propyl)-piperazin trihydroklorid med smeltepunkt 247—250,5°C.

Ved å gjenta eksempel 111, men erstatte dl-l-[4-fenyl-4-(4-fluor-fenyl)-butyl]-4-[2-(anilin-karbonyl)-etyl]-piperazin dihydroklorid med egnede mengder av det tilsvarende anilid, fåes følgende forbindelser: 1- [4,4-di- (4-f luor-f enyl) -butyl] -4- (3-anilin-propyl) -piperazin trihydroklorid, med smeltepunkt 235,5—236,5°C. dl.-l- [4,4-di- (4-f luor-f enyl) -butyl] -4-(l-anilin-2-propyl)-piperazin dioksalat, smeltepunkt 224—225 °C.

Eksempel 112.

En blanding av 1,28 deler litiumtetrahyd-ridoaluminat og 45 deler tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en oppløsning av 8 deler l-(4,4-difenyl-butyl)-4-[2-(N-propionyl-anilin)-etyl]-piperazin i 45 deler tetrahydrofuran (svakt eksoterm reaksjon). Etter at tilsetningen er fullstendig, omrøres det hele og kokes med tilbakeløpskj øler i 3 timer. Etter avkjøling spaltes reaksjonsblandingen ved en suksessiv tilsetning av 5 deler vann, 5 deler av en 20 pst.ig natriumhydroksyd-oppløsning og 10 deler vann. Det hele filtreres fra en del uoppløst stoff, og filtratet fordampes. Den oljeaktige rest oppløses i vannfri eter, og gassformet hydrogenklorid innføres i oppløsnin-gen. Det utfelte salt frafiltreres og omkrystalliseres fra 120 deler metanol og gir 1-4,4-difenyl-butyl) -4- [2-N-propyl-anilin) -etyl] -piperazin-dihydroklorid med smeltepunkt 210—213,5°C.

Ved å gjenta eksempel 17, men å erstatte 1- (4,4-dif enyl-butyl) -4- [2- (N-propionyl-anilin) - etyl]-piperazin med en ekvimolekular mengde av det tilsvarende 1-[4,4-di- (4-f luor-f enyl)-butyl] - 4-[2-(N-acyl-anilin)-etyl]-piperaziner, fåes føl-gende forbindelser: 1- [4,4-di- (4-fluor-f enyl) -butyl] -4-[2- (N-etyl-anilin)-etyl]-piperazin trihydroklorid, med smeltepunkt 214—216°C.

1- [4,4-di- (4-f luor-f enyl) -butyl] -4- [2- (N-propyl-anilin) -etyl] -piperazin trihydroklorid, med smeltepunkt 219—226°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

hvor Ar, og Ar2 betyr fenyl, lavere alkylfenyl, halogenfenyl eller trifluormetylfenyl, m betyr 2 eller 3, Alk betyr -CH(CH;) )- eller -(CH2 )„-hvor n er 1, 2 eller 3, X betyr et karbonyl eller metylenradikal, R betyr hydrogen eller metyl, R, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere al- kylkarbonyl, og Ar3 betyr en av gruppene

hvor R2 og R3 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller nitro, og R4 er lavere al-kylkarbonyl, samt deres terapeutiske akseptable syre-addisjonssalter, karakterisert veda) at en forbindelse med den generelle formel

omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor Ar1; Ar2 , Ar3 , m, X, Alk, R og Rt har den ovenfor angitte betydning, og Y er en reaktiv esterfunksjon, ellerb) at en forbindelse med den generelle formel:

omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor Ar,', Ar2, Ar3 , m, X, Alk, R og Rt har den ovenfor angitte betydning og Y er en reaktiv esterfunksjon, ellerc) at en forbindelse med den generelle formel:

omsettes med en forbindelse med den generelle formel:

hvor Ar,, Ar2 , m, Alk, R og Y har den ovenfor angitte betydning, enten før eller etter omdan-nelse av hydroksylgruppen til en reaktiv ester funksjon for å danne en forbindelse med den generelle formel:

og den oppnådde forbindelse omsettes med en forbindelse med den generelle formel:

for å danne 'en forbindelse med formel 1, hvori X er -CHg-, og om ønskes omdannes den erholdte forbindelse med formel 1 til dets terapeutisk akseptable syre-addisjonssalt ved omsetning med en egnet syre, og eventuelt ved at den oppnådde forbindelse med formel 1, når R, er hydrogen, acyleres for å danne den tilsvarende forbindelse hvor R, er en lavere alkyl-karbonylgruppe, og eventuelt ved at den oppnådde forbindelse med formel 1 når,X er karbonyl eller R, er lavere al-kylkarbonyl, reduseres for å danne den tilsvarende forbindelse hvor henholdsvis X er -CHg-og R, er lavere alkyl.