DE2033640A1 - 4 (1 substituierte 3 Pyrrohdinyl) 2H 1,4 benzoxazin 3(4H) one - Google Patents

4 (1 substituierte 3 Pyrrohdinyl) 2H 1,4 benzoxazin 3(4H) one

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DE2033640A1 DE19702033640 DE2033640A DE2033640A1 DE 2033640 A1 DE2033640 A1 DE 2033640A1 DE 19702033640 DE19702033640 DE 19702033640 DE 2033640 A DE2033640 A DE 2033640A DE 2033640 A1 DE2033640 A1 DE 2033640A1
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    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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Description

DR. E.WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN ·■■ ' -^ _ DR. M. KOHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2033640
MÖNCHEN HAMBURG
TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 15, 7. Juli 197O
TELEGRAMME=KARPATENT NUSSBAUMSTRASSEIO
W 14 838/70 7/Sch
A«Η. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia
4-(1-substituierte-3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)—one
Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-(1-substituierte-3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)~one der allgemeinen I'ormel
(D
(CHa)nR
sowie auf deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze»
109884/1843
In der Formel I bedeuten
R Wasserstoff, Phenyl oder monosubstituiertes Pheiqrl und
η eine positive ganze Zahl von O bis 4
Der Begriff "monosubstituiertes Phenyl™ kann sich auf Halogenphenyle, wie Fluorphenyl, Chlorplienyl ofler Bromphenyl, auf AlkoxyphenyIe, wie Methoxjplieiiyl oder Äthoxyphenyl, auf Alkylphenyle, wie ToIyI9 Isopropyiphenyl, A'thylphenyl oder auf eine Trif!normethy!phenyl— gruppe beziehen.
Die organischen Basen der allgemeinen Formel I bilden für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze Mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Sulfamsäure, sowie mit starken organischen Säuren, wie Oxal-, Malein-, Fumar-, Citreuen—-, Benzoe- oder Weinsteinsäure oder verwandtem Saurem» Diese Salze sind leicht nach bekannten cmemiselieii ¥er— fahren herzustellen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, öl.ii. 4- (1 -substituiert e-3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-i>en2oxazin-3(4H)-one, können aus i-kohlenwasserstofjfsubstituiertem 3«Halogen-(3-tosyl)pyrrolidinens wie dies in dem Hack-■ folgenden Schema dargestellt ist, erhalten werde»« Bie zuvor genannten Ausgangsstoffe können aas äem entsprechenden 3-Pyrrolidinolen, nach den In. den WS-Patemt-Schriften 3 318 9o8 und 3- 429 968 beschriebenem ren hergestellt werden.
109884/184
Schema
OH
NH2
OH
NH
ClCH2COCl
Alkalialkoxyd
-OH
.N-COCH2Cl
(IV)
(D
In dem Schema stellt Y ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe dar, und R und η haften die ssuvor angegebene Bedeutung, Die allgemeine Formel
109884/1843
E(CH2)nX
stellt Verbindungen mit einem austauschbaren Halogenatom X dar. R und η haben in dieser ^ormel die zuvor angegebene Bedeutung.
Die 1-Kohlenwasserstoff-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin-Zwischenprodukte der Formel III werden hergestellt, indem man i-kohlenwasserstoff-3-substituierte Pyrrolidine der Formel II, in der Y ein ersetzbares Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, mit o-Aminophenol umsetzt.
Wenn Y ein Halogen, d.h. vorzugsweise Chlor, ist, kann die Reaktion in Gegenwart oder aber auch in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden. In Abwesenheit eines solchen Lösungsmittels wird die Reaktion gewöhnlich bei der Rückfluß temperatur von o-Aminophenol für eine Dauer von etwa 1o bis 2o Stunden in Gegenwart eines Metallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, ausgeführt.
Wenn Y eine Tosylgruppe ist, wird die Reaktion in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt. Die Reaktion verläuft gewöhnlich bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels während einer Dauer von etwa 4 bis 12 Stunden.
Die Zwischenprodukte der Formel IV, d.h. 1-Kohlenwasserstoff-3-(N-chloromethylcarbonyl)-o-hydroxyanilinpyrrolidine werden für gewöhnlich hergestellt, indem man 1-Kohlenwasserstoff-5-(o-hydroxyanilino)pyrrolidine tropfenweise mit einer Lösung von Chloräthylchlorid in einem
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chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, bei einer Temperatur von O bis 1o°C behandelt. Wach beendeter Zugabe läßt man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, um die Reaktion zu beenden! das Lösungsmittel wird dann durch Abstreifen bei vermindertem Druck entfernt. Die Zwischenprodukte der Formel IY werden gewöhnlich nicht weiter gereinigt, sondern sie werden mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, gelost, und es wird ein Alkalialkoxyd, wie Natriummethoxyd, zugegeben. Die Mischung wird dann etwa 1o bis 2o Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei man 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on erhält·
Wenn R in der Formel I Phenyl darstellt und η =1 ist, d.h. wenn diese Symbole eine Benzylgruppe vorstellen, kann diese Benzylgruppe leicht durch Hydrogenolyse unter Anwendung eines Palladium-auf-Holzkohlekatalysator entfernt werden; man erhält so die Verbindung Ia, d.h. 4-(3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on. Diese neue Verbindung fällt gleichfalls in den Bereich der Formel I und ist besonders als Zwischenprodukt geeignet, da sie mit einer Anzahl reaktiver Verbindungen mit austauschbaren Halogenatomen, wie Phenylalky!halogeniden, niederen Alky!halogeniden oder®-Hydroxyalky!halogeniden, zu anderen Verbindungen innerhalb des Bereichs der Formel I umgesetzt werden kann.
Die Reaktion zwischen 3-(Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on und einer Anzahl von Stoffen der Formel RX in dem obengenannten Schema zu weiteren neuen Verbindungen der Formel I wird gewöhnlich in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol
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oder n-Butanol, und in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, ausgeführt. Zur Erleichterung des Reaktionsverlaufes und zur Herabsetzung der Bildung von Nebenprodukten auf ein Minimum werden die Reaktionen vorzugsweise bei der Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Ein Säureacoeptor, wie ein Metallcarbonat, ist vorzugsweise in der Reaktionsmischung anwesend, wenn ein Wasserstoffhalogenid während der Reaktion gebildet wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben wertvolle . pharmakologische Eigenschaften. Sie sind, wie gefunden ' wurde, bei der Verabfolgung an Versuchstiere zur Beobachtung ihres Verhaltens und bei der Erforschung der Wirkung von Arzneimitteln auf die zentralen und peripherischen Nervensysteme nützlich. Die Verbindungen der Formel I wurden als besonders wirksame Analgetica erkannt.
Die Verbindungen sind bei Mäusen und Batten in intraperitoneal verabfolgten Dosen von 2o-2oo mg/kg wirksam, wenn die Wirkung nach Standard-Bestimmungsverfahren erfolgt, nach denen die Tiere eine solche Verbindung verabreicht bekommen und auf Verhaltenswirkungen beobachtet werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind so formuliert, daß sie in pharmazeutischen Standarddosen verabreicht werden können, d.h. in Form von Kapseln, Tabletten oder Injektionslösungen mit einem Wirkstoffgehalt von o,1 bis 5oo mg, wobei die genaue Dosierung sich nach dem Gewicht und dem Alter des Tieres und nach der Schwere des zu behandelnden Zustands richtet· Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind, unter anderem. Gelatine, Talkum, Laktose, Magnesiumcarbonat oder Natriumcarboxymethylcellu-
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Aufgabe der Erfindung ist insbesondere die Schaffung neuer, als Analgetica wirksamer Verbindungen* Ferner bezweckt die Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer 4-(1-substituierter-3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-be"noxazin-3(4H)-one.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert. ■ -
Beispiel 1
1-Benzyl—3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin
Eine Mischung von 24o g (1,o Mol) 3-Brom-1-benzylpyrrolidin, 1o9 g (1»o Mol) o-Aminophenol und 138 g (1,o Mol) Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Me Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, das Piltrat wurde abgekühlt und mit 5oo ml 3n-Hatriumhydroxyd ausgezogen. Me basische Phase wurde abgetrennt, mit 6n-Salzsäure angesäuert, und die saure Lösung wurde mit Äther ausgezogen. Die saure Phase wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl kristallisierte beim Stehen und wurde aus Benzol umkristallisiert. Me bräunlich gefärbte Verbindung wog 58,5 g (Ausbeute 22£) und schmolz bei 115 bis 1160C.
Analyse: C- JSL3 JS^O C H H
berechnet 8 4 j 76, o9 7 ,51 1o ,44
gefunden 76, o9 7 ,53 1o ,22
1098 Π 8 A3
Beispiel 2
1-Äthy1-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin
Zu einer trockenen Toluollösung von 255,3 g (1,o Mol) i-A'thyl-3-pyrrolidinolbenzolsulfonat wurden 218„2 g (2,o Mol) o-Aminophenol zugegeben, und die Mischung wurde ü"ber Nacht "bei 1100C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, und die basische lösung wurde mit Äther ausgezogen. Die basische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die saure Lösung wurde mit Äther ausgezogen. Die saure Lösung wurde mit Hatriumbicarbonat basisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen«, Die Ohloroformauszüge wurden vereinigt, und bei verringertem Druck eingeengt. Es verblieb ein dunkler zäher Rückstand» der mehrmals mit Aceton zur Entfernung acetonlöslicher Bestandteile gewaschen wurde. Der Rückstand wurde mehrmals aus Me thy lisobuty !keton umkristallisiert«. Schmelzpunkt für 1-Äthyl-3-(o-hydroxyanilin)pyrrolidin betrug 168 bis 1690C; die Ausbeute lag bei ungefähr
Analyse: C12H18N2O CH N
berechnet 69,87 8,8ο 13,58 gefunden 69,63 8,81 13,86
Beispiel 3
Nach dem in den Beispielen T und 2 beschriebenen Verfahren wurden
1-Methy1-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin f 1-Propy1-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin,
109884/18A3
1-(p-Brombenzyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(p-Chlorbenzyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(o-Toly1)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-Phenyl-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin,
1-(3-Phenylpropy1)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(p-Methoxybenzyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin und
1-(o-Methoxyphenyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin durch Umsetzung von o-Aminophenol mit
1-Methyl-3-'brompyrrolidinj
i-Propyl-3-brompyrrolidin,
1-(p-Brombenzyl)-3-pyrrolidinoltosylat, 1-(p-Chlorbenzyl)-3-pyrrolidinoltosylat, 1-(o-Toly1)-3-chlorpyrrolidin,
i-Phenyl-3-pyrrolidinoltosylat, 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinoltosylat, 1-(3-Phenylpropyl)-3-chlorpyrrolidin, 1-(p-Methoxybenzyl)-3-chlorpyrrolidin und 1-(o-Methoxybenzyl)-3-chlorpyrrolidin hergestellt.
Beispiel 4
4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)· on
Zu einer Lösung von 26,8 g (o,1o Mol) 1-Benzyl-3-(o-hydroxyanilin)pyrrolidin in 25o ml Chloroform wurde unter Rühren bei einer Temperatur, die auf 0 bis 50G gehalten wurde, langsam eine Lösung von 11,3 g (o,1o Mol)
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- ίο - · .20336AO
Chloracetylchlorid in 5o ml Chloroform zugegeben« lach "beendeter Zugabe ließ man die Mischung sich auf Baumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, das zurückbleibende öl wurde in 5oo ml Isopropanol gelöst und mit 1o,8 g (ο92ο Mol) Watriummethoxyd behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden bei Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, das zurückbleibende Öl wurde in Isopropylather aufgenommen, die Lösung wurde mit 1n«latriumhydroxyd ausgezogen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck ver-dampft«, Das zurückbleibende Öl wurde bei herabgesetztem Druck -destilliert, und die bei 188 bis 191°C/o,;o1 mm siedende Fraktion wurde aufgefangen« Das zähflüssige öl wog 14,.ο g (Ausbeute
Analyse: ciqH2o12°2 C
berechnet 74s, oo .6S 99o8
gefunden 73992 8993
Beispiel 5
,54
4-(1-Äthy1-3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-bensosazinonfumarat
Zu einer Lösung von 5,o g (o3o243 Mol) 1-Äthyl-3-(o-hydroxyanilin)pyrrolidin in 125 ml Chloroform wurde unter Rühren bei einer Temperatur, die auf 5 bis 1o°C gehalten wurde, tropfenweise eine Lösung von 2%12 g (o9o243 Mol) Chloracetylchlorid in 5o ml Chloroform zugegebene Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden bei Baum=
temperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in 125 ml Isopropanol aufgenommen und mit 2,7o g (o,o5 Mol) Natriumhydroxyd behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Isopropyläther aufgenommen, und die Lösung wurde mit In-Natriumhydroxyd ausgezogen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wog 2,8 g und wurde in A* thy lather gelöst und mit einer Lösung von 1,3 g (o,o11 Mol) Fumarsäure in warmem Isopropanol behandelt. Das sich beim Stehen bildende Fumaratsalz wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus einer Mischung von Isopropyläther und Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 2,3 g (Ausbeute 31$) Fumaratsalz erhalten, das bei 155 bis 1560C schmolz.
Analyse: σΐ8Η22Ν2°6 C H N
berechnet 59,66 6,12 7,73 gefunden 59,29 6,13 7,57
Beispiel 6
Gemäß dem in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen Verfahren wurden
4-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-(Propyl-3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
1098 84/18 A3
4-/i-(p-Brombenzyl)«3-pyrrolidinyl/-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-/i-(p-Clilor"benzyl)~3-pyrrolidinyl/-2H~1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-/*1-(o~!Dolyl)-3-pyrrolidinyl/--2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-/l-(m-!rrifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinyl7-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-/i-(3-Phenylpropyl)-3-pyrrolidinyl/~2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-/i-(p-Methoxybenzyl)~3-pyrrolidiny]«7-2H-1s4-benzoxazin-3(4H)-on und
4-/1-(o-Methoxybenzyl)-3~pyrrolidinyl/-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
durch Umsetzung von Chloracetylchlorid mit
1-Methy1-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-Propy1-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(p-Brombenzy1)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(p-Chlorbenzy1)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(o-Tolyl}-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-Phenyl-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, .1-(m-Trifluormethylphenyl)-3~(o-hydroxyanilino)pyrrolidin,
1-(3-Phenylpropy1)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin, 1-(p-Methoxyphenyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin und
1-(o-Methoxyphenyl)-3-(o-hydroxyanilino)pyrrolidin mit nachfolgender Cyclisierung mit Hilfe eines Metallalkoxyds hergestellt.
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Beispiel 7
4« (3-Pyrrolidiny 1) -2H-1,4-"benzoxazin-3 (4H) onhydroehlorid
Eine Lösung von 15,4 g 4-(1-Benzyl--3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-Denzoxazin-3(4H)-on in 2oo ml 95$igem Äthanol und 5 g 1 obigem Palladium-auf-Holzkohlekatalysator wurde "bei 7o°C in 3 atü Wasserstoff so lange geschüttelt, bis ein Äquivalent EL aufgenommen worden war. Die Suspension wurde abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde "bei vermindertem Druck verdampft. Man erhielt 1o,2 g Verbindung (Ausbeute 94$). Eine Teilmenge (2,ο g) des freien Grundstoffes wurde in das salzsaure Salz umgewandelt, das aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropylather umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,4 g des salzsauren Salzes mit dem Schmelzpunkt von 215,5 bis 2170C
Analyse: C12H15ClN 2°2 56 C 5 H 1 N
berechnet 56 ,59 5 ,94 1 1 ,oo
gefunden Beispiel ,43 ,96 o,78
8
4-/i~(2-Phenyl)äthyl-3-pyrrolidinyl7-2H-1i4-benzoxazin-3(4H)-onoxalat
Eine Mischung von 8,1 g (o,o37 Mol) 4-(3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4Η)~οη, 7,4 g (0,040 Mol) Phenäthylbromid, 15 g Kaliumcarbonat und too ml trockenem
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-H-
!Toluol wurde unter Rühren 16 Stunden bei Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 1oo ml V/asser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückbleibende öl wurde in Äthyläther gelöst, die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde verdampft. Es blieben 7,7 g (Ausbeute 65$) eines Öls zurück. Eine Teilmenge der freien Base, d.h. 7,ο g (o,o22 Mol), wurde mit 2,8 g (ofo22 Mol) Oxalsäuredihydrat in Isopropanol behandelt. Das sich bildende Oxalatsals wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 5,ο g Oxalatsalz mit dem Schmelzpunkt von 92 bis 9395°C erhalten.
Analyse: 022Η24Ν2°ί
HI
berechnet 64 ,o7 5 ,87 6 ,79
gefunden 64 ,07 5 ,82 6 ,79
Beispiel 9
Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Yerfahren wurden
4-/Ϊ -(p-Fluorphenyläthy1)-3-pyrrolidinyl/-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on,
4-/i-(p-Fluorbenzyl)-3-pyrrolidinyl/-2H-1,^-benzoxazine (4H) -on,
4-/"i-(o-A'thylbenzyl)-3-pyrrolidinyl/~2H-1,4-oxazin-3(4H)-on,
4-/i-(p-Äthylbenzyl)-3-pyrrolidinyl/-2H-1f4-i
oxazin-3(4H)-on,
109884/1843
4-/1-(p-Äthoxyphenyläthyl)-3-pyrrolidinyl/-2H-1,4 benzoxazin-3(4H)-on und 4-/Ί-(o-Äthoxyphenylethyl)-3-pyrrolidinyl/-2H-1,4 benzoxa2sin-3 (4H)-on
durch Reaktion von 4-(3-Pyrrolidinyl)-2H-1^- 3(4H)-onr und
p-Pluorphenyläthylbromid, p-Pluorbenzylbromid, o-Äthylbenzylbromid, p-ÄthylbenzyIbromid, p-Äthoxyphenyläthylbromid und o-Äthoxyphenyläthylbromid hergestellt.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    ,1/ 4-(1-substituiertes-3~Pyrrolidinyl)-2H-1^-benzoxazine ( 4H)-one der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R Wasserstoff, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl, wobei monosubstituiertes Phenyl Halogenphenyl, Alkoxyphenyl oder Trifluormethylphenyl sein kann und
    η eine positive ganze Zahl von O bis 4
    " darstellen, sowie deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze.
  2. 2. 4-(3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin*3(4H)-on.
  3. ,3. 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-2H-194-benzoxazin-3(4H)-on.
  4. 4. 4-/1 -(2-Phenyläthyl)-3-pyrrolidiny^7-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on.
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  5. 5. 4-(1-Äthyl-3-pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 4-(1-substituierten-3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R Wasserstoff, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl, wobei monosubstituiertes Phenyl Halogenphenyl, Alkoxyphenyl, Alky!phenyl oder Trifluormethylphenyl sein kann und
    η eine positive ganze Zahl yon O bis 4 darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein 1-substituiertes 3-(U-Chlormethylcarbonyl)-ohydroxyanilinpyrrolidin mit einem Alkalialkoxyd zu einem 4-(i-substituierten-3~Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on der allgemeinen Formel
    IiJ 9 88 4/ YiIMS-
    _18_
    in der R und η die zuvor angegebene Bedeutung haben und gegebenenfalls, wenn in einer Verbindung der angegebenen Formel R Phenyl und η = 1 sind,
    diese Verbindung mit Hilfe eines Palladium-auf-Holzkohlekatalysators zu einem 4-(3-i-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazinon der Formel
    hydriert.
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung mit anaigetischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von etwa 1 bis 5oo mg eines 4-(1-substituierten-3-Pyrrolidinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ons der allgemeinen Formel
    (D
    (CHa)nR
    in der
    10 9 8 8 4/1843
    R Wasserstoff, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl, wobei monosubstituiertes Phenyl Halogenidphenyl, Alkoxyphenyl, Alkylphenyl oder Trifluormethylpheny1 sein kann, und
    η eine-positive ganze Zahl von O bis 4
    darstellen, sowie eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Trägesubstanz enthält.
    109884/1843
DE19702033640 1969-07-07 1970-07-07 4 (1 substituierte 3 Pyrrohdinyl) 2H 1,4 benzoxazin 3(4H) one Pending DE2033640A1 (de)

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