DE1570001A1 - Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Diazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Diazepinderivaten

Info

Publication number
DE1570001A1
DE1570001A1 DE19651570001 DE1570001A DE1570001A1 DE 1570001 A1 DE1570001 A1 DE 1570001A1 DE 19651570001 DE19651570001 DE 19651570001 DE 1570001 A DE1570001 A DE 1570001A DE 1570001 A1 DE1570001 A1 DE 1570001A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
piperazine
general formula
parts
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19651570001
Other languages
English (en)
Other versions
DE1570001B2 (de
DE1570001C3 (de
Inventor
Hermans Dr-Chem Hubert K Frans
Schaper Dr Med Wolf Karl-Adolf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE1570001A1 publication Critical patent/DE1570001A1/de
Publication of DE1570001B2 publication Critical patent/DE1570001B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1570001C3 publication Critical patent/DE1570001C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D21—PAPER-MAKING; PRODUCTION OF CELLULOSE
    • D21J—FIBREBOARD; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM CELLULOSIC FIBROUS SUSPENSIONS OR FROM PAPIER-MACHE
    • D21J7/00—Manufacture of hollow articles from fibre suspensions or papier-mâché by deposition of fibres in or on a wire-net mould

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Unier Zeichen: 7370 Janssen Pharmazeutlea N.V., Beerse/Belglen, Turnhoutsebaan
ten.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Reihen von lj^-disubstituierten Piperazin- und Diazepinderivaten und ihrer therapeutisch wertvollen SKureadditionssalze. Die neuen Verbindungen werden durch die nachfolgende allgemeine Formel gekennzeichnet:
(D
Ar1-CH-CH2-CH2-GH2-N
Ar,
N-AIk-X-N-Ar,
J I -
R,
in der Ar^ und Au2 Phenyl; niederes Alkylphenyl, wie z.B. Methylphenylj Haiogenphenyl, wie z.B. Fluorphenylj Trifluormethylphenylj und Thienylj m eine ganze Zahl 2 oder 3; Alk -CH(CH,)- oder -(CHg)n- darstellen, wobei η eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; X Carbonyl oder Methylen; R Wasserstoff oder Methyl; R-, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkylcarbonyl und Ar-» folgende Körper darstellen:
und
in denen R2 und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen und Nitro und R2. niederes Alkylcarbonyl sind.
Das niedere Alkyl und niedere,Alkoxy besitzt von 1 bis 5 Kohlenstoffatome und umfasst gerade oder verzweigte gesättigte aliphatisch^ Ketten, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl und dergleichen und dementsprechend Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw. und Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod, zweokraässig Fluor und Chlor.
Die Verbindungen nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoff säure, d.h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter- oder Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Sucoin-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfön-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansuifon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, p-Aminosallcyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure umgewandelt werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formelt
Ar1-CH-CH2-CH2-CH2-N N-H (ll)
I
Ar0
d R
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
M-Ar3
Rl
in der Ar^, Ar2, Ar-,, m, X, Alk, R und R, die vorgenannte Be deutung haben und Y für einen reaktionsfähigen Ester des ent
BAD ORIGINAL -,*
0 0 3 8 C B / 1 7 8 7
sprechenden Alkohols mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon- oder Toluolsulfonsäure steht. Wahlweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Ar1-CH-CH0-CH0-CH0-Y
1 ι d d d
(IV)
2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel;
N-AIk-X-N-Ar5
H-N
(V)
zur Reaktion gebracht werden.
Diese Reaktionen werden zweckmässig unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie nachfolgend beschrieben, unter Rückflussbedingungen durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II und der Formel V werden durch Reaktion eines wasserfreien Piperazins oder Perhydro-1,4-diazepins der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der Formel IV oder Formel III erhalten:
(IV)
Ar1-CH-CH0-CH0-CH0-N
1 2 2 2
N-H
+ (HD
(V)
BAD OWQINAl
009808/1787
Die Verbindungen der Formel II und V können zweckeässig auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI hergestellt werden, die eine geeignete Blockierungsgruppe, wie eine Benzylgruppe, an einem ihrer Ringstickstoffatorae trägt, mit einer Verbindung der Formeln IV oder III entspreohend den vorgenannten Reaktionsschemen und anschliessender Debenzylierung der erhaltenen Verbindung. Eine solche Debenzylierung wird zweckmässig mit Hilfe von Wasserstoff durchgeführt, der durch einen geeigneten Katalysator, beispielsweise Palladiumauf-Holzkohle, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, aktiviert ist. Eine solche Verwendung ist auch zweckmässig, wenn m des Reaktionsteilnehmers VI gleich 3 ist, d.h. bei der Herstellung neuer Diazepinderivate gemäss der Erfindung.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben antigefässverengende und antihistaminische Wirksamkeit, wie am isolierten Meerschweinchendarm bestimmt worden ist. Zusätzlich haben sie gezeigt, dass sie eine oder mehrere der nachfolgenden Eigenschaften besitzen:
1.) Eine Koronarvasodilation von langer Dauer, beobachtbar bei oraler, parenteraler und intravenöser Anwendung der Drogen bei Hunden, besonders, wenn Ar, und/oder Ar« in der vorgenannten Formel für Fluorphenyl oder Phenyl steht, in 2 oder 3 ist, η zweckmässig 1 1st, R Wasserstoff oder Methyl darstellt, R1 Wasserstoff ist, X Carbonyl und Ar, 2>^-niederes Dialkylphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 2-Alkyl-6-halQ|pB3!ph|Knyl, 2,5-niederes Dialkoxyphenyl und acyliertes Phenyl, ύ,ϋ,Ί. jbfi dem R^ für Acetyl, Proplonyl- Putyryl usw. steht, 1st« Q&i meisten dieser Verbindungen haben gezeigt, dass sie auch lokalanästhetlsierende Eigenschaften haben, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R und R1 Wasserstoff» £Γ:έ/ }^lk -CH(CH5)-, X Carbonyl und Ar, Phenyl oder substituiert·* phenyl ist. "
2.) Das Zentralnervensystem stimulierende
anticarrageenische Wirksamkeit und lokalanKßthetieii**öä«
009008/1787
Wirksamkeit werden gezeigt in einer zweckmässigen Unterklasse der obengenannten Formel, in der Ar1 für Fluorphenyl, Alkylphenyl, Phenyl oder Thienyl steht, Ar2 Pluorphenyl oder Phenyl, m 2 oder 3, η zweckmässig 1, R Wasserstoff oder Methyl, X Methylen, R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl und Ar, Phenyl oder substituiertes Phenyl, beispielsweise Halogenphenyl oder Alkylphenyl, darstellt.
Wahlweise können die Verbindungen, in denen X Methylen ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel II:
Ar1-CH-CH0-CH0-CH0-N
JL ι Cd cv
N-H
J
Ar9
d R
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Y-AIk-CH2-Z (VII)
erhalten werden, was zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Ar1-CH-CHg-CH2-CH2-N - N-AIk-CH2-Z (VIII) Ar2 ^-1—'
führt, in der Ar1, Ar2, m, AIk, R und Y die obengenannte Bedeutung haben und Z für Hydroxy oder Y steht. In demjenigen Falle, in dem Z Hydroxy ist, wird dieser Alkohol in einen re aktionsfähigen Ester Y mittels einer starken anorganischen oder organischen Säure nach bekannten Methoden überführt, worauf die Verbindung VIII mit einer Verbindung der Formel?
H-N-Ar,
I 3 (IX)
Rl
zur Reaktion gebracht wird, in der R1 Wasserstoff ist oder niederes Alkyl und Ar^ die vorgenannte Bedeutung hat.
009808/178?
_6_ 157ODOt
Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, Wasserstoff ist, wird durch Erhitzen einer solchen Verbindung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Anhydrid einer niederen Fettsäure oder einem niederen Alkylcarbonylhalogenid unter Rückflussbedingungen in Gegenwart eines nichtwässrigen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Schliesslich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X Carbonyl und/oder R1 niederes Alkylearbonyl ist, umgewandelt werden in ihre reduzierten Gegenstücke, d.h. in dem Falle, in dem X Methylen und/oder R1 niederes Alkyl ist, durch Reaktion mit einem überschuss eines gemischten Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther. Unter solchen Bedingungen wird das Carbonyl von R^+ zu dem entsprechenden Carbinoi reduziert. Die Reduktion der R^-Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe wird durch amalgamlertes Zink und Chlorwasserstoffsäure (Clemmensen-Reduktion) oder durch alkalische Zersetzung der Hydrazone, Semicarbazone oder Azine (Wolff-Kishner-Reduktion) durchgeführt.
Abhängig von den während des Reaktionsverlaufs angewendeten Bedingungen werden die neuen Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder der Salze derselben erhalten. Die Salze werden in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, beispielsweise durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Basen können in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure umgewandelt werden.
Vorteilhafte organische Lösungsmittel zur Durchführung der erforderlichen Reaktionen gemäss der Erfindung umfassen Ketone, wie Aceton oder 4-Methyl-2-pentanonj aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther. In entsprechenden Pillen werden Lösungsmittel, wie
009808/1787 BAD ORIGINAL
dere Alkanole, beispielsweise Äthanol, 2-Propanol oder Buta nol, verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläu tern, aber den Schutzbereich derselben nicht begrenzen.
1.) Einer warmen Mischung von 121 Teilen 2,6-Dimethylanilin in 600 Teilen Äthanol (4o° C) wird tropfenweise eine Lösung von 55 Teilen Äthylenoxyd in 4oo Teilen Äthanol unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird gerührt und 5 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert und führt zu N-(2-Hydroxyäthyl)-2,6-dimethylanilin; Kp. 100 bis 125° C bei 0,15 mm Druck.
2.) Eine Mischung von 4} Teilen N-(2-Hydroxyäthyr)-2,6-dimethylanilin und 225 Teilen Bromwasserstoffsäurelösung, 48 #ig, wird unter Rühren bei etwa 140° C in einem Ölbad in einem mit einem Rückflusskühler für die Destillation ausgerüsteten Kolben gekocht. Nach 3 Stunden wird ein zweiter Teil von 150 Teilen Bromwasserstoffsäurelösung, 48 #ig, zugesetzt und die Temperatur so eingestellt, dass nach 15 Stunden das ganze Was ser destilliert ist (Temperatur: 150° C). Dann wird ein dritter Anteil von 150 Teilen Bromwasserstoffsäurelösung, 48 #ig, zugesetzt und die Temperatur des Ölbads so eingestellt, dass nach 3 Stunden' das ganze Wasser destilliert ist (Temperatur etwa 16O° C). Der feste Rückstand wird in 160 Teilen Äthanol gekocht, nochmals heiss filtriert, mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu N-(2-Brom&thyl)-2,6-dimethylanilinhydrobromidj Smp. 230 bis 237° C*
3.) Eine Mischung von 94 Teilen 4-ChlQr-l,l-di-(4-methylphenyl)-l-buten und 240 Teilen 2-Propanol wird bei normalem Druck und bei einer Temperatur von etwa 135° C in Gegenwart
009808/1787
von 15 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, 10 hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und nach dem Kühlen des Filtrate auf -10° C wird die niedergeschlagene feste Masse abfiltriert und getrocknet und führt zu l-Chlor-4,4-di-(4-methylphenyl)-butan; Smp. 44 bis 46° C.
4.) Einer gekühlten Lösung (etwa 10° C) von 4g,5 Teilen l-/2T,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyi7-piperazin in 240 Teilen Methanol wird eine Lösung von 20 Teilen Äthylenoxyd in 40 Teilen Methanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze auf 40° C erhitzt und beim Halten auf dieser Temperatur wird ein Überschuss an gasförmigem Äthylenoxyd im Verlauf von 20 Minuten eingeleitet. Das Ganze wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 2-Propanol und Diisopropyläther gelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und getrocknet und führt zu l-/4",4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl7-^-(2-hydrox|räthyl)-piperazindihydrochlorid; Smp. 175 bis 186° C.
Einer Mischung von 80 Teilen Thionylchlorid und 75 Teilen Chloroform werden portionsweise 19,5 Teile 1-/5,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl7-4-(2-hydroxyäthyl)-plperazindihydrochlorid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgedampft. Der feste Rückstand wird aus kochendem Aoeton Ußikristallisiert, abfiltriert und getrocknet und führt zu l~/¥#4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl7-4-(2-chlorKthyl)-piperazindihydfoohlorid; Smp. 210 bis 212° C (Zers.).
5.) Einer gekühlten (10° Cs Eiebad) Misohung yott 105 Teilen Essigsäure und l8 Teilen 2-Propionylänilin werden tropfenweise 17 Teile dhloracetylqhlorid *(ejtotherme Reaktion) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze iSj Minu* ten b·! 10° C gerührt. Dann werden tropfenweise 152 Tfile \u, einer Natriumacetat-Wasser-Lösung (vorher hergestellt jaus $%
Teilen Natriumacetat und 128 Teilen Wasser) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das niedergeschlagene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und führt zu N-(2-Chloracetyl)-2-propionylanilin; Stnp. 76,5 bis 77*5° C
Wenn man in diesem Beispiel 2-Propionylanilin durch 3-Propionylanilin ersetzt und das vorgenannte Verfahren wiederholt, erhält man N-CChloracetylJ^-propionylanilin; Smp. 69,5 bis 70,5° C.
6.) Eine Mischung aus 23,8 Teilen N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin, ig Teilen dl-l-Benzyl-2-methylpiperazin, 32 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumjodid in 520 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Die Lösung wird bis zur Klarheit filtriert und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das FiItrat eingeleitet. Der feste Niederschlag wird abfiltriert, in 2-Propanol gekocht, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu einem klebrigen Salz. Dieses wird in Aceton gerührt, wieder getrocknet und führt zu dl-1-Benzyl-2~methyl-4-/l["2,6-dirae thylanilincarbonyl) -methyl7-pip©r&zindihydrochloridj Smp. 273 bis 274° C.
Wenn man dieses Beispiel wiederholt und das N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethy!anilin erforderlichenfalls durch sine äquimolare Menge von N-(2-Bromäthyl)-anilinIiydrobromid ersetzt und gegebenenfalls dl-l-Eanzyl-2-methylpipsrazin durch eine äquimoiar© Menge won 1-Berizylperhydro-l,^—diazepin ersetzt, werden die folgenden Verbindungen erhalten;
dl-l-Benzyl-2-metnyl-4-{2-anilinMthyl)-pip®razintrihydrochloridj Smp. 182 bis 217° C (Zers.).
dro-l,4-öiazepijridihydrochXoridi Smp, 221 bis 230
BAD
0 09808/178?
7.) Einer im Rühren und unter Rückfluss befindlichen Mischung aus 19 Teilen dl-l-Benzyl-2-methylpiperazin, J>? Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliurajodid in 500 Teilen 4-Methyl~2-pentanon wird tropfenweise eine Lösung von 3.3,7 Teilen l-Chlor-4,4-di-(4-fluorphenyl)-butan in 50 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze weiter gerührt und 46 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 800 Teilen Diisopropyläther gelöst. Die trübe Lösung wird mehrere Male bis zur Klarheit filtriert und dann wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Filtrat eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Salz wird abfiltriert und aus kochendem 2-Propanol umkristallisiert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die feste Masse abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-l-/4",4-Di-(4-fluorphe-' nyl)-butyl^-^-methyl-^-benzylpiperazindihydrochlorid; Sap. 222 bis 225° C.
Wenn man dieses Beispiel wiederholt, aber dl-l-Benzyl-2-methylpiperazin durch eine üquimolare Menge von 1-Benzylperhydro-l,4-diazepin ersetzt, erhält man die Verbindung l_i/ZfJ4-Di-(4-fluorphenyl)-butyj7'-4-benzylperhydro-l,4-diazepindihydrochloridj Smp. 215,4 bis 216,4° C
Θ.) Eine Lösung von 26 Teilen dl-l-Benzyl-2-methyl-4-/T2,6-dimethylanilinocarbonyl)-iaethyl7-piperazin in 280 Teilen denaturiertem Äthanol wird bei normalem Druck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, 5 #ig, hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Stehen. Die feste Masse wird abfiltriert und führt zu dl-2-Methyl-4- ^2,6-dimethylaitiilincarbonyl)-niethyl7-piperazini Sap« 94 95° C.
BAD 009808/178?
Bei Wiederholung dieses Verfahrens, aber Ersatz von dl-l-Benzyl-?-methyl-4-^2,6-dimethylanilincarbonyl)-methyl7-piperazin durch äquimolare Mengen von entsprechenden Benzylderivaten, wie man sie in den Beispielen 6 und 7 erhält, werden folgende Verbindungen erhalten:
dl-2-Methyl-4-.(2-anilinäthyl)-piperazin; Kp. 119 bis 120° C bei 0,15 mm Druck.
Jf-/("2,6-Dimethylanilincarbonyl) -methylj-perhydro-l, 4-diazepin; Smp. 8ü bis 86° C.
dl-l-;A,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl.7-3-niethylpiperazin; Kp. 170 bis 175° C bei 0,15 mm Druck.
l-/IT,4-Dl-(4-fluorphenyl)-butyl7'-perhydro-l, 4-diazepinj Kp. 195 bis 197° C bei 0,05 mm Druck.
9.) 202 Teile N-(2-Bromäthyl)-anilinhydrobromld werden portionsweise 494,5 Teile Piperazin in 2.000 Teilen 2-Propanol bei Raumtemperatur in einem Zeitabschnitt von 3 Stunden zugesetzt. Das Ganze wird dann über Nacht gerührt, worauf die niedergeschlagene feste Masse abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand alkalisch gehalten. Das Ganze wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert und führt zu 4-(2-Anilinäthyl)-piperazinj Kp. I4o bis l60° C bei 0,4 bis 0,5 mm Druck.
Bei Wiederholung des Verfahrens unter Ersatz von N-(2-Bromäthyl)-anilinhydrobromid durch eine äquimolare Menge von N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin erhSlt man die Verbindung 4-^2,6-Dimethylanilincarbonyl) -methyl7-piperazin; Smp. 110 bis 114° C.
10.) Eine Mischung von 145 Teilen 1-Chlor-4,4-diphenylbutan, 309 Teilen Piperazin und 800 Teilen 2-Propanol wird
BAD GRIGSNAL ' .
00 9808/1787
gerührt und 13 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach den Kühlen wird die Reaktlonsmischung mit Wasser gewaschen« Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert und führt zu l-(4,4-Diphenylbutyl)~piperazin; Kp. 177 bis 179° C bei 0,3 mm Druck.
Unter Wiederholung des Verfahrens und Ersatz des 1-Chlor-4,4-diphenylbutans durch äquimolare Mengen des entsprechenden l-Halogen-4,4-diarylbutans werden die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle I
Ar1-CH-CH2-CH2-CH2-N
Ar0
N-H
Ar1 Ar2 Druck T 0C
4-F-C6H4 C6H5 0,2 I74 - I80
4-F-C6H4 4-F-C6H4 0,5 192 - 193
4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 0,1 I80 - I90
3-CF3-C6H4 J-CF3-C6H4 0,3 I69 - 171
11.) Eine Mischung aus 4,6 Teilen l-/T,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyi7-4-(2-chloräthyl)-plperazindihydrochlorid, 1,3 Teilen 4-Fluoranilin, 35 Teilen Triäthylaiain und I80 Teilen Xylol wird 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach de» Kühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, Über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelbst und es wird gasförmiger· Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und aus
009808/17B7
BAD ORIGINAL
2-Propanol umkristallisiert und führt zu lphenyl)-butyl7-4-/?-(4-fluoranilin)-äthy]:7-piperazintrihydrochlorid; Smp. 221 bis 224° C.
Bei Wiederholung des Verfahrens unter Ersatz des 4-Fluoranilins durch äquimolare Mengen von 3-Methoxyanilin bzw. 4-Methoxyanilin werden folgende Verbindungen erhalten;
l-i/3r,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl7-4^-(3-methoxyanilin)-SthyOj-piperazintrihydrochlorid; Smp. 193 bis 194,5° C
l-ß, 4-Di-(4-f luorphenyl) -butyf7-h-fiL-(k-mQthQX$&nlli.n) -äthyj^-piperazintrihydrochloridj Smp. 219 bis 221° C.
12,) Eine Mischung aus 2 Teilen dl-i-Chlor-4-(4-methylphenyl)~4-phsnylbutan, 1,6 Teilen l-(2-Anilinäthyl)-piperazin, 0,32 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen 4~Methyl-2-pentanon wird gerührt und 90 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 80 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 350 Teilen wasserfreiem Diisopropyläther gelöst. Die Lösung wird filtriert und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Piltrat eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von 80 Teilen 2-Propanol und l60 Teilen Methanol umkristallisiert. Die filtrierte Lösung wird 2 Tage bei 0° C gehalten. Dann wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-l-/f-Phenyl-4-(4-pfethylphenyl)-bufcyj.7-4-(2-anilinäthyl)-piperasiiitrihjdroöhlorid| Snip. 207 bis 214,5° C (Zers.)'
Bei Wiederholung des Verfahrens unter Ersatz voxi dl-1-Chlor-4-(4-metliy!phenyl)-4-phenylbutan durch eine geeignete Menge des dl-l-Chlor-4,4-diarylbutans und unter Ersats des 1->(S-Aniilnä"thyl) »piperazine durch äqwimolare Mengen entsprechender 4~substituierter Piperazine oder der 4»substituierten Perh^dro«»i,4-aiazepine der Beispiele 8 und 9 werden .die in der naoh.?Qlg<ma«n Tabelle Il aufgeführten Verbindungen erhalten:
009800/1787
BAD OR'.GINAL
Tabelle II
Ar1-CH-CH2-CH2-CH2-N
N-CH2-X-NH-Ar,
Ar? R H η χ Ar3 C6H5 Base Snip. 0C
Ar1 4-CH5-C6H4 H 2 CH2 C6H5 oder
Salz		 21.3,5-22:5
4-F-C6H4 4-P-C6H4 H 2 CH2 C6H5 3HCl 202,5-214,b
C4H3S a) 4-CH5-C6H4 H 2 CH2 2,6-(CH3J2-C6H5' 3HCl 215-220,5
4-CIT5-C6H4 4-CH3-C6H4 2-CH3 2 CO 2,6-(CH3J2-C6H3 5HCl 25O-253
4-P-C6H4 4-P-C6H4 2-CH3 2 CO C6H5 2HCl IB5-I86
4-F-C6H4 ^-P-C6H4 H CVl CH9
*- 		2,6-(CH3J2-C6H3 Base 212-224
4-P-C6H4 4-CH3-C6H4 3 CO 3HCl 248,5-251,5
4-CH3-C6H4 2HCl
aj C4H3S - Thienyl
13.) Eine wässrige Lösung von 8,3 Teilen M-(2-.Broraäthyl>1-naphthylaminhydrobromld wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mehrmals mit 80 Teilen Xylol extrahiert. Das Lösungsmittel wird Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden 16,5 Teile l-/4~,4-Di-(4-fluorpfa®nyl)-butyl7-piperazjn zugesetzt, das Ganze wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Mach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird die niedergeschlagene feste Masse abfiltriert (hauptsächlich das Hydrobromidsalz des Ausgangsmaterials). Das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mehrmals mit Äther extrahiert. vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat
009808/1787
BAD ORIGINAL
157Q001
-in
filtriert und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Piltrat eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert und führt zu l-^,il-D±-(4-f luorphenyl) -butyl7~4-/5»(l-naphthylamine) äthylZ-piperazindihydrochlorid; Smp, 215 bis 219° C.
lh.) Eine Mischung von 5,9 Teilen l-(4,4-Diphenylbutyl)-piperazln, 6,2 Teilen N-(2-Bromäthyl)-anilinhydrobromid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, wenigen Kristallen Kaliumiodid und l60 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden imter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 4 ?0 Teilen Diisopropyläther gelöst. Die Lösung wird mehrere Maie bis zur Klarheit filtriert und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Fiitrat eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von 160 Teilen 2-Propanol und 120 Teilen denaturiertem Äthanol umkristallisiert. Nach dem Kühlen über Nacht auf Raumtemperatur wird die feste Masse abfiltriert., im Vakuum getrocknet und führt zu l-(4/4-Diphenylbutyl)-4-(2-anilinäthyl)-piperazintrihydroehlorld; Smp. 227 bis 229° C.
Bei Wiederholung des Verfahrens und Ersatz des l-(4,4-Diphenylbutyl)-piperazine durch äquisnoiare Mengen des geeigneten l-(4,4-Diarylbutyl)-piperazins oder des !-(4,4-Diarylbutyl)-perhydro~l,4-diazepins und Ersatz des N-(2~Bromäthyl)-anilinhydrobromids durch äquimolare Mengen des entsprechenden Halogenalkyl-X-NR-^-Ar-i-Derivats werden dis in der nachfolgenden !Tabelle III aufgeführten Verbindungen ©rhalten:
009808/178
δ δ
a υ
CO O CO
υ S Ι*« — δ • . Rl σ»
(M 		. . - _ ■-■«. IA IM ϊ8 δ ■ · IH fS 1 §7.0 Op Ι. IA I a S a $·
• j ι « C IA M
ι 		M
ι 		62. I M M I ιΑ
■ «ο a •A IA I σ» I · a IA ι # IA «η «Α
Um υ S IA
IA 		•■Η
ο 		IA N «η
#»> 		«0 Μ a a ν
- ι «Μ νΟ N «·* •»4 • υ N IA N M #4 4 υ α IA
»« O IA I I I υ X ι U t e 1C 1C
0) B
U 		υ υ IA O
O 		υ 4 υ
υ χ χ ϊ£ υ a 8 ί
ί
•Γ 		ä υ U 4 ο
I 		υ ■«τ υ υ
ι 		χλ j
K υ χ
CJ 		K
M 		Ut S δ a N * ]
JJJ ΛΙ χ" «Λ
a 		IA
3U 		υ 3C υ
ι 		m
β Ü
ι 		«η
S 		υ
ι 		I U υ IA
a 		m
a, 		CH, O
I 		N
δ υ,
ι 		M a υ •β *η
a 		- *
.if a ι *·>
a 		a
N 		HDO)-S υ"
I 		δ ι
Γ» 		a m
a 		ι
«Α
■ < υ a a ι
«Λ 		I 4 ff 6-C] 8 ι
«η 		M 8 a I
A f ι
8 		0
υ 		Ik
M 		* a a j CH2 N I "«2 M a 8
—1
ι
f JCH2 a
υ 		a a 8 8 a a 8 i
8 8 I CH2 (CH2 a 8 X 8
a a I «Ι I CH2 • I «ι
a a a IA aT
IA IA a a a a «Α !
a a IA •A υ ί a
υ υ IA •A a a ■ Mt υ
ι
ι
K a υ υ ο a h *Λ I
υ υ 4 υ U
a
0 		a ' IA IA ί In
τ,
IA IA a a
U
a
υ 		a
υ
ι 5
-/Ti
tv C 3
CD CD O 09
OO
■ 4* (M (M
^t		 ·■* IA (M - X OO •η >—4 •Μ -^ fM «η ^* VA η ^* ■—e t U ιΑ . 91 * I r- I
X ι
I-\ 1
ψ-t CH. ί*^ 32. sO ft ο Λ X fM 38. L4 ro %Q O Φ UJ 1 Ό I
*"* 1
I J
ι 5-(O ■■·» (M O N (M (M υ ι I IM Φ ι «4 ρ·* L4 j ^ i
υ «Λ (M* I I ι 6 ι (M ι β (M O 0^ I fM »«ι ι I W
sD
σ* 		X ί
• χ (S* IA OO sO ι <*> O «η X f^ IA τφ ^4* σ» <φ ff«4 f^
9* Or» (M -# C ΙΌ νΟ (M «^« (M (M IM (M !Λ O ι γΊ I ο !
a oo O •Η Γ- (M (M O (M (M M ι IA (M υ ι
co Ή υ (M U υ fn M ι ,
(M X «■4 fa (M F- OQ
(M ei υ υ JM υ oo (M I S ί
•χ υ υ O υ U (M χ χ χ ν
β 		υ (M t M j
υ υ Λ χ (M υ χ X fM (M X t
χ υ «*> X χ (Ό χ* υ «*» CQ CO X* j
« ^ η (M χ χ »Λ χ υ χ χ" s© J
» β m X X (M X υ U (M χ X •Ό υ Ü I υ
<2 O en sO χ ι υ υ χ χ ι fa !
υ U υ fa "1SO »Μ υ (M <M I ι I
ι te ι
fM 		X* X* ι
(M		 1 υ
ι
(M		 X ►π ι
N		 «Μ •χ«
(S* υ χ" «ο
υ 		χ- ** χΛ υ
ι		 νΟ υ
ι
ιΛ 		X
(M		 **1ο
υ '■Ρ ""to χ
υ 		so
υ
I 		X^
υ 		Έ
ι
sO 		υ (M* X* υ (M ΰ
ι		 ,6-(C U aT j
(M* U X
υ
I 		(M χ X νΟ
υ
I 		X «Μ (M ι
X X0 X χ X X X^
υ
I 		χ X X ->· ί U I
υ (M X (M (M 0 O IM υ
ι		 O X
O 		> I
U · O χ X X IM X X 3Io υ U X (M υ O O O
I 		fc J
- S υ υ υ X Ü υ U X U υ (M I ί
—* fa ο Ü υ {Μ rM O (M X
t (M υ !M (M (M (M (M X X υ O X JM (M
«#. X ca X X (M X X X υ υ υ υ X X O
υ X* U υ X υ υ υ fM (M (M υ υ O
M (M υ (M • X X X (M X «Μ «Μ
■j* X (M » (M X χ S X* υ X X X (M
*** X χ' X* χ X* χ (M Ü *·* X
χ* υ U S U
* 		υ
β υ υ Ü υ° fa X* X υ
H		 O
ft
ti X »Λ S fa υ fa fa g I ■Ο ι Ö
fa 		χ
sO S I ι I I O sß * V 1 . X*
υ .φ 3 U
■ 		■«5» S0
Q X^ ι I K - <* O
■
χ χ* sffi 1^ I 3« fa
χ ■»ο U y W- 8
Ü U O U I X 'j·' O
S U 3 O Ii 9 fa fa SC N t
fa iki fa δ U ν© I fei
β fa. fa" 8* ί 8 U 9
«Φ S 5 <* <* fa ί ο
ί fa I
Jl fa
9
BAD ORIGINAL
Tabelle III (2. Fortsetzung)
LB-Ll /808600
• Ari Ar2 m R a AIk X Rl Ar, C6H5 i OJ Base Smp. 'C ■i 217. 5-223(Z*r»)
240-246 j
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2 (CH2), CO H £ * O·" ^ I»* .Ti « f » ·" w £ *»^ 2,6-Cl2-C6Hj oder
StIJt 		218.5-219.5 145.5-150(2.0,)
4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 H 2 CH2 co H 2 fk ic* M ΐ C* M 2-CH3-C6H4 2HCl 143-144 186-186.5
3-CF3 C6H4 3-CF3-C6H4 H 2 CH2 co H C6H5 3,4-(CHj)2-C6Hj Sase 224-225. 5 182-183. S
4-Ii-C6H4 4-F-C6H4 H 2 CH(CH3) co H 0(-C10H7 ■) 2HCl 240-241 173-177
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2 if* IMf \
\ ****** ^/<* 		co H 2.6-(CHj)2-C6Hj 2,6-(CHj)2-C6Hj 2HCl 199.5-201 192-194
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 2 CH(CH3) co - H 2,6-(CHj)2-C6Hj 2.6-(CI1CHj)-C6Hj 2HCl 189.5-193
4-F-C6H4 1-F-C6H4 3-CH3 2 CH2 co H C6H5 2,6-(C2Hj)2-C6H3 2HCl 239-246
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2 CH2 CH2 H 3,4-(CHj)2-C6H3 2HCl 234-235
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2 co H C6H5 3HCl 236. 5-238
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2 CH2 co H 2-CHjCO-C6H4 2HCl 243-245(Z*r».)
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2 CH2 co H 2HCl 211-228.5
4-F-C6H4 4-F-C6H4 3-CH3 2 CH2 co H 2HCl 209-210(Ζ·Γ·.)
4.F-C6H4 C6H5 H 2 CH2 co H 2HCl
4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 3 CH2 co H 2HCl
4-F-C6H4 4-F-C4H4 H 3 co H 2HCl
4F-C6H4 4-F-C4H4 H 3 CH2 co H 2(COOH)2
i 4-F-C6H4 4-F-C6H4 H 3 CH2 co H 2(COOH)2.
Ό 1-F-C6H4 4-F-C6H4 H 3 CH2 . CH2 H 2(COOhJ2
S 4-F-C6H4 H 2 CH2 co H 2(COOH)2
3INAL 2HCl
O ■ * .—. • - • ORIGINAL υ *«o f- «η V] • Γ- Os β
M		 ι IA P- fa IA IM sO IA O LiJ.
tu'
c: 		r- ΐΜ «Μ U β «^ ψ
CO 		9 (M
O
co 		•Ρ • ^^ 4M " 1 * IA fs^ (M φ «Μ «η4 β 0S O* (M P- IA
808 φ Ω» ι I I ι X ! ο (M i N
00 cn
t 		(M »ft' « ^b sO ^< »Λ IA I (M σ- (M Os
■»ο ο ti sO «η ιη O Q «*4 bf^ I 0S
*■< IA «η f*Ä M (Si (M Ü β fs? CI
BAD HH
M 		fs! ι ι P- (M ι
ω "Λ! %0 sO (M O* υ σ*
«η IA υ ί-« χ σ»
t—i
φ 		υ (M υ υ (M U
OS 		χ fsi (M U #<*
XJ a · S a ü χ χ X fti IM X K
M ti Jj <M υ X fsl (M υ υ •Ο O X0 IM υ X*
VH U *** χ «Μ !M χ O υ χ O
(M U υ (Λ «Λ Ü X (M X
S0 		(M O
X* χ χ X X X •ψ υ° υ
ι 		rs! χ
υ 		υ
I 		(Λ
U IM (M υ Ü <Μ X^ ι
(M		 rsj ^; ÄsO (M
• O
t ^ 		"Φ
X 		υ
1 		(M χ"* X 5C υ. υ Ü
ι
U
•A 		•»β
ü 		«Μ X X 9 »τ· ΰ Ü sO W-* «Λ
X
X
ίΜ 		O X X ι Ui
I 		Ü
I 		-(O sO (M «Μ D)- IT·»
υ 		Sd
υ
υ
t 		m υ
1 		O
S 		sO ■«· X «Μ sO (M X X sO <-* ι
X^ (M «Μ »Μ υ
ι		 β
ι		 ίΜ X υ (M ι KTf
X Ü X X X (M ti0
j 		sO X 0, O X SU υ
ι υ
I 		6 O Sd υ (M ι
O X O O X O υ IM ο X st>
O ο «Μ (M υ υ U X υ ίΜ
X" 0 υ X X O O X
Ü U <Μ O «Μ υ
O O Γν! χ*
υ, 		υ X O
(M U U M (M ίΜ (M υ IM υ
X (M Γι X X X «Μ X
U M X υ (M Ü X υ (M
X U (M {Μ X «Μ PS* (M (M X
X Q ίΜ fM X X υ X sO X X υ M
α X X Ü
ι 		υ (M X
ei X « υ υ 3C X I <Μ υ°
ι		 X υ
<Μ M χ© X I 4-F (M
υ°
ι 		X χ χ IA υ
I 		IA Ä* X
(M j 4-F sO Ä
υ° 		I KsO υ
ι 		3L
M)
υ
* υ ο0 X X^ X* «Λ υ
ι 		κ* »Α Ä*
j* sO IA (κ sO X
sO
υ 		sO
•Ν υ
I 		χ* υ
ι		 υ° υ X* IA υ υ.
ι 		υ
I
- u } <*© U
a 		υ° |«.r. I 3L) Ä* I I
O
t 		j χ1* κ* υ
1 		sO IA X*
Ui
I 		S© « υ
ι		 3^o sO
I U
J 		4. I υ υ
I
15·) Eine Mischung von 20,8 Teilen l-(4,4-Diphenylbutyl)-4-(2-anilinäthyl)-piperazintrihydrochlorid, 20 Teilen Kssigsäureanhydrid, 56 Teilen Triethylamin und 6OO Teilen Chloroform wird gerührt und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach-dem Kühlen werden 500 Teile Wasser zugesetzt und das Ganze wird durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird dekantiert, dreimal mit 50, Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und zweimal umkristallisiert: zunächst aus 240 Teilen 2-Propanol und dann aus einer Mischung von 36O Teilen 2-Propanol und 240 Teilen Aceton und man erhält l-(4,4-Diphenylbutyl)-4-/2-(N-acetylanilin)-äthy_l7-piperazindihydrochlorid; Smp. 221 bis 223° C.
Bei Wiederholung des vorgenannten Verfahrens und Ersatz des 1-(4,4-Diphenylbutyl)-4-(2-anilinäthyl)-piperazintr!hydrochloride durch äquimolare Mengen des entsprechenden 1-(4,4-Diarylbutyl)-4-f2-anilinäthyl)-piperazins und Acylierung dieser Verbindung mit einer entsprechenden Menge eines geeigneten Säureanhydrids erhält man die in der Tabelle IV aufgeführten Verbindungen:
Tabelle IV
O CO OO O 00
CH-CH0-CH0-CH0-N
et d d \
N-CHo-CHo-N / 2 2 1
2HCl
Rl R2 R Smp. 0C
H H C2H5 225 - 226
F H CH, I98 - 208
P H C2H5 207 - 210
F F CH5 · 213 - 215
F F C2H5 213 - 228
BAD ORIGINAL
16.) Eine wässrige Lösung von 14 Teilen dl-l-/4~-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-buty17-4-/2-(anilinearbonyl)-äthy17-plperazindihydrochlorid wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 Teilen Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wird eine Suspension von 2,1 Teilen Lithiumtetrahydridaluminat in 100 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt, während die Temperatur auf etwa 30° C (leicht exotherme Reaktion) gehalten wird. Das Ganze wird gerührt und 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung unterhalb 15° C wird sie zersetzt durch aufeinander folgenden Zusatz von 7 Teilen Wasser, 17,5 Teilen Natriumhydroxydlösung, 20 1StIg, und 7 Teilen Wasser. Die Mischung wird filtriert und der gelatinöse Niederschlag wird zweimal mit Äther gewaschen. Die organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 56O Teilen fither gelöst. Die Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das FiI-trat eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von 400 Teilen Methanol und 20 Teilen Wasser umkristallisiert und führt zu dl-l-/4"-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-butyl7-4-(5-anilinpropyl)-piperazintrihydrochloridj Smp. 247 bis 250,5° C.
Bei Wiederholung des Verfahrens unter Ersatz des dl-1-A-Phenyl-4-(4-f luorphenyl) -bu tyl7-4 -/5- (ani lincarbonyl) äthy!7-piperazindihydrochlorids durch geeignete Mengen des entsprechenden Anilids werden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-/4", 4-Di-(4-f luorphenyl )-butyjL7-4-( 3-anilinpropyl)-piperazintrihydrochlorid; Smp. 235,5 bis 236,5° C.
dl-l-/4",4-Di-(4-f luorphenyl)-butyl/-4-( l-anilin-2-propyl)-piperazindioxalatj Smp. 224 bis 225° C.
003803/178 7 BAD ORfGiNAL
17.) Einer Mischung von 1,28 Teilen Lithiumtetrahydridaluminat und 45 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 8 Teilen l-(4,4-Diphenylbutyl)-4-/?-(N-propionylanilin)-äthy.l7-piperazin in 45 Teilen Tetrahydrofuran (leicht exotherme Reaktion) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch nacheinander folgenden Zusatz von 5 Teilen Wasser, 5 Teilen Natriumhydroxydlösung, 20 iClg, und 10 Teilen Wasser zersetzt. Das Ganze wird von dem Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wasserfreiem Sther gelöst und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert und aus 120 Teilen Methanol amkristallisiert und führt zu l-(4,4-Diphenylbutyl)-4-i/2-(N-propylanilinJ-äthyj;7-plpe.razindihydrochlorid; Smp. 210 bis 213,5° C.
Bei Wiederholung des Verfahrens unter Ersatz des l-(4,4-Diphenylbutyl)-4-/2-(N-propionylanilin)-äthy_l7-piperazins durch eine äquimolare Menge der entsprechenden i-i/4~,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyJL7-4-/2"-(N-acylanilin)-äthyJ;7-p:perazine werden die folgenden Verbindungen erhalten:
l_/Ifj4>Di-(4-fluorphenyl)-butyJi7-4-/2-(N-äthylanilin)-athyj^-piperazintrihydrochlorid; Smp. 214 ois 216° C.
1-A, 4-Di-(4-fluorphenyl)-buty17-^-/2-(N-propylanilin)-äthy_l7-piperazintrihydrochlorid; Smp. 219 ois 226° C.
009808/1787 BAD OftiGlNÄL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I
    ^- (CH2)^
    Ar1-CH-CH0CH0CH0-N ι N-AIk-X-N-Ar, I
    1I 2 2 2 \__L_/ 1 ■*
    Ar2 R Rl
    in der Ar1 und Arg Phenyl-, niedere Alkylphenyl-, Halogenphenyi- oder Thienylradikale, m 2 oder 3, Alk -CH(CH-*)- oder ~-(™H„) -, wobei n. 1, 2 oder 3 ist, X ein Carbonyl- oder Methylenradikal, R Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkylcarbonyl und R1, eine der Gruppen
    fs d
    \ I / ' \=r/ Oder
    R3
    darstellen, wobei R_ und R-, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Nitro und Rk niederes Alkylcarbonyl sind, und ihrer therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II Ar1-CH-CH0-CHp-CH0-Y1
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Y-AIk-X-N-Ar,
    . Ί--5 in
    Rl
    bei der Y und Y in den Formeln II und III unterschiedlich und untereinander austauschbar sind und eine reak-
    BAD ORIGINAL 009808/1787
    tionsfähige Esterfunktion der Gruppe
    N ι Ν
    darstellen, zur Reaktion Dringt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    N-H IV
    Ar2 R
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Y-AIk-CH2-OH V
    entweder vor oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähige Esterfunktion zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    N-AIk-CH0-Y VI \
    Ar2 R
    zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    H-N-Ar,
    I 5
    zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der X -CH2- ist, reagieren lässt,
    und zweckmässig die erhaltene Verbindung der Formel I in ihr therapeutisch wertvolles Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer geeigneten Säure umwandelt.
    009808/1737 bador,g,Nal
    2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, in der R, Wasserstoff ist, zur Bildung der entsprechenden Verbindung, in der R, eine niedere Alkylcarbonylgruppe darstellt, acyliert.
    3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, in der X Carbonyl oder R-, niederes Alkylcarbonyl ist, zur Bildung der entsprechenden Verbindung, in der X -CHp- und R, niederes Alkyl ist, unter gleichzeitiger Reduktion der Rh-Gruppe zum Carbinol reduziert, wenn R^ niederes Alkylcarbonyl ist, und die R^-Carbinolgruppe weiter zu einer Methylengruppe reduziert.
    t\.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    R' O \
    Ar1-CH-CH2CH2CH2-N
    Ar0
    2 R"
    in der R1 und R" beide Chlor oder beide Methyl sind und Ar1 und Ar2 Phenyl-, niedere Alkylphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Thienylradikale darstellen, und ihrer therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar1-CH-CH0CH0CH0-Y1
    Ii d d d
    Ar2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    O CH \
    CH-,
    009808/17
    . aiii A.1
    bei der Y und Y unterschiedlich und austauschbar sind und eine reaktionsfähige Esterfunktion oder die Gruppe
    -N N-H
    darstellen, zur Reaktion bringt.
    5.; Verfahren zur Herstellung der Veroindung l-/4~,4-Di-(4-fluorphenyl1»-Duty_l7_4-/?,6-dimethylanilincarLonyl )-methyj7-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man l/4~,4-Di-(4-fluorphenyl )-buty_l7-piperazin mit N-(2-Chloracetyl )-2,6-dimethylanilin zur Reaktion Dringt.
    6.) Verfahren zur Herstellung der Veroindung dl-l-/4~-Fhenyl-4-(4-fluorphenyl)-outyjJ7-4-/f2,6-dimethylanilincarüonyl)-methy27-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man dl-1-/4~-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-outyl7-piperazin mit, N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin zur Reaktion bringt.
    7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung !-(>) ,4-Diphenylbutyl)-4-/f2,o-dimethylanilincaroonyl)-meth.yJ:7'-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4,4-DiphenylDutyl)-piperazin mit N-(2-Chloracetyl)-2,6-dimethyian:lin zur Reaktion bringt.
    8.) Verfahren zar Herstellung der Verbindung 1-/5",4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl7-4-(anilinoarbonylmethyl)-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-/4",4-Di-^4-fluorphenyl ;-DutyjJ^-piperazin mit: N-^-Chloracetyl} -anilin zur Reaktion bringt.
    9·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Ar1-CH-CH0CH0CH0-N N-CH0CH0-NH-/
    Il d d d S1 / d d
    0 0 j ti 0 8 / 1 7 a 7
    ÖAD ORIGINAL
    in der Ar, und Ar2 Phenyl-, niedere AIky!phenyl-, HaIo- ».',enphenyl-, Trif luormethylphenyl- oder Thienylradikale darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a"! eine Verbindung der allgemeinen Formel Ar1-CH-CH0CH0CH0-Y Ar0
    mit einer Verbindung der Formel
    bei der Y und Y unterschiedlich und austauschbar sind und eine reaktionsfähige Esterfunktion oder die Gruppe
    darstellen, zur Reaktion bringt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-CH2CH2OH
    entweder vor oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähige Esterfunkt ion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar1-CH-CH0CH0CH0-N N-H
    X I d d d s. y
    2
    zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar1-CH-CH0CH0CH0-N ^N-CH0CH0-Y
    Xi d d d V / d d \
    zur Reaktion bringt
    und die erhaltene Verbindung mit Anilin reagieren lässt.
    009808/1787
    IC.) Verfahren zur Herstellung von Verolndungen der allgemei nen Formel
    Ar1-GH-CH0CH0CH0-N N-CH0CH0-U 1J 2 2 2 N ^ 2 2 -
    Ar2 (niederes Alkyl)
    in der Ar-, und Ar« Phenyl-, niedere A Iky!phenyl-, HaIogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Thieny!radikale darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a j eine Verbindung der allgemeinen Formel Ar1-CH-CH2CH0CH2-Y1
    Ar
    Ar2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-CH0CH0-N
    2 2 j
    (η i ed eres A1ky1)
    in der Y und Y^ unterschiedlich und und eine reaktionsfähige Esterfunktion
    -N
    darstellenj zur Reaktion bringt, oder b) eine Veroindun^ der ailgemi&inen: Formel
    ΥΠΧ3 \ <ΓΊί ί-Π'Ιί *
    entweder vor o&sm" naeh Unjwandiung de*f? zu einer reatet:i©nsfälilg#ii ßsterfuntetieißj nitt" Verbindung der allgewiefineni Formel·
    λ« (""Tt rttl r*tt Ptl· Μ XT U-
    zur Bildung einer Verbindung der alige*iisfiieif
    00980 S/ 17 -3 7 BADOR1GINAt
    zur Reaktion bringt,
    und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-H. Q
    (niederes Alkyl) reagieren lässt.
    11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1-^,4-Di-(4-fluorphenyl)-butyj/7-4-(2-anilinäthyl)-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-A",4-Di-(4-fluorphenyl)-buty_i2 •piperazin mit l-Brom-2-anilinäthanhydrobromid zur Reaktion bringt.
    12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung l-/4~,4-Difluorphenyl)-butyl7-4-/2-(2,6-dimethylanilin)-äthyl7-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass man l-/4~,4-Di-(4-fluorphenyl)-buty_l7-piperazin mit N-(2-Bromäthyl)-2,6-diraethylanilinhydrobromid zur Reaktion Dringt.
    BAD ORIGINAL
    009808/1737
DE1570001A 1964-06-09 1965-06-02 Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1570001C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37384064A 1964-06-09 1964-06-09
US455973A US3267104A (en) 1964-06-09 1965-05-14 1, 4-disubstituted piperazines and diazepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1570001A1 true DE1570001A1 (de) 1970-02-19
DE1570001B2 DE1570001B2 (de) 1974-08-22
DE1570001C3 DE1570001C3 (de) 1975-04-10

Family

ID=27006331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1570001A Expired DE1570001C3 (de) 1964-06-09 1965-06-02 Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3267104A (de)
BE (1) BE664940A (de)
BR (1) BR6570272D0 (de)
CH (1) CH456606A (de)
DE (1) DE1570001C3 (de)
DK (1) DK123240B (de)
FI (1) FI47369C (de)
FR (2) FR1466269A (de)
GB (1) GB1055100A (de)
NL (2) NL6507312A (de)
NO (1) NO118219B (de)
SE (1) SE342820B (de)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679686A (en) * 1970-09-09 1972-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv N-(bicycloamino-alkanoyl)-anilines
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
DE2304154A1 (de) * 1973-01-29 1974-08-01 Ichthyol Ges Cordes Hermanni & Verfahren zur herstellung von substituierten piperazin- bzw. homopiperazinderivaten
US4260760A (en) * 1975-09-02 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Diaryl-aliphatic-amino-aliphatic-piperazines
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
DE3167049D1 (de) * 1980-06-16 1984-12-13 Ferrosan Ab Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
FR2614021B1 (fr) * 1987-04-14 1991-03-01 Andre Buzas Derives de la 1-((1,1-diphenyl)-1-alcenyl)-piperazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2046107B1 (es) * 1992-03-05 1994-08-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
EP0582164B1 (de) * 1992-07-31 1998-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl Oxazole-, Thiazole- und Imidazole-Derivate als Inhibitoren der Wiederaufnahme des Adenosins
US5716950A (en) * 1994-01-14 1998-02-10 Nippon Shoji Kabushiki Kaisha Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivatives
DK0789575T3 (da) 1994-11-02 2009-01-12 Nps Pharma Inc Perifer-nerve-system-specifikke natriumkanaler, DNA kodende derfor, screening af lægemidler og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
US6441172B1 (en) * 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
CA2234342A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
US6462034B1 (en) 1998-04-03 2002-10-08 Theravance, Inc. Local anesthetic compounds and uses
PE20000354A1 (es) 1998-04-03 2000-05-20 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
KR20080077033A (ko) * 2001-01-26 2008-08-20 쉐링 코포레이션 혈관 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와 심혈관제제의 조합물
US7417039B2 (en) * 2001-01-26 2008-08-26 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AU2002240050A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-06 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
US20030053981A1 (en) * 2001-01-26 2003-03-20 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
ATE381347T1 (de) * 2001-01-26 2008-01-15 Schering Corp Kombinationen von ezetimibe und aspirin zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
DK1413331T3 (da) * 2001-01-26 2007-12-10 Schering Corp Kombinationer af peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPAR)-aktivatoren fenofibrat og sterolabsorptionsinhibitoren ezetimib til vaskulære indikationer
WO2002096415A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
MXPA04002572A (es) * 2001-09-21 2004-05-31 Schering Corp Metodos para el tratamiento o prevencion de inflamacion vascular usando inhibidores de absorcion de esterol.
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
MXPA04002573A (es) * 2001-09-21 2004-06-18 Schering Corp Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol.
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
EP1562582A1 (de) * 2002-11-06 2005-08-17 Schering Corporation Cholesterol aufnahme hemmer zur behandlung der demyelination
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
MXPA05009502A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
JP2007510659A (ja) * 2003-11-05 2007-04-26 シェーリング　コーポレイション 脂質調節剤および置換アゼチジノンの組み合わせならびに血管状態の処置
JP2008507585A (ja) * 2004-07-26 2008-03-13 コセリックス インク 微粒子製剤を用いて吸入したイロプロストによる肺高血圧症の治療
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
ATE551059T1 (de) 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
EP2351569B1 (de) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Kombinationstherapie mit Fasudil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (de) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
EP3004138B1 (de) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultrareine agonisten von guanylatcyclase c, verfahren zur herstellung und verwendung davon
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3911648A4 (de) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB Pcsk9-inhibitoren und verfahren zur verwendung davon

Also Published As

Publication number Publication date
GB1055100A (en) 1967-01-11
NL137318C (de)
NL6507312A (de) 1965-12-10
SE342820B (de) 1972-02-21
US3267104A (en) 1966-08-16
FR4897M (de) 1967-03-13
FI47369B (de) 1973-07-31
FR1466269A (fr) 1967-01-20
DE1570001B2 (de) 1974-08-22
BR6570272D0 (pt) 1973-09-06
BE664940A (de) 1965-12-06
DE1570001C3 (de) 1975-04-10
FI47369C (fi) 1973-11-12
NO118219B (de) 1969-12-01
CH456606A (fr) 1968-07-31
DK123240B (da) 1972-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1570001A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Diazepinderivaten
DE1695390A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen
DE2527261A1 (de) Benzimidazolinon-derivate
EP0005232B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
DE2628570C3 (de)
DE1695256A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
AT200578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
DE2342028A1 (de) 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione
DE1289845B (de) 4-(4&#39;-Hydroxy-4&#39;-phenylpiperidino)-butyrophenone, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
CH493517A (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-piperidins
DE1280878B (de) 3-Aminoindazole
DE2442158B2 (de) Neue substituierte N- [l-(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N&#39;-subst Phenylpiperazine
AT219611B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen
AT220623B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
DE2033640A1 (de) 4 (1 substituierte 3 Pyrrohdinyl) 2H 1,4 benzoxazin 3(4H) one
AT203013B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
DE2065707C3 (de) Gama-Piperidino-2-halobutyrophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
AT219613B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen
AT222130B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
DE1470116C3 (de) N(I Arylalkyl 4 pipendyl)-anilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT220624B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
AT235284B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977