DE2126559A1 - 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide - Google Patents
2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramideInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide
als Inhibitoren von gastrointestinalen Störungen (propulsion) und als Analgetica. Bekannt sind
gewisse 2J2-Diaryl-4-(4t-phenylpiperidin)butyronitrile
als Mittel gegen Diarrhöe (sh. US-Patentschriften 2 898 340 und 3 539 579). Hierzu gehört
das allgemein bekannte Handelsprodukt 2,2-Diphenyl-4-/T4-Carbäthoxy-4-phenyl)piperidin_7butyronitril,
das allgemein als Diphenoxylat bekannt ist. Weitere bekannte Verbindungen sind beispielsweise die verschiedenen
2,2-Diphenyl-4-piperldinbutyramide, die jedoch nicht mit Hydroxylgruppen und Arylresten in
4-Stellung des Piperidinrings disubstituiert sind, wie dies bei den Verbindungen gemäß der Erfindung
der Fall ist. Weitere Verbindungen dieser Art werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
1. "Synthetic Analgesics" von Dr. P.Janssen,
Teil I, S. 33, 34 und 37-41, Pergamon Press, I960;
2. Cheney et al., J.Org.Chem., 17_, 770 (1952)
3. CA. 31, 5513 (1944);
4. Bockmühl et al., J.L. Ann.Chemie, 561, 52;
5. CA. 5p_, 4235e (1956);
209841/1 170
6. Ofner et al, J.Chem.Soc., 1950, 2158;
7. Janssen et al., J.Am. Chem. Soc, 7£, 4423
(1955); 78, 3862 (1956); "
8. Janssen et al., Arch, intern.Pharmacodyn,
103, 82 (1955); 107, 194 (1956);
9. Janssen et al., J.Pharm. Pharmacol., 9_, 38I (1957);
10. Moffett et al., J.Am. Chem.Soc, £9, 4451 und
4462 (1957).
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramiden, insbesondere solk
chen 2,-2-Diphenyl-( und halogensubstituierten diphenyl)-4-piperidinbutyramiden,
die sowohl Hydroxyl- als auch Arylsubstituenten in 4-Stellung des Piperidinrings
enthalten. Diese Butyramide können allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Mitteln
zur Behandlung der Diarrhöe und als Anaigetica verwendet
werden.
Nachstehend werden bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung beschrieben.
Die neuen 2,2-Diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidin)-butyramide
gemäß der Erfindung können strukturell - W durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
209841/1170
\ - C - Alk - N Χ .Ar1-C- CH0CH0-N
Ar2 -* Ar2
(D (I-a)
Ph
(I-b)
Hierin stehen
R für ein Wasserstoffatamr&de^ einen Methylrest 3
Ar^ für einen Phenylrest oder Halogenphenylrest, vor
zugsweise einen Fluorphenylrest 3
Ar2 für einen Phenylrest oder Halogenphenylrest, vor
zugsweise Pluorphenylj
Alk- für -CH2CH2- und -CH2CH(CH3)- ,
-N=Z für
• -
Λ R2
-ΝΓ und -N(CH2CH=OH2)2 , worin R1 und R2 niedere
Alkylreste, vorzugsweise Methylreste, R^ ein niederer
Alkylrest oder Benzylrest und R^ ein niederer Alkylrest
sind j
209 84 1 /1170
-N=Z1 für -NH2 oder -NH (niederalkyl),
-N=Z2 für-N(niederalkyl)2 und
Ar, für einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest,
Ar, für einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest,
mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen-Alk- für -CH2CH(CH,)- steht, -N=Z keine Gruppe der Formel
-N(CH2CH=CH2)2 ist.
Die Erfindung umfaßt ferner die therapeutisch wirksamen
ungiftigen Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen (I).
Als "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" kommen im Rahmen der Erfindung verzweigte Reste mit 1 bis etwa
6 C-Atomen infrage, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche Alkylreste und die
entsprechenden Alkoxyreste, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy. Als "Halogenatome" kommen solche mit
einem Atomgewicht von weniger als 127 3 d.h. Fluor, Jod,
Broiu und Chlor, infrage. Der Ausdruck "substituierter
Phenylrest" bezeichnet einen Phenylrest mit einem oder mehreren Substituenten, z.B. einen niederen Alkylrest,
einen niederen Alkoxyrest, einem Halogenatom oder Trifluormethylrest.
Wenn mehr als 1 Substituent vorhanden ist, können die Substituenten gleich oder verschieden
sein. Typische substituierte Phenylreste sind Mono-, Di- und Trihalogenphenylj Trifluormethylphenyl, Halogentrifluormethylphenyl,
Mono-, Di- und Tri-niederalkylphenyl und Mono-, Di- und.Tri-niederalkoxyphenyl.
Der Ausdruck "Butyramin" wird im Gegensatz zu den Beispielen und Ansprüchen,in denen er sich auf spezielle
Verbindungen bezieht, in dem allgemeinen Sinn gebraucht, daß er sowohl Butyramide (d.h. Butyramide, in denen
der Alkylenrest zwischen demoC-Kohlenstoffatom und
dem Piperidinstickstoff ein Rest der Formel -CH0CH0- ist)
20 9 041/1170
als auch Valeramide (d.h.Verbindungen, in denen der
Alkylenrest die Formel -CH2CH(CH3)- oder -CH(CH5)CH2- hat)
bezeichnet.
Zu den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gehören solche, in denen Ar^ und Ar2 gleich sind, insbesondere
für Phenylreste stehen^-Alk- für -CH2CH2-
und R für Wasserstoff steht, während -N=2 und Ar, die
oben genannten Bedeutungen haben. Wenn Ar^ oder Ar2
für Halogenphenylreste stehen, wird der Fluorphenylrest, insbesondere der p-Pluorphenylrest bevorzugt.. Wenn
-Alk- für -CH2CH(CH,)- steht, werden Verbindungen bevorzugt,
in denen Ar^ und Ar2 beide für Phenylreste stehen,
R für Wasserstoff und -N=Zl entweder für
-N
oder -N(niederalkyl)2
steht, wobei Ar-, die oben genannte Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formeln (I), (I-a) und (I-b), in
denen R ein Methylrest ist, können offensichtlich in stereochemischen Anordnungen auftreten, in denen der
Methylrest in eis- oder trans-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe
steht. Die Nomenklatur für diese Verbindungen ist in dieser Anmeldung vereinfacht worden, indem die
s*.-Form üblicherweise dem Isomeren zugeschrieben wird,
das sich zuerst vom Reaktionsgemisch abscheidet, während die ß-Form dem anderen Isomeren zugeschrieben wird.
Die organischen Basen der Formeln (I), (I-a) und (I-b) können in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalze durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure,
209«41/1170
oder mit geeigneten organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäures Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Sulfaminsäure und Ascorbinsäure umgewandelt werden. Andererseits können
die Salze der Formel (I), (I-a) und (I-b) durch übliche
Behandlung mit geeigneten Alkaliverbindungen in die entsprechenden Basen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmässig durch Kondensation eines geeigneten 3,3-Diaryl-tetrahydro-2-furyliden-ammoniumsalzes
der Formel (II), vorzugsweise des Bromidsalzes mit einem geeigneten 4-Aryl-4-piperidinol
der Formel (III), das in Form des Säureadditionssalzes, ζ .B. des Halogenwasserstoffs, verwendet
wird, hergestellt. Die Kondensationsreaktion kann in
organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, niederen
Alkanolen und niederen Alkanonen, vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon,
durchgeführt werden. Da während der Kondensation ein Äquivalent der Säure (HX) freigesetzt wird,
ist es zweckmässig, eine entsprechende Menge einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalicarbonats, zu verwenden,
um die freigewordene Säure zu binden. Die
w Anwesenheit einer katalytischen Menge von Kaliumiodid
kann zweckmässig sein. Das Reaktionsschema kann wie
folgt dargestellt ,,werden (hierin haben Ar^, Arg, Ar-,,
-N=2, -Alk- und R die oben genannten Bedeutungen):
209B41/1170
Ar.
■ Alk
Ar,
(H)
Base
(I)
K I
Br
(III)
Die Verbindungen der Formel (I-a) werden zweckmässig durch Kondensation eines geeigneten 4-Halogen-2,2-diarylbutyramids
der Formel (X) 3 in der das Halogenatom vorzugsweise
ein Chloratom ist, mit den Piperidinolen der Formel (III) hergestellt:
Ar.-C-CH9CH0-Cl + (III)
Ar„
BaS6
1-C
Ar,
(X)
(I-a)
In der gleichen Weise können die Verbindungen der Formel (I) durch Kondensation eines geeigneten C-Halogen-2,2-diarylbutyramids
der Formel (X-a) mit den Piperidinolen der Formel (III) hergestellt werden:
209 P-41/1170
1 Base I * ' \P
Ar, - C - AIk - Cl + (III) Dase ^ Ar1-C- AIk - N Y
I WV
I Ar
Ar2 Ar2
(X-a) (I)
Verbindungen der Formel (X-a) können hergestellt werden durch Behandlung eines quaternären Salzes der Formel (II)
mit geeigneten Alkaliverbindungen, z.B. einer Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wodurch das quaternäre
Salz in das Carbinol der Formel (X-b) umgewandelt wird, dessen Hydroxylgruppe in eine Chlorfunktion umgewandelt
wird, z.B. durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, wobei die gewünschte Verbindung
der Formel (X-a) erhalten wird:
^ Ar1-C- Alk - OH ^C12 ^ (X-a)
I ^
Ar2
(X-b)
Die Verbindungen der Formel (I-b) können hergestellt werden
durch Kondensation von geeigneten 3,3-Diphenyl-tetrahydro-2-furyliden-ammoniumsalzen
der Formel (XI), vorzugsweise des Jodidsalzes mit Piperidinolen der Formel (III):
2 0 9 !U 1 / 1 1 7 0
— Q _
Ph
CH
Fh
+ (III) Base
O N=,
Die Butyramide der Formel (X) können leicht hergestellt
werden durch Behandlung von entsprechenden 2-Imino-3,3-diaryltetrahydrofuranen
der Formel (XII) mit gasförmiger HCl in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie
Chloroform, Diisopropyläther und 4-Methyl-2-pentanon,
wobei zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen gearbeitet wird:
(N-niederalkyl
oder)HN
oder)HN
(XII)
HCl
N=Z
Ar,-C-CH GH0-Cl I 2 2
(X)
Ar
209341 /1170
Die Tetrahydrofurane der Formel (XII) können hergestellt werden durch Umsetzung von entsprechenden 4-Brom-2,2-diarylbutyrylchloriden
(XIII) mit entsprechenden (niederalkyl)Aminen oder wässrigem Ammoniak (HN=Z1) und anschließende
Neutralisation des hierbei erhaltenen Hydrobromidsalzes der. Formel (XII-a) unter Bildung der freien
Base (XII). Diese Butyrylchloride (XIII) lassen sich leicht durch übliche Umwandlung der entsprechenden 4-Brom-2,2-diary!buttersäure
(XIV) in die Säurechloridform, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid und
dgl., herstellen:
COOH COCl
t ι
- C - CH2CH2-Br 2 >
Ari " c " CH2CH3Br
Ar2
(XIV) (XIII)
(N-alkyl oder )HN
Alkali Arn 1 1 . HBr » (XH)
Die quaternären Salze der Formel (XI) können nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden: 3-Cyan-3,3-diphenylisobuttersäure
(XV) wird zu ihrer entsprechenden Alkoholform (XVI) reduziert. Diese Reduktion kann erfolgen, indem man zuerst die Säure (XV) in das
entsprechende Säurechlorid (XV-a) nach üblichen Verfahren zur Umwandlung von Säuren in Säurechloride, z.B
2 0 9 3 U 1 / 1 1 7 0
- li
mit Hilfe von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umwandelt
und anschließend das hierbei erhaltene Säurechlorid mit einem geeigneten Reduktionsmittels z.B. Natriumborhydrid,
behandelt. Der Ringschluß des Alkohols (XVI) unter Bildung des Furanimins der Formel (XVII) wird
dann durch Behandlung mit gasförmiger HCl in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in der
Kälte, vorgenommen. Das hierbei erhaltene Puranimin (in Form eines HCl-Salzes) wird dann in das entsprechende
quaternäre Salz der Formel (XI) umgewandelt, indem zuerst das Furanimin (XVII) mit einem Alkaliamid, z.B. Natriumoder
Lithiumamid, behandelt und dann das hierbei erhaltene Alkalimetallsalz (XVII) mit einem überschuss
eines niederen Alkyljodids behandelt wird.
CN
PH-C-CH(CH,)-COOH
I 3
Ph (XV)
CN
Ph-C-CH(CH,)-COCl
I 3
Ph (XV-a)
NaBH
CN
Ph-C-CH(CH^)-CH9OH L
HCl-Gas
Diisopropyl äther
(XVI)
HN 0.
. HCl L1NH2
Alkyljodid
5» (XI)
.CH,
Bi (XVII)
2 0 9 Γ /. 1 / 1 1 7 Π
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Immoniumätiier
der Formel (II), in denen -Alk- für -CH2CH2- steht,
werden zweckmässig hergestellt durch Kondensation eines entsprechenden Acylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids,
der Formel (VII) mit einem Amin der Formel HN=2, worin
Ar^, Ar2 und'-N=Z die oben'genannten Bedeutungen haben.
Die Kondensationsreaktion kann in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, Chloroform
und dgl. durchgeführt werden, denen Wasser und eine geeignete Menge einer geeigneten Base, z.B. Alkalicarbonat,
zur Bindung der freigesetzten Säure zugesetzt werden kann.
Ar1 - C - CH2 - CH2Br + . H-N=Z
Toluol
Ar,
Ar,
(VII)
(H)
Die Immoniumäther der Formel (II), in der -Alk - für -CH2CH(CH,)- steht, können hergestellt werden durch
Kondensation eines entsprechenden Amids der Formel (VIII) mit Allylbromid in Gegenwart einer starken Base,
z.B. Natriumamid, in einem als Lösungsmittel dienenden aromatischen Kohlenwasserstoff und anschließende Zugabe
von Bromwasserstoff an das hierbei erhaltene ungesättigte Amid der Formel (IX)5 wobei der entsprechende Immoniumäther
der Formel (II) erhalten wird.
20 9 8 Λ 1 /1170
O N
rt TJT
τ ■"■on
Ar,
(VIII)
- 13 -
NaNH0 Ar1-C-CH2-CH=CH0
Toluol I
(II)
Br
Ar,
(IX)
Da die quaternären 3,3-Diaryl-tetrahydro-2-furyliden-ammoniumsalze
der Formel (ll) und der Formel (Xl) und ihre Verwendung
als Vorstufen für die Synthetisierung der Verbindungen
gemäß der Erfindung neu sind, fallen diese quaternären Salze ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Die meisten 4-Aryl-4-hydroxypiperidine der Formel (III)
sind aus der Literatur bekannt (siehe beispielsweise US-PS 3 4\38 991). Im allgemeinen können sie hergestellt werden
durch Kondensation eines entsprechenden l-(Niederalkoxy)-carbonyl-3-R-4-piperidons
(IV), in denen der niedere Alkoxyrest vorzugsweise ein Methoxyrest oder A'thoxyrest
ist, mit einem geeigneten Phenylmagnesiumhalogenid (V) unter
Grignard-Bedingungen. Die schützende Gruppe in 1-Stellung
des hierbei erhaltenen l-(Niederalkoxy)carbonyl-3-R-4-Ar^-4-hydroxypiperidins
(Vl) wird dann durch Erhitzen
209841 /1170
des letzteren mit einem geeigneten Alkali, z.B. Kaliumhydroxyd, entfernt, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung
(III) erhalten wird. Die vorstehend beschriebene Kondensationsreaktion
kann durch das folgende Reaktionssehema
veranschaulicht werden:
(Nieder-alkoxy)-OC-N^ >=0 + BrMg-Ar
. · (IV) (V)
(Nieder-alkoxy)-OC-N V ' ■, hm
\ Vx Ar^ 5^
(VI) (III)
Es ist auch möglich, l-Benzyl-3-R-4-piperidon mit (V) zu
kondensieren und das hierbei erhaltene 1 -Benzyl-3-R-2I-Ar,-4-hydroxypiperidin
zu debenzylieren, z.B. durch Hydrierung über Palladiumkohle, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung
(III) erhalten wird.
Die Verbindungen der Formeln (i), (la) und (Ib) in Form
der Basen oder der Salze sind äußerst wirksame Inhibitoren der gastrointestinalen Propulsion und Defäkation, so daß
sie sehr wertvolle Mittel für die Behandlung der Diarrhöe sind. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen in dieser Hinsicht
wurde bei Versuchstieren, beispielsweise Ratten, nach der folgenden Methode ermittelt;
2098A1/1170
Junge weibliche Wistar-Ratten (Gewicht 2JO bis 250 g) läßt
man über Nacht fasten. Am Morgen erhält jedes Tier oral eine bestimmte Dosis der zu testenden Verbindung. Eine
Stunde später wird den Tieren ein Milliliter Rizinusöl oral verabreicht. Jedes Tier wird in einem Einzelkäfig
gehalten. Nach verschiedenen Zeitabständen (l, 2, J>, 4,
6 und 8 Std.) nach der Verabreichung des Rizinusöls wird festgestellt, ob Diarrhöe vorhanden ist. Bei mehr als 95 %
von 500 Vergleichstieren wird eine starke Diarrhöe 1 Stunde nach der Behandlung mit Rizinusöl festgestellt. Bei diesem
"Alles- oder- nichts- Kriterium" tritt ein starker positiver Effekt bei den getesteten Verbindungen auf, wenn
1 Stunde nach der Behandlung mit Rizinusöl keine Diarrhöe festgestellt wird. Der EDp-0-Wert, d.h. die Dosis bei der
diese Wirkung bei 50 % der Tiere festgestellt wird, liegt bei den Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen
im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg/kg. Für jede Verbindung werden wenigstens 5 verschiedene Dosierungen erprobt,
wobei jede Dosis 10 Ratten an zehn verschiedenen Tagen verabreicht wird.
Außer der Wirksamkeit gegen Diarrhöe haben viele Verbindungen
gemäß der Erfindung außerdem eine analgetische Wirkung,
die mit Hilfe des in Arzneimittelforschung rj, 502
(1963) beschriebenen Test nachgewiesen wurde (Rattenschwanztest).
In den folgenden Tabellen ist die Wirksamkeit mehrerer Verbindungen
gegen Diarrhöe und die analgetische Wirksamkeit dieser Verbindungen angegeben. Hiermit ist keine Begrenzung
auf die in den Tabellen genannten Verbindungen beabsichtigt, vielmehr sollen lediglich die vorteilhaften Eigenschaften
aller Verbindungen, die unter die Formeln (I), (Ia) und (Ib) fallen, veranschaulicht werden.
209841/1170
A = EDt-o-Antidiarrhoe-Wert (mg/kg, oral)
B = EDj-Q-Wert (mg/kg), oral, beim Rattenschwanztest
C = Verhältnis Β/Α = relative Obstipationsspezifität
0 N=Z
VVr
Ar2 -N=Z Ar-, A B _ C
Ph Ph -N(Et)2 3-CP3-4-Cl-Ph 0,1 20 200
" " " 4-P-Ph o,o4 lo 250
11 " " 3,4-di-Cl-Ph 0,40 80 200
11 " " Ph 0,03 3,0 100
11 " " 3-CP3-Ph 0,02 2,0 100
" " " 4-Br-Ph 0,32 32 100
" " " 4-Cl-Ph 0,17 40 235
Ph 0,02 7,0 350
| It | tt | II | 4-p-Ph | 0,16 | 4o | 250 |
| It | tt | 11 | 3-CP3-4-Cl-Ph | 0,43 | 160 | 372 |
| tt | tt | 11 | 3,4-di-Cl-Ph | 0,45 | >320 | >711 |
| It | It | 11 | 3-CF3-Ph | 0,11 | 10 | 91 |
| !! | tt | It | 4-Cl-Ph | 0,25 | 160 | 640 |
| Il | Il | -O | 3-CP3-4-Cl-Ph | 5 | >l6o | >52 |
| It | tt | tt | 3,4-di-Cl-Ph | 2,5 | >l6o | > 64 |
| ti | It | Il | 3-CP3-Ph | 0,55 | 160 | 290 |
| ΪΙ | Il | ti | Ph | 0,25 | >320 | > 1280 |
| tt | It | It | 4-Cl-Ph | 1,8 | >i6o | > 89 |
209841/1170
Ar1 Ar2 -N=Z Ar^ A B
0,58 >16O >276
" " " 3-CF -4-Cl-Ph 1,0
>l60 >l6o
" " " 3,4-di-Cl-Ph 8,0 >
I60 > 20
11 » it Ph Oi5 130 260
" " " 4-Cl-Ph < 10 - I60
>16
4-P-Ph
4-P-Ph -N(Me)2 4-Cl-Ph 2,5 >l6o >64
Ph Ph " " 0,13 80 615
11 " " 4-Me-Ph 1,3 >l6o >123
11 " " 3,4-di-Cl-Ph 0,25 100 400
" " " 3-CP3-4-Cl-Ph 0,15 70 467
11 " " Ph 0,01 3,0 300
11 " " 4-Br-Ph 0,1 80 800
" " " 3-CP3-Ph 0,02 4,0 200
11 " " 4-P-Ph 0,05 20 400
" " " 2,4-di-Me-Ph 0,15 20 133
" " " 3,4,5-tri-Me-Ph 0,80 >
80 > 100
11 " " 2,5-di-MeO-Ph 0,63 >
I60 ^254
.Me
-N p 4-Cl-Ph <" 10
< 10 >i6o >i6
o,i4 >i6o >n4o
< 10 >l6o > 16
2 O 9 8 U 1 / 1 1 7 O
- 18 Fortsetzung Tabelle 1
ABC
1,2 >l6o >133
>l6o >16
0,54 >l6o > 296
Me
0,54 >l6o >296
| Ar1 | Ar2 | -N=Z | Me | Ar, |
| -NN Bz |
||||
| tt | ti | -N (allyl)2 | 4-Cl-Ph | |
| tt | tt | Me | tt | |
| tt | tt | tt | ||
| Tabelle 2 | Ar2 | O N=Z | -N=Z | Me | Ar Ar3 |
O | A | > | B | C |
| Ph | NW | -N(Me)2 | CH N7"""^ | 3-CF3-4-Cl-Ph | O | ,37 | I60 | >432 | ||
| tt | ? Ar1-C-CH, |
tt | 3 | 3-CF3-Ph | O | ,03 | 25 | 833 | ||
| It | Ar2 | tt | Ph | O | ,07 | > | 4o | 571 | ||
| tt | tt | 4-Cl-Ph | ,40 | 160 | > 4oo | |||||
| Ar1 | ||||||||||
| Ph | ||||||||||
| tt | ||||||||||
| tt | ||||||||||
| tt | ||||||||||
0 9 8 4 1/117
Ar2 0H3
OH Ar-j
Ar1 Ar2 -N=Z Ar5 ABC
Ph Ph -N(Me)2 4-Cl-Ph 0,07 20 286
11 " " 4-F-Ph 0,03 20 667
11 " " Ph 0,06 20 333
" " " . 3-CF3-Ph 0,02 2,5 125
11 " " 3-CF3^-Cl-Ph 0,06 2,5 42
Ph 1,3 >4o >31
11 " " 4-Cl-Ph 0,40 40 100
11 " " 4-F-Ph 1,1
>40 > 36
11 " " 3-CF3-Ph 2,0
>8o > 4o
| Tabelle 4 | Ar2 | Ar | \ | f— | Λ. >0H | 1, | A | B | C |
| Ph | 0, | 00 | 4o | 129 | |||||
| tt | -N=Z1 | r2 2 2 ^ | 5, | 16 | VJ! | 31 | |||
| tt | -NHMe | Ar5 | 00 | >4o | >8 | ||||
| Ar1 | It | - | 4-Cl-Ph | ||||||
| Ph | -NH2 | Ph | |||||||
| ti | 4-Cl-Ph | ||||||||
| Il | |||||||||
2 Ö 9 iU 1 / 1 1 7 O
| -N=Z2 | α N=Z2 | ■of | B | 0 | C | |
| -N(Me) | C Ph-C-CH(CH3)CH, Ph |
A | 1, | 25 | ||
| 11 | Ar3 | 0,05 | 1, | 25 | 51 | |
| I! | 2 4-Cl-Ph | >h 0,04 | 1, | 125 | ||
| 5-.CF3-4-Cl-I | 0,01 | |||||
| 5-CF^-Ph | ||||||
| Tabelle 6 | ||||||
ABC
Belwimtes Antidiarrhoemittel:
DIphenoxylat 0,15 6 4o
Angesichts ihrer wertvollen Eigenschaften als Mittel gegen
Diarrhöe und ihrer analgetischen Wirkung können die Verbindungen
gemäß der Erfindung und ihre therapeutisch wirksamen
Säureadditionssalze zu verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen, z.B. Flüssigkeiten, Pulvern, Injektionslösungen,
Tabletten, Kapseln und dergleichen nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verarbeitet werden.
2 09 8 Λ 1/1170
Die nachstehenden Verbindungen in der Basenform sind repräsentativ
für die in den Rahmen der Erfindung fallenden Verbindungen und können nach den hier beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
4-(4-Äthoxyphenyl)-NjN-diäthyl-^-hydroxy-a,a-diphenylpiperidin-1-butyramid,
4-/~2,2-Bis (p_- chi or phenyl) -4- (4-hydroxy-4-£-tolylpiperidin) bu
tyryl/morphol in,
1- (4-/1F- (4-Chlor-3-trif luormethylphenyl) -4~hydroxypiperidin7-2,2-bis(£~fluorphenyl)butyryl}piperidin,
1-/2% 2-Bis(£-fluorphenyl)-4-(^-hydroxy-^-phenylpiperidin)-valeryl7pyrrölidin,
N,N-Diallyl-4-(£-bromphenyl)-a,a-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-butyramid,
N-Benzyl-a,a-bis(£-chiorphenyl)-4-(3* 4-dichlorphenyl)-4-hydroxy-N-methylpiperidin-1-butyramid,
1-[2,2-Bis(£-fluorphenyl)-4-/i-hydroxy-4-(£-methoxyphenyl)-piperidin/valeryl^
piperidin,
4- {4-/T-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidin7-2,2-bis(£-fluorphenyl)butyryll-2,6-dimethylmorpholin,
4-(4-/"2I- (£-Chlorphenyl) -4-hydroxypiperidin7-2,2-diphenylvaleryljmorpholin,
1-[4-/¥-Hydroxy-4-(£-methoxyphenyl)piperidin/-2,2-diphenylvaleryllpiperidin,
4-Hydroxy-4-(£-chlorphenyl)-α,α-diphenylpiperidin-l-butyramid,
4-Hydroxy-4-(p-äthoxyphenyl)-α,α-diphenylpiperidin-lbutyramid,
l-^-Z^- (£-Chl or phenyl) ^-hydroxypiperidin/^- (^fluorphenyl
)-2-phenylbutyrylj pyrrolidin,
N,N-Diäthyl-a-(£-fluophenyl)-4-hydroxy-a-phenyl-4-£-tolylpiperidin-1-butyramid,
209841/1170
4- (p_-Chlorphenyl) -α- (p_-fluorphenyl) -4-hydroxy-oc-phenyl-Ν,Ν, Υ.
trimethylpiperidin-1-butyramid,
4-£4-,/¥- (4-Chlor-3-trifluormethylphenyl) ^-hydroxypiperidirv7"-
2- (p_-f luorphenyl) -2-phenylbutyryl} morphol in,
a- (-) -Ν,Ν-Diallyl-a, a-bis (p_-f luorphenyl) ^-hydroxy-^-methyl-
4- (3-trif luormethylphenyl )piperidin-l-butyrarnid,
a- (-) -N-Benzyl-4-hydroxy-N, 3-dlmethyl-4- (p_-methylphenyl) -a,a-
diphenylpiperidin-1-butyramid,
a- (t) -4- (p_-Chlorphenyl) -Ν,Ν-diäthyl-a, a-bis (p_-f luorphenyl) -4-
hydroxy-5-methylpiperidin-l-bütylraraid und
a- (-) -4-/2,2-Bis (£-f luorphenyl) -4- (4-hydroxy-3-methyl-4-phe-
nyl)piperidinbutyryl7morpholin.
" der
Aufgrund/in den Verbindungen gemäß der Erfindung vorhandenen
asymmetrischen Kohlenstoffatome können sie natürlich in
Form von stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) vor-.
liegen. Gegebenenfalls ist die Trennung und Isolierung oder
die Bildung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Prinzipien und Verfahren möglich..Diese pharmakologisch wirksamen
enantiomorphen Formen fallen natürlich in den Rahmen der Erfindung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Alle Teile sind Gew.-Teile falls nicht anders ange-. geben. :
23,6 Teile 2-Oxo-j5,j5-diphenyl-tetrahydrofuran werden bei
100 C in einem Ölbad geschmolzen. In die Verbindung wird
gasförmiger Bromwasserstoff 5 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in Benzol verrieben. Das
Produkt wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und in
einem Exsiccator getrocknet, wobei 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäure
vom Schmelzpunkt 127,5° C erhalten wird.
209041/1170
Zu einer Suspension von 16 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäure und 150 Teilen Chloroform werden tropfenweise unter
Rühren 16 Teile Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei als Rückstand
4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid erhalten wird,
A. 70 Teile 2- (p_-Fluorphenyl) acetonitril werden auf 120° C
erhitzt, worauf 85 Teile Brom zugetropft werden und weitere
30 Minuten gerührt wird. Das erhaltene 2-Brom-2-(p_-fluorphenyl)acetonitril
im Reaktionsgemisch wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch (Raumtemperatur) von 85 Teilen
Aluminiumchlorid und 200 Teilen Fluorbenzol gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf 50° C). Nach
halbstündigem Rühren bei 50° C wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und 75 Teilen Salzsäurelösung
gegossen. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird zweimal aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 2,2-Bis-(p-fluorphenyl)acetonitril
vom Schmelzpunkt 63*5° C erhalten
wird.
Zu einem Gemisch von 50 Teilen 2,2-Bis(p-fluorphenyl)acetonitril,
66 Teilen 1,2-Dibromäther und 4 Teilen Benzyltrirnethylammoniumchlorid
werden unter Rühren 100 Teile 50#ige Natriumhydroxydlösung gegeben, während die Temperatur unter
50° C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird zunächst weitere 2 Stunden bei 50° C und dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 4-Brom-2,2~bis(p-fluorphenyl)butyronitril vom
209041 /1170
- 24 Schmelzpunkt 125,5° C erhalten wird.
Zu 33 Teilen Eisessig werden nacheinander 50,5 Teile Triäthylamin (tropfenweise) und 110 Teile 4-Brom-2,2-bis(pfluorphenyl)butyronitril
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf 90° C
werden vorsichtig 225 Teile Salzsäure zugesetzt, worauf das Gemisch etwa 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt
wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Chücroform
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf Diisopropyläther
gegossen. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 2,2-Bis(p-fluorphenyl)4-hydroxybuttersäure,
γ-Lacton vom Schmelzpunkt 82,3 bis 91*9° C erhalten wird.
Ein Gemisch von 6j Teilen des γ-Lactons von 2,2-Bis(p-fluorphenyl
)-4-hydroxybuttersäure und 26o Teilen einer 48$igen Bromwasserstoffsäure und Eisessig enthaltenden Lösung wird
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser wiM die gefilterte Fällung abfiltfciert und in Diisopropyläther
gelöst. Von der Lösung wird das Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der· Rückstand wird in Petroläther verrieben, erneut filtriert und getrocknet, wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)buttersäure
vom Schmelzpunkt 131,9 bis 136,4° G erhalten wird.
Ein Gemisch von 53*3 Teilen 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)-buttersäure,
36 Teilen Thionylchlorid und 225 Teilen Chloroform wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyrylChlorid
als Rückstand erhalten wird, der ohne weitere Reinigung nach Bedarf für die folgenden
Beispiele verwendet werden kann.
841/1170
B. Der in Beispiel 2 A beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß eine äquivalente Menge 2-Phenylacetonitril
anstelle des 2-(p-fluorphenyl)acetonitril verwendet
wird, wobei das entsprechende Endprodukt, 4-Brom-2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbutyrylChlorid,
erhalten wird.
Gasförmiger Chlorwasserstoff wird JO Minuten durch eine gerührte
und am Rückfluß erhitzte Lösung von 27 Teilen 2-Imino-3,3-diphenyltetrahydrofuran
(beschrieben in J. Chem. Soc, 1949, 517) in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon eingeführt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand im Toluol gelöst. Die Lösung wird filtriert und das
Piltrat erneut eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl~ 2-pentanon kristallisiert, wobei 22 Teile 4-Chlor-2,2-diphenylbutyramid
vom Schmelzpunkt 183,2° C erhalten wird.
A. Ein Gemisch von 45 Teilen jS-Cyan-JjJ-üiphenylisobuttersäure
(beschrieben in CA. 55., 2565® /196I)), 48 Teilen
Thionylchlorid und 300 Teilen Chloroform wird 2 Stunden
unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand (SäureChloridderivat) in 4o Teilen
Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu 7*5 Teilen Natriumborhydrid in I60 Teilen Dimethylformamid
bei einer Temperatur zwischen 20 und 25° C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
und anschließend eine weitere Stunde bei 75° C gerührt*
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann tropfenweise mit
15 Teilen Eisessig versetzt. Das Gemisch wird auf ein Gemisch
von zerstoßenem Eis und Wasser gegossen und das Produkt mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 Teilen
209 β Λ 1 /1170
Diisopropyläther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, während gekühlt wird. Die
Lösung wird über Nacht bei 0° C stehen gelassen. Der A'ther
wird dekantiert und der halbfeste Rückstand in 4-Methyl-2-pentanon
gekocht. Nach Abkühlung wird das Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei Tetrahydro-4-methyl-3,>-diphenyl-2-furaniminhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 185,2 bis 193*6° C erhalten wird.
Zu einer gerührten Suspension von 5,75 Teilen Tetrahydro-4-methyl-3,3-diphenyl-2-furaniminhydrochlorid
in 45 Teilen
w Tetrahydrofuran werden portionsweise 0,92 Teile Lithiumamid
gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter weiterem Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf
Raumtemperatur gekühlt, worauf 14,2 Teile Methyljodid zugetropft
werden. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt und dann eingedämpft. Der Rückstand
wird in Wasser gerührt, wobei sich ein ungelöstes öl abscheidet. Die wässrige Phase wird bei Seite gestellt und
das Öl in 80 Teilen 2-Methyl-2-pentanon gelöst. Die Lösung wird über Nacht mit 14,2 Teilen Methyljodid unter Rühren
am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt ausgefällt.
Es wird abfiltriert und getrocknet," wobei eine
fc erste Fraktion von etwa 1,5 Teilen (Tetrahydro-4-methyl- .
3,5-diphenyl-2-furyliden)dimethylammoniumjodid vom Schmelzpunkt
18O,1 C erhalten wird. Die wässrige Phase (die bei Seite gestellt worden war) wird mit Chloroform extrahiert.
Sie wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen 2-Methyl-2-pentanon gekocht. Nach Abkühlung
wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert und getrocknet,
wobei eine zweite Fraktion von etwa 1 Teil (Tetrahydro-4-methyl-3,
j5-diphenyl-2-f uryliden) dime thylammoniumjodid vom Schmelzpunkt 184,2 bis 188,7° C erhalten wird.
2 0 9 8 A 1 / 1 1 7 0
B. Durch Wiederholung des in Beispiel 4 A beschriebenen
Versuchs, Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge jeweils des Äthyljodids und n-Propyljodids anstelle des
Methyljodids werden die entsprechenden Diäthyl- bzw.
Dipropylammoniumjodide erhalten.
Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 100 Teilen wässrigen Methylamin (35 $ig), ΙΟβ Teilen Natriumcarbonat,
1000 Teilen Wasser und 800 Teilen Toluol wird tropfenweise
(innerhalb von JO Minuten) eine Lösung von 337 Teilen
4-Brom~2,2-diphenylbutyrylChlorid in 200 Teilen Toluol
gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5° C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Kühlbad entfernt,
worauf weitere 2 Stunden gerührt wird. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Wasser suspendiert. Der Feststoff
wird erneut abfiltriert und in Chloroform gelöst.
Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der dicke ölige Rückstand wird in warmes 4-Methyl-2-pentanon
gegossen. Unter Rühren wird das Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei N-(Tetrahydro-3,3'-<iiphenyl-2-furyliden)methylamlnhydrobromid
vom Schmelzpunkt 154,4° C erhalten wird.
10 Teile N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)-methylaminhydrobromid
und 25 Teile Natriumhydroxydlösung werden geschüttelt und mit 80 Teilen Toluol extrahiert. Das Gemisch
wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4TMethyl-2-pentanon kristallisiert, wobei N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)methylamin
vom Schmelzpunkt 89,4° C erhalten wird.
209841 /1170
Gasförmiger Chlorwasserstoff wird jj5O Minuten durch eine
Lösung von 22,6 Teilen N-(Tetrahydro-j5, >-diphenyl-2-f uryliden)methylamin
in 150 Teilen Chloroform geleitet. Das Gemisch wird eingedampft und der feste Rückstand aus
Toluol kristallisiert, wobei 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyramid
vom Schmelzpunkt 152,3° C erhalten wird.
B. Nach dem Verfahren von Beispiel 5 A können die Butyramide
der Formel (X) hergestellt werden. Beispielsweise können unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden
4-Brom-2,2-diarylbutyrylchlorids und einer äquivalenten
fc Menge eines entsprechenden niederen Alkylamins oder wässrigen Ammoniaks als Ausgangsmaterialien die folgenden Produkte
hergestellt werdens
4-Chlor-N-methyl-2,2-bis(p-fluor-phenyl)butyramid,
4-Chlor-N~äthyl-2,2-diphenylbutyramid, 4-Chlor-N-methyl-2- (p-f luorphenyl) -2-phenylbutyramid,
k-Chlov-2, 2-bis(p-fluorphenyl)butyramid und
4-C!\Lor-2- (p-f luorphenyl) -2-phenylbutyramid.
Ein Gemisch von 27 Teilen N,N-Dimethyl-2,2-diphenylacetamid,
9 Teilen 50$igem Natriumamid und 120 Teilen ) Toluol Μίνα 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlung werden 15 Teile Allylbromid zugesetzt, worauf das Gemisch erneut auf die Rückflusstemperatur
erhitzt wird. Nach 3-stündigem Rühren bei dieser Temperatur
wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
erstarrt, wenn er zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das feste Produkt wird in Diisopropyläther
verrieben, erneut filtriert und getrocknet, wobei N,N-Dimethyl~2,2-diphenyl-4-pentenamid
vom Schmelzpunkt 110,9°C erhalten wird.
209841/1170
12 Teile dieser Verbindung werden in 60 Teilen Eisessig gelöst. In die Lösung wird 30 Minuten gasförmiger Bromwasserstoff
eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft
und der Rückstand im Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Produkt mit Chloroform extrahiert,
Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert,
wobei Dimethyl(tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
vom Schmelzpunkt 2O7,1°C erhalten wird.
45 Teile einer 50/Sigen Natriumamidsuspension werden in
600 Teilen Toluol suspendiert. Bei einer Temperatur zwischen 50 und 600C werden 132,5 Teile 1-(2.,2-Diphenylacetyl)
pyrrolidin zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden bei 800C gerührt und dann auf Raumtemperatur
gekühlt, worauf 75 Teile Allylbromid zugetropft werden. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch auf 80
bis 900C erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei
l-(2,2-Diphenyl-4-pentenoyl)pyrrolidin vom Schmelzpunkt
95,30C erhalten wird.
Eine Lösung von 55 Teilen l-(2,2-Diphenyl-4-pentenoyl)-pynolidin
in 100 Teilen Eisessig wird gerührt, während gasförmiger Bromwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet
wird (etwa 2 Stunden). Die Temperatur steigt auf etwa 600G. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft
und der Rückstand aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisert, wobei l-(Tetrahydro-5-methyl-3j3-diphenyl-2-furyliden)
pyrrolidiniumbromid vom Schmelzpunkt 226,2 0C erhalten wird.
209 8 A 1 /1170
Auf die in den Beispielen 6 oder 7 beschriebene Weise
werden Verbindungen der Formel (II) hergestellt, Inder -Alk- für -CH2CH(CH3)- steht und -N=t die gewünschte
Immoniumfunktion ist. Wenn beispielsweise
von einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Amids der Formel Ar^-CH-CO-N=
Ar2
ausgegangen wird, können die folgenden Produkte erhalten
werden:
l-(Tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromidj
4-Methyl-l-(t.ötrahydro-5-methyl-3J3-diphenyl-2-furyliden)-
W piperidiniumbromidj
4-(Tetrahydro-5-methyl-353-diphenyl-2-furyliden)morpholiniumbromid,
Diäthyl-(t.etrahydro-5-methyl-3,-3-diphenyl-2-furyliden)-ammoniumbromid,
Benzylmethyl(t.etrahydro-5-methyl-3J3-d.iphenyl-2-furyliden)-ammoniumbromid,
2J6-Dimethyl-4-(tetrahydro-5-methyl-3s3-diphenyl-2-furyliden)morpholiniumbromid.
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X-a) aus der quaternären
Salzvorstufe der Formel (II).
Eine Lösung von 7,5 Teilen Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
in 50 Teilen Wasser wird mit 5 Teilen einer 5n-Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht und dreimal mit je 40 Teilen Äther extrahiert . Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und
eingedampft (Wasserbad), Diisopropylather wird dem
209841/1170
Rückstand zugesetzt, bis alles in Lösung gegangen 1st
(Wasserbad). Die Lösung wird der Kristallisation überlassen, während sie bei Raumtemperatur stehen gelassen
wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet, wobei
4-Hydroxy-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutyramid vom Schmelzpunkt 131-1320C erhalten wird.
Ein Gemisch von 6 Teilen 4-Hydroxy-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutyramid,
3,2 Teilen Thionylchlorid und 37,5 Teilen Chloroform wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft.
Der Rückstand wird gekühlt und in Toluol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Das Piltrat wird erneut eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Diisopropylather gelöst und filtriert. Das
Piltrat wird der Kristallisation überlassen, wobei lJ-Chlor-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutyramid vom Schmelzpunkt
136,30C erhalten werden.
15 Teile 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid werden in 40
Teilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 7S1 Teilen Pyrrolidin in 40
Teilen Benzol gegeben, während gekühlt wird (Raumtemperatur) . Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 2 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser aufgenommen und das Produkt mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon
kristallisiert, wobei l-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)pyrrolidiniumbromid
vom Schmelzpunkt 185,4 bis 188,8°C erhalten wird.
209841 /1170
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden-N=Z-Amins-anstelle
von Pyrrolidin werden die folgenden Iminoäther hergestellt:
l-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromid,
Schmelzpunkt 118,2 bis 121,20C,
4-(Tetrahydro-333-diphenyl-2-furyliden)morpholiniumbromid,
Schmelzpunkt 175,7 - 178,9°C,
Dimethyl(tetrahydro-3,3-dlphenyl-2-furyliden)ammonium-
bromid, Schmelzpunkt 169 - 171,5°C, Diäthyl (t.etrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden) ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 171,8 - 177,80C,
Dipropyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammonium-
bromid, Schmelzpunkt 165,5 - 167,60C,
Dibutyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid,
öliger Rückstand, .
Benzylmethyl(tetrahydro-3,3-dlphenyl-2-furyliden)ammonium-
bromida Schmelzpunkt 111,8 - 113,60C,
Diallyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2Tfuryliden)ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 97,5 - 100,10C.
Beispiel 11 ■
Zu einem gerührten Gemisch von 50,6 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid
, 17,5 Teilen Triäthylamin in 320 Teilen Toluol werden tropfenweise 17,3 Teile 2,6-Dimethylmorpholin gegeben (exotherme Reaktion:
die Temperatur steigt auf 50°C). Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat nacheinander mit Wasser, Salzsäurelösung und Wasser
gewaschen. Die Toluolphase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther
gelöst und über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt
209 8A 1 /1170
wird abfiltriert und getrocknet, wobei 2,6-Dimethyl-4-(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)morpholiniumbromid
vom Schmelzpunkt l43,4 - 144,5°C erhalten wird.
Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 11 Teilen 4-Methylpiperidin, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und
Teilen Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 33 j8 Teilen 4-Brom-2,2-dlphenylbutyrylchlorid in 100
Teilen Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 50C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 1,5 Stunden
gerührt. Die Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in warmem 4-Methyl-2-pentanon
gelöst. Nach Abkühlung unter Rühren wird das Produkt kristallisiert. Es wird abgekühlt und
unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4-Methyll-(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromid
vom Schmelzpunkt 192,7 - 194,80C erhalten wird.
Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden
-N=2!-Amins anstelle 4-Methylpiperidin werden die folgenden Iminoäther hergestellt:
Äthylmethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 172,1 - 173°C , 3-Methyl-l-(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromid,
Schmelzpunkt 197,8 - 199°C, Methylpropyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 190,2 '— 171,8 C und
209841/1170
Methylisopropyl(t.etrahydro-3,3-diphenyl-2-:ftiryliden)aiJimoniumbromid,
öliger Rückstand.
Zu einem Gemisch von 20 Teilen Dimethylamin (40$ in . Wasser), 150 Teilen Wasser und 19 Teilen Natriumcarbonat
wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen (-50C)' eine
Lösung von 56 Teilen 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)-butyrylchlorid in 120 Teilen Toluol gegeben. Nach erfolgtem
Zusatz wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische
Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und ™ eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon
gekocht und das Produkt heiß abfiltriert, wobei nach Trocknung unter vermindertem Druck /~3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_7dimethylainmoniumbromid
vom Schmelzpunkt 194,6 - 196,4°C erhalten wird.
Auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyrylchlorid
und 4-Brom-2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbutyrylchlorid als Ausgangsmaterial
zur. Umsetzung mit einem entsprechenden Amin der Formel HN=2j werden die folgenden Produkte der Formel (II),
in der -Alk- für -CH2CH2- steht, erhalten:
l-/";3s3~Bis(p-i>luorphenyl)tetrahydro-2-furyliden__7pyrrolidiniumbromid,
l-/~<3,3-Bls(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_7piperidiniumbromid,
4-/":3,3-Bls(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_i7morpholiniumbromid,
Diäthyl/"lJ,3-bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_7ammoniumbromid,
209841/!17Q
Benzyl/~3,3-bis (p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_7-i
methylairanoniumbromid,
4-/~3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_i7-2J6-dimethylmorpholiniumbromid,
l-/~3,3-Bis (p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyl.iden_7-4-
methylpiperidiniumbromid,
Diallyl/"^,3-bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden_7-
anraioniumbromid,
Dimethyl/~3-(p-fluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-2-fury-
liden_7ämmoniumbromid,
l-/"3-(p-Pluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-2-furyliden_7-pyrrolidiniumbromid,
l-/"3-(p-Pluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-2-furyliden_7-piperidiniumbromid,
4-/~3-(p-Fluorphenyl)-3-piienyltetrahydro-2-furyliden__7-^
morpholiniumbromid,
Benzyl/"n3-(p-fluorpb.enyl)-3-phenyltetrahydro-2-furyliden_7-
methylammoniumbromid.
Ein Gemisch von 1135 Teilen Dimethyl-3,3t-(benzylimino)-dipropionatj
42,4 Teilen Natriumcarbonat und l800 Teilen
Chloroform wird bei Raumtemperatur gerührt und hierbei tropfenweise mit 412 Teilen Methylchloroformiat innerhalb
von 30 Minuten versetzt (exotherme Reaktion: die Temperatur muß durch Kühlung unter 450C gehalten
werden). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann werden
300 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft,
wobei Methyl-N,N-bis/~;2-(methoxycarbonyl)äthyl_7carbamat
als Rückstand erhalten wird.
2 0 9 8 U T / 1 1 7 0
In ein Gefäß werden 250 Teile 30#ige Natriummethoxydlösung
und 480 Teile Xylol gegeben. Methanol wird abdestilliert , bis eine Temperatur von 75 C erreicht ist.
Dann werden tropfenweise 250 Teile Methyl-N-,N-bis-/ 2-(methoxyc'arbonyl)äthyl_7carbamat zugesetzt. Während
dieser Zugabe wird das Methanol abdestilliert. Nach erfolgtem Zusatz wird das Abdestillieren von Methanol
fortgesetzt, bis eine Innentemperatur von etwa 125°C erreicht ist. Der Rückstand wird eine Stunde unter
Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 85
Teile Essigsäure in 100 Teilen Wasser tropfenweise h zugesetzt. Die Xylolphase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
vom Siedepunkt I33 - 135°C/O,4 mm Hg
erhalten wird. n^° : 1.5015; ^° : 1.2648 .
Zu einem Gemisch von 22 Teilen 54,5 tigern Natriumhydrid
in 270 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 107,6 Teilen Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
in ISO Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion:
die Temperatür steigt von 20 auf 48°C) . Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2,5 Stunden bei
" Raumtemperatur gerührt« Dann werden auf einmal 142 Teile
Methyljodid zugesetzt, worauf das Gemisch auf etwa 6O0C
erhitzt wird. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 6O0C gerührt
und dann gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das
Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol #Ü%3?ie3?fc gerührt und filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-3-methyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
vom Siedepunkt 122°C/O,4 mm Hg erhalten wird.
2 0 9 8 Λ 1/1170
740 Teile einer Lösung von Oxalsäuredihydrat in Wasser (140 Teile Oxalsäuredihydrat in 1000 Teilen Wasser)
werden 24 Stunden zusammen mit 84,8 Teilen Dimethyl-3-Methyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird bis zur Trockene abgedampft. Die Fällung wird mit Toluol gut geschüttelt,
abfiltriert und in Toluol gerührt. Die Toluolphase wird filtriert, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird destilliert, wobei Dimethyl-3-methyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat
vom Siedepunkt 136 - 137,5°C/ 10 mm Hg erhalten wird.
Zu einer Lösung von 4-Bromphenylmagnesi.umbromid, hergestellt
in üblicher Weise aus 1,2 Teilen Magnesium und 11,8 Teilen p-Dibrombenzol in trockenem Äther,wird eine
Lösung von 6 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin in trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde
unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der gebildete Komplex wird gekühlt und auf ein Gemisch von Eisessig
und zerstossenem Eis gegossen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und erneut mit Äther extrahiert. Die
Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt,
wenn am Gefäß gekratzt wird. Das feste Produkt wird abfiltriert, in einer geringen Menge Toluol gerührt,
erneut abfiltriert und getrocknet, wobei l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin
erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die Herstellung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Durch Wiederholung des im Beispiel ΐβ beschriebenen
Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Phenylhalogenids und eines
l-(niederalkoxy)Carbonyl-3-R-4-piperidons der Formel
209841/1170
- 3ο -
(IV) anstelle der Ausgangsmaterialien p-Dibrombenzol und
l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin werden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3,4,5-trimethylphenyl)-piperidin,
Schmelzpunkt 137 - 139°C, Methyl-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-l-piperidincarboxylat,
Schmelzpunkt 1370C und
Methyl-4-(4-chlor-o(Je(Jc<-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin-1-carboxylat,
Schmelzpunkt 124,6 - 147,6°C.
I Beispiel 17
Ein Gemisch von 4,65 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin,
4,65 Teilen Kaliumhydrcxyd, 45 Teilen 2-Propanol und 3 Teilen Wasser wird über Nacht
unter Rühren am Rückfluß erhitzt'. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf 90 Teile Wasser gegossen. Dann wird
vorsichtig eine äquimolare Menge 90#iger Essigsäure zugesetzt.
Wenn kein Gas mehr entwickelt wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert (maximale Temperatur 1000C). Der
Rückstand wird dreimal mit'Chloroform extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus
Toluol umkristallisiert, wobei 4-(4-Bromphenyl>4-hydroxy-
w piperidin erhalten wird.
Durch Wiederholung des in Beispiel 17 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge
eines entsprechenden 1-(niederalkoxy)Carbonyl-3-R-4-Ar-,-4-hydroxypiperidins
der Formel (VI) anstelle des Ausgangsmaterials l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin
werden die folgenden Verbindungen der Formel (III) hergestellt:
209841 /1170
4-Hydroxy-4-(3,4,5-trimethylphenyl)piperidin, Schmelzpunkt
170 - 174,50C,
ot ,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3~methyl-4-piperidinol, Schmelzpunkt
128,5°C,
<*-( + )-4-(4-Chlor-«,«*, c<-trifluor-m-tolyl)-3-methyl-4-piperidinolhydrochlorid,
Schmelzpunkt 260,6 - 262,5°C.
Die 4-Ar,-3-R-4-Piperidinole der Formel III und die Verfahren
zu ihrer Herstellung sind allgemein bekannt (sh. beispielsweise US-Patentschrift 3 438 991 und
belgische Patentschrift 69Ο 751)· Diejenigen Piperidinole
der Formel (III), die in der bisher genannten Literatur nicht speziell aufgeführt wurden, lassen sich leicht
nach den in diesen Literaturstellen beschriebenen Verfahren oder nach den Verfahren der Beispiele 16 und 17
unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien herstellen. Beispielsweise wird auf die in Beispiel 18
beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,5-Dimethylbrombenzol anstelle von
p-Dibrombenzol das entsprechende 4-Hydro-4-(3,5-dimethylphenyl)piperidin
erhalten. In der gleichen Weise können die folgenden Zwischenprodukte hergestellt
werden:
ot-(i)-3-Methyl-4-(p-methylphenyl)-4-piperidinol und
oi-( + )-4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-4-piperidinol.
oi-( + )-4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-4-piperidinol.
Ein Gemisch von 6,33 Teilen 4-(p~Chlorphenyl)-4-piperidinol,
8 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop
zur Trockene destilliert. Nach Abkühlung auf 8O0C
werden 10,5 Teile 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyr-
werden 10,5 Teile 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyr-
209341/1170
amid zugesetzt. Das Gemisch wird zwei Tage unter Rühren
mit einem Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz weiterer 10,5 Teile 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyramid
wird über Nacht mit einem Wass'erabscheider weiter unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgern!sch wird auf 80°C gekühlt, worauf Wasser
zugesetzt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und warm filtriert. Nach Abkühlen des FiI-trats
wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert
und aus 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert,
wobei 5j5 Teile der weniger reinen .freien Base von
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl-<x , oc-diphenyl-1-piperidinbutyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 216 bis 2200C erhalten werden. Die freie Base wird
in Aceton in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei 4,5 Teile 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl- «^, <*-
diphenyl-l-piperidinbutyramid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
236,90C erhalten werden.
in
Durch Wiederholung -des Beisppiel 19 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge
4-Phenyl-4-piperidinols anstelle von 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol
wird 4-Hydroxy-N-methyl- <χ, <* ,-4-triphenyll-piperidinbutyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 218,50C erhalten.
0 9 8 4 1/117
,Beispiel 20
Zu einer Lösung von 10,5 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperi~ dinol und 0,5 Teilen Kaliumjodid in l6o Teilen 4-Methyl-2-pentanon
werden 6,85 Teile 4-Chlor-2,2-diphenylbutyramid gegeben. Das Gemisch wird über Naoht unter Rühren am Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in das Hydrochlorldsalz in Aceton umgewandelt. Kein Salz wird kristallisiert. Das
Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft. Eer ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert.
Das feste Produkt wird in einem Gemisch von Aceton und 4-Methyl-2-pentanon gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert
und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und der Kristallisation überlassen, wobei 1 Teil
4- (p-Chl orphenyl) ^-hydroxy-aiOc-diphenyl-l-piperidinbutyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 236,6° C erhalten wird.
Die in den Beispielen 19 und 20 beschriebenen Kondensationsverfahren
können angewandt werden, um die Verbindungen der Formel (la) herzustellen. Beispielsweise können unter Verwendung
einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 4-Chlor-2,2-diarylbutyramids der Formel (X) (siehe Beispiele
3 und 5) und einer äquivalenten Menge eines Piperidinols der Formel (ill) als Ausgangsmaterialien die folgenden Produkte
in Form der Hydrochloride hergestellt werden;
4-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-α,α-diphenyl-l-piperidinbutyramid,
4-Hydroxy-4- (3,5-dimethylphenyl) -N-äthyl-a, oc-diphenyl-1-
piperidinbutyramid, 4-Hydroxy-4-phenyl-N-methyl-a,a-bis(p-fluorphenyl)-lpiperidinbutyramid,
2 0 9 8 A 1 / 1 1 7 0
4-Hydroxy-4-(j5,4-dichlorphenyl)-α-(p-fluorphenyl)-aphenyl-1-piperidinbutyramid,
4-Hydroxy-4-(;>trifluormethylphenyl)-N-äthyl-a,a-diphenyl-
1-piperidinbutyramid, 4-Hydroxy-3Hnethyl-4-phenyl-a,a-bis(p~fluorphenyl)-lpiperidinbutyramid,
4-Hydroxy-3-methyl-4- (4-chlor-3-trif luormethylphenyl) N-methyl-aja-diptienyl-l-piperidinbutyramid.
Die vorstehend genannten Produkte können durch Behandlung mit einem geeigneten Alkali in die entsprechenden Basen
umgewandelt werden.
Ein Gemisch von 6,3J5 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol,
8 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 24o Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop destilliert.
Dann werden 12,12 Teile Dimethyl (tetrahydro-3, j5-diphenyl-2-furylidin)ammoniumbromid
zugesetzt, worauf das Gemisch etwa 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird.
Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Piltrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst.
Zur Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes 2-Propanol im Überschuß gegeben. Das Gemisch
) wird eingedampft und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäurelösung erwärmt. Bei Zusatz von Toluol wird das.
Salz ausgefällt. Das Salz wird abfiltriert, in Aceton gekocht und nach Abkühlung erneut abfiltriert, wobei 4-φ-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-a,a-diphenylpiperidin-1-butyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 222,1° C erhalten wird.
2 0 9 Π A 1 / 1 1 7 0
Durch Wiederholung des im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens,
jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Iminoäthers der Formel (II) oder (XI)
anstelle von Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)
und unter Verwendung eines entsprechenden 3-R-4-Ar,~4-hydroxypiperidins
der Formel (III) werden die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen erhalten:
0 N=Z
Ar1-C-CH2CH2-N
+) amoniumbromid
20984 1/1170
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2098Ai/1170
-N=Z Ar.
Basen oder Salz
■ Schmelzpunkt,
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| Ph | Ph |
| Ph | Ph |
| Ph * | "Ph |
| Ph | Ph |
| Ph | Ph |
| Ph | Ph |
| Ph | |
Ph
Ph
Ph
Ph
| Ph - | Ph |
| Ph | Ph |
| Ph | Ph |
| Ph. | Ph |
| Ph | Ph |
Ph
Ph
Il Il
Il Il Il Il
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Il Il Il Il Il
CH3
Ph
base
Ph
HCl
| H | 4-Cl-Ph | HCl . |
| H | 3,4-di-Cl-Ph | HCl |
| XXX | 3-CF3-Ph 3-CF3-4-Cl-Ph 4-CH3-Ph |
HCl .HCl HCl . 1/2 H2O |
| H | 4-Cl-Ph | HCl |
| H | 4-Cl-Ph | HCl |
187.5·
| H | 4-F-Ph | base | I92.3 |
| H | 4-Cl-Ph | base | 168.6 |
| H | 3,4-di-Cl-Ph | HCl | 200.3 |
| H | 3-CF3-Ph | HCl . 2 H2O | 117.5 |
| H | 3-CF3-4-Cl-Ph | HCl | 188.1 |
| H | 4-CH3-Ph | base | 172.7 |
240.3
251.1 202.5 200 ,204.4
240
215.8 235.6
H cd co
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CVI
209 8 417 1170
Auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien
der. Formel (II) und (ill) können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1- (4-/2F- (p-Chlorphenyl) -4-hydroxypiperidin_7-2,2-bis-(p-fluorphenyl)butyryl}pyrrolidin,
1-ίΗ-/%- (p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin_yr-2,2-bis-(p-fluorphenyl)valeryljpyrrolidin,
1-ίΗ-/^- (p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin_7-2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbutyryl^pyrrolidin,
a,a-Bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl~4-p-tolylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid,
α,α-Bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-N,N,y-trimethyl-4-p-tolylpiperidin-1-butyramidhydrochlorid,
l-{4-^F- (3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin_7-2,2-bis-(p-fluorphenylbutyryl^piperidinhydrochlorid,
1- Jl-^i- (5,4-Dichlorphenyl) -4-hydroxypiperidin_yr-2- (p-f luorphenyl)-2-phenylvaleryl}
piperidinhydrochlorid, 4- {/2, 2-Bis (p-f luorphenylJ7-4-^F-hydroxy-4- (^-trif luormethylphenyl)
-piperidin^butyrylj morpholinhydrochlorid, 4- {/2", 2-Bis (p-f luorphenyl7-4-,/¥-hydroxy-4- (5-f ridluormethylphenyl)
piperidinJTValeryl] morpholinhydrochlorid,
4-j/^- (p-Pluorphenyl) ~2-phenyl7-4-//¥-hydroxy-4- (3-trif luormethylphenyl)piperidin_7butyryl3morpholinhydrochlorid,
4- f/2"- (p-Pluorphenyl) -2-phenyl7-4-/¥-hydroxy-4- (3-trif luormethylphenyl)piperidin
/valeryl] morpholinhydrochlorid, l-{4-/¥- (p-Pluorphenyl) -4-hydroxypiperidin_/-2,2-diphenylvaleryl
}-piperidinhydrochlorid,
1- { 4-/?-Hydroxy-4- (p-methoxphenyl) piperidin J-2,2-diphenylvaleryljpiperidinhydrochlorid,
2 0 9 8 U 1 / 1 1 7 0
4-{4-/$-Hydroxy-4- (3-trif luormethylphenyl) piper idinJ7-2,2-diphenylvaleryl}
morpholinhydroehlorid, 4-/¥-Hydroxy-4-phenylpiperidin) -2,2-diphenylvaleryl7-morpholinhydrochlorld,
4-(3,4-Dichlorphenyl)-NjN-diäthyl^-hydroxy-Y-methyl-α,α-diphenylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid,
k-/%-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin )-2,2-diphenylvaleryl7-
2,6-dimethylmorpholinhydrochlorid,
4- {4-/Jf-Hydroxy-4- (p-methylphenyl) piperidin: J-2, 2-diphenyl-
valeryl}-2,6-dimethylmorpholinhydrochlorid,
4-^4-/i-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin^7-2,2-
diphenylvaleryl}-2,6-dimethylmorpholinhydrochlorid,
1- [4-//zF-Hydroxy-4- (p-methylphenyl)piperidin 7-2, 2-diphenyl-
valeryl]-4-methylpiperidinhydrochlorid,
1- {4-^-Hydroxy-4- (3- trif luormethylphenyl) piper id in/-2,2-
diphenylvaleryl)-4-methylpiperidinhydrochlorid,
1-/?-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin )-2,2-diphenylvaleryl7«4-
methylpiperidinhydrochlorid, N-Benzyl-4-hydroxy-N,y-dimethyl-4-phenyl-a,a-diphenylpiperldin-1-butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-4-hydroxy-N,y-dimethyl-4-(p-methylphenyl)-a,adiphenylpiperidin-1-butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-N,γ-dimethyl-a,a-
diphenylpiperidin-1-butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-4- (3* 4-dichlorphenyl)-a,oc-bis (p-f luorphenyl) -4-
hydroxy-N-raethylpiperidin-1-butyramidhydroohlorid,
N-Benzyl-a-(p-fluorphenyl)^-hydroxy-^-(p-methoxyphenyl)-
N-methyl-a-phenylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-a,a-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-4-phenyl-N,γ-dimethylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid,
N,N-Diallyl-4- (p-chlorphenyl) -a, cc-bis (p-f luorphenyl) -4-hydroxypiperidin-1-butyramidhydrochlorid,
N,N-Diallyl-4-(p-chlorphenyl)-a-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-
a-phenylpiperidin-l-butyramldhydrochlorid,
1/117
-50- ' 2126553
α- (ί) -N^N-
(J-trifluormethylpheny^piperidin-l-butyramid-hydrochlorid,
α- (-) -N-Benzyl-4-hydroxy-N, ^Y-trimethyl-oc, α, 4-triphenyl-
piperidin-1-butyramidhydrochlorid,
α- (-) -4- {4-/JF-Hydroxy-3-methyl-4- (p-methylphenyl)piperidin_7-
2,2-diphenylvaleryljmorpholinhydroohlorid,
α-(-)-4-f4-/7-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-3-methyl-piperidin/
-2,2-diphenylvalerylJpiperidinhydrochlorid,
α- (-) -4- [4-/¥- (p-Chlorphenyl) -4-hydroxy-3-methylpiperidin_7-2,2-diphenylvaleryl|
pyrrolidinhydroohlorid, a-(+)>4-//2]:>(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenylpiperidin )-2,2-diphenylvalerylZ-^-methylpiperidinliydrochlorid,
a-(-)-4-{4-^T-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidinJ7-2,2-diphenylvaleryl]-2,o-dimethylmorpholinhydrochlorid,
a~ (-) -N,N~Diallyl-4-hydroxy->-methyl-a, α, 4-trIphenylpiperidinl-butyj?amid,
α- (-) -N-Benzyl-4-hydroxy-N, ^-dimethyl-α, a-diphenyl-4- (pmethylphenyl)piperidin-l-butyramid,
a - (-) -4- [4-/1F-HyUr oxy-3-me thyl-4- (p-me thylphenyl) piper idin J71-2,
2-diphenylbutyryljmorpliolin,
a- (-) -4- ^-/^F-Hydroxy-^-me thyl-4- (p-methoxyphenyl) piperidin J-2,2-diphenylbutyryllpiperidin,
a- (±) -4_ ^—^F— (p-Ohlorphenyl) -4-hydroxy-3-methylpiperidin_yr-2,2-diphenylbutyryl^pyrrolidin,
a_ (+) -4-^F- (4-Hydroxy-5-raethyl-4-phenylpiperidin ) -2, 2-diphenylbutyryl/[-4-methyipiperldin,
a- (±) -4-[4-/2T- (p-Chlorphenyl) ^-hydroxy-^-methylpiperidin/-2,2-dlphenylbutyryl^-2,6-dimethylmorpholin.
Auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der Immoniumvorstufen
der Formel (il) von Beispiel 14 können die entsprechenden
209841/1 17 0
Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in der Ar1 und/oder Ar2 für p-Pluorphenyl und -Alk- für -CH
stehen.
Ein Gemisch von 16,3 Teilen Dimethyl (tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)arnmoniumbromid,
5,3 Teilen 4-Phenyl-4-piperidinol, 8 Teilen Natriumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid
und 200 Teilen 4~Methyl-2-pentanon wird 32 Stunden unter
Rühren mit einem Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert. Nach Abkühlung
des Piltrats auf Raumtemperatur wird das Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-Hydroxy-N,N/y-trimethyl-a,a,4-triphenylpiperidin-l-butyramid
vom Schmelzpunkt 193,1° C erhalten wird.
Durch Wiederholung des in Beispiel 24 beschriebenen Kondensationsverfahrens
unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender Ausgangsmaterialien der Formel (II) und (ill)
werden die folgenden Verbindungen der Formel (i) hergestelltj
4- (p-Pluorphenyl) -4-hydroxy-N,N,^'-trimethyl-a,a-diphenylpiperidin-1-butyramid,
Schmelzpunkt 1Ö5,6° C, 4- (p-Chl orphenyl) -4-hydr oxy-N , N, >f- tr ime thy I -α, α -diphenyl piperidin-1-butyramid,
Schmelzpunkt 200,8° C, 4-Hydroxy-N,N,Y-trimethyl-a,a-diphenyl-4-(α,α,α-trifluorm-tolyl)piperidin-1-butyramid,
Schmelzpunkt l69,2° C, 4-(4-Chlor-oc,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-N, N,γ-trimethyl-aja-diphenylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid,
Schmelzpunkt 207,5° C,
1-fö-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin )-2,2-diphenylvaleryl7~
pyrrolidin, Schmelzpunkt 168° C,
1- k-/%-(p-Pluorphenyl)-4-hydroxypiperidin J7-2,2-diphenylvaleryl
pyrrolidin, Schmelzpunkt 186,3° C,
2 0 9 8 U 1 / 1 1 7 ■ 0
1- (2I-/?- (p-Chlorphenyl) -4-hydroxypiperidin J7-2, 2-diphenylvaleryl]pyrrolidin,
Schmelzpunkt 2θβ,2° C, l-^4_z/iF_Hydroxy-4- (α,α,α-trif luor-m-tolyl)piperidin_7-2,2-diphenylvaleryl^pyrrolidinhydrochloriddihydrat,
Schmelzpunkt 133,8° C;
Ein Gemisch von 2,1 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol, 2,67 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon
wird azeotrop mit einem Wasserabscheider zur Trockene destilliert. Nach Abkühlung auf etwa 75° C werden 4,07 Tei-Ie
(Tetrahydro-4-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)dimethylammoniumjodid
zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei der Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
erneut auf etwa 75° C gekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in das Hydrochlorid in Aceton umgewandelt. Das reine Salz wird abfiltriert und getrocknet,
wobei 4- (ρ -Chi or phenyl) -4-hydroxy-N,N, ß-trimethyl-α, α-diphenyl-l-piperidinbutyramidhydrochlorid-hemiisopropylalkohol
vom Schmelzpunkt 1960 C erhalten wird.
Durch Wiederholung des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge
eines Piperidinols der Formel (III) werden die folgenden
Verbindungen der Formel (Ib) hergestellt:
4-Hydroxy-N,N,ß-trimethyl-α,a-diphenyl-4-(α,α,α-trifluorm-tolyl)-1-piperidinbutyramidhydrochlorid,
Schmelzpunkt 252,8° C,
4-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-N,N,ß-trimethyl
-a,a-diphenyl-1-piperidinbutyramid, Schmelzpunkt
200,2° C.
209841/1170
Nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Kondensationsverfahren
können die Verbindungen für die Formel (i-b) hergestellt werden. Beispielsweise werden die entsprechenden
Ν,Ν-Di-niederalkylderivate von 4-Hydroxy-4-Ar.,-j5-R-ßmethyl-a,oc-diphenyl-l-piperidinbutyramid
als Produkte erhalten, wenn als Ausgangsmaterialien jeweils eine äquivalente Menge der gemäß Beispiel 4 hergestellten Di-niederalkylammoniumjodide
mit einer äquivalenten Menge eines Piperidinols der Formel (ill) verwendet wird.
209^^1/1170
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,2-Diaryl-4-piperidin-
en
butyramid, die durch folgende Formeln dargestellt werden
butyramid, die durch folgende Formeln dargestellt werden
können: 0 N=Z
V AH c ,
\ Λ
(I) (I-a)
I R
ι /~{pE
und Ph-C-CH(CH-JCHn-N V
I 3 2 \ /Vr
Ph 5
(i-b)
und der therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze
hiervon, wobei
R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest,
Ar1 ein Phenyl- oder Halogenphenylrest,
Arg ein Phenyl- oder Halogenphenylrest,
-Alk- entweder - CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)- ,
-N=Z ein
2 0 9 8 A 1 / 1 1 7 0
oder-N(CH2CH= CH2.) 2, worin
und R2 niedere
Alkylreste, vorzugsweise Methylreste, R, ein niederer
Alkylrest oder Benzylrest und R^ ein niederer Alkylrest
sind,
-N=Z1 ein-NH2 oder -NH(niederalkyl),
-N=Z2 ein -N(niederalkyl)2 und
Ar, ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, wobei das letztere ein Phenyl ist, das mit wenigstens
einem Glied aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl-, niederem Alkoxy-, Halogen- und Trifluormethylrest substituiert
ist,
mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen -Alk- für -,CH2CH(CH5)- steht, -N=Z keine Gruppe der Formel
-N(CH2CH=CH2)2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel
Ar,
Alk
Ar,
(II)
AN
wobei AN ein geeignetes Anion oder eine Verbindung der Formel
20904 1/1170
C - Alk
Ar0
Ar0
- Halogenatom
ist j mit einer Verbindung der Formel
(III)
in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel (I)
herzustellen, oder eine Verbindung der Formel
Ar1 - C
C - CH2CH2-Halogenatom
Ar2
(X)
mit einer Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit einer Base kondensiert, um eine Verbindung der Formel
(I-a) herzustellen, oder eine Verbindung der Formel
Phenyl
CH-
>henyl
20 9 Π Λ 1 /1170
worin AN ein geeignetes Anion ist, mit einer Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit einer Base kondensiert,
um eine Verbindung der Formel (I-b) herzustellen, und daß man gegebenenfalls ein therapeutisch wirksames
Säureadditionssalz der Verbindungen (I), (I.-a) oder (I-b) herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(p_-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-öl , oC-diphenylpiperidin-1-butyramin
durch Reaktion von 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol mit Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)arnmoniumbromid
herstellt.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-/5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-2,2-diphenylbutyryl_7piperidin
durch Reaktion von 4-Phenyl-4-piperidinol mit l-(T.etrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromid
herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-{4-/"4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin_7-2,2-diphenylbutyrylJmorpholin
durch Reaktion von 4-Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)morpholiniumbromid
mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-4-piperidinol
herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man !-{^-/'^-Hydroxy-^-iJ-trifluormethylphenyl)-piperidin_7-2,2-diphenylbutyryl^piperidin
durch Reaktion von l-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidinium~
bromid mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)--4-piperidinol
herstellt.
209841/1170
- 5ο -
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N|9f-trimethyl-
<*.,oL -diphenylpiperidin-1-butyramid durch Reaktion
von 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol mit Dimethyl(tetrahydro-5-methyl-3J3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
herstellt.
7. Verfahren nach· Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-(3.,4-Dichlorphenyl)-N,N-diäthyl-il-hydroxy- at, <*
diphenylpiperidin-1-butyramid durch Reaktion von Diäthyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
mit 4-(3.,4-Dichlorphenyl)-4-piperidinol herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-<* ,<*
diphenylpiperidin-1-butyramid durch Reaktion von Dimethyl (t.etrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden) ammoniumbromid
mit 4-(3.,4-Dichlorphenyl)-4-piperidinol herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-ot
,ot -diphenylpiperidin-1-butyramid durch
Reaktion von Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
mit 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-N,N,^-trimethyloi.
,<*. -diphenylpipeiidin-1-butyramid durch Reaktion von
Dimethyl(tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)-ammonium
mit 4-(p-Fluorphenyl)-4-piperidinol herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl- ««.,o«. diphenylpiperidin-1-butyramid
durch Reaktion von Dimethyl (tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid mit
2 O 9 8 A 1 / 1 1 7 O
- 59 4-(p~Bromphenyl)-4-piperidinol herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet,
daß man l-|4-^r-C5»4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin_7-'
2,2-diphenylbutyrylpyrrölidin durch Reaktion von
l-(Tetrahydro-3j3-diphenyl-2-furyliden)pyrrolidiniumbromld
mit-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-piperidinol herstellt
13. Verfahren nach Anspruch I2, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-(p-Chlorphenyl)-N-äthyl-4-hydroxy-N-methyl-
<£,<* -dlphenylplperidin-1-butyramld durch Reaktion von
4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol mit Äthylmethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammonlumbromld
herstellt.
y. 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramice, die durch folgende
Formeln dargestellt werden können:
N=Z 0 N=Z1
C /R
(I)
2098A1/1170
-9-
Ov N=Z
Y 2
und Ph-C-CH(CHx)CH0-N
* 2
Ph
(I-b)
und der therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze hiervon, wobei
R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest,
Ar1 ein Phenyl- oder Halogenphenylrest, Ar2 ein Phenyl- oder Halogenphenylrest,
-Alk- entweder -CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)-,
-N=Z ein
R 2
-N-f oder -N(CH2QH=OH2)2 , worin R1 und R3 niedere
R4 ■
Alkylreste, vorzugsweise Methylreste, R, ein niederer
Alkylreste, vorzugsweise Methylreste, R, ein niederer
Alkylrest oder Benzylrest und Rm ein niederer Alkylrest
-N=Z1 ein. NH2 oder -NH(niederalkyl),
-N=^2 ein -N(niederalkyl)2 und
Ar, ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, wobei das Letztere ein Phenyl ist, das mit wenigstens
einem Glied aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl-,
2 0 9 0 4 1/117 0
niederem Alkoxy-, Halogen- und Trifluormethylrest substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen -Alk- für -CHgCHCCH,)- steht, -N=Z keine Gruppe der Formel
-N(CH2CH=OH2)2 ist.
Verbindung der Formel
P- .OH
Arn -C-AIk-;
Ar 3
und deren therapeutisch aktive Säureadditionssalze, worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
Ar1 für einen Phenylrest öder Halogenphenylrest,
Ar2 für einen Phenylrest oder Halogenphenylrest,
-Alk - für -CH2CH2- und -CH2CH(CH3)- ,
-N=Z für
R,
-Q- -O · -Cf "'-O
R 2
-N'T und -N(CH2CH=OH2) 2 , worin R1 und R2 niedere
Alkylreste, R, ein niederer Alkylrest oder Benzylrest
und R^ ein niederer Alkylrest sind und Ar, für einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest
steht, wobei der Letztere ein Phenylrest mit wenigstens einem niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Halogenoder
Trifluormethylrest ist,
mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen -Alk- für -CH2CH(CH3)- steht, -N=Z keine Gruppe der Formel
-N(CH2CH*CH2)2 ist.
2 O 9 OA1 / 1 1 7 O
Verbindung der Formel
ν**1
Ar1-C-CH3CH2-N
Ar2
und deren therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze,
R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
Ar1 für.einen Phenyl- oder Halogenphenylrest,
Ar2 für einen Phenyl- oder Halogenphenylrest,
-N=Zi1 für -NH2 oder -NH(niederalkyl) und
Ar, für einen Phanyl- oder substituierten Phenylrest
stöht, wobei Letzterer ein Phenylrest mit wenigstens
einem niederen Alkyl-, niederem Alkoxy-, Halogen- oder
Trifluormethylrest substituiert ist.
lyt Verbindung der Formel
0v N
PH-C-CH(CH3)CH2-N
Ph
Ph
und deren therapeutische wirksame Säureadditionssalze, . worin
R für ein Wasserstoff oder einen Methylrest, -N=Z2 für -N(niederalkyl)2 und
Ar, für einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest
steht, wobei der Letztere ein Phenylrest mit wenigstens einem niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Halogenoder
Trifluormethylrest ist.
2 0 9 8 A 1 / 1 1 7 0
§β. Verbindung aus der Gruppe der 2,2-Diphenyl-4-(4taryl-4l
-hydroxypiperidin)butyramidg mit der Formel
I=Z
ϊ /~vH
PVi _ f _ r*W Γ*ΤΤ _Μ Y
k 2 2 W\Ar
Ar3
und deren therapeutisch wirksame Säureadditionssalze,
worin -N=Z für
R3
oder -N(CH2CH=OH2)2 » worin R1, R2 und R^ niedere
Alkylreste und R, ein niederer Alkylrest oder Benzylrest
s ind, und
Ar, für einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest steht, wobei Letzterer ein Phenylrest mit wenigstens
einem niederen Alkyl-, niederem Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylrest substituiert ist.
3$. Verbindung aus der Gruppe der 2,2-Diphenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidin)valeramide
mit der Formel
Ph-C-CH0-CH-N
I 2 I
OH
Ph CH3 Ar
und deren therapeutisch wirksame Säureadditionssalze,
worin
2098^1/1170
-N-:' für
-N oder -N(niederalkyl)2 und
Ar für einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest steht, wobei Letzterer ein Phenylrest mit wenigstens
einem niederen Alkyl-, niederem Alkoxy-, Halogen- o-der
Trifluormethylrest substituiert ist.
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-NjN-dimethyl- d. 5<λ -diphenylpiperidin-1-butyramid
und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
f1-/ .4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-2,2-diphenylbutyryl_7piperidin
und seine therapeutisch wirksamen
Säureadditionssalze.
Säureadditionssalze.
k- \ji-l 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin
7-2,2-diphenylbutyryl]morpholin und seine therapeutisch
wirksamen Säureadditionssalze.
2§. 1- f4-/~4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin_7:
2,2-diphenylbutyrylJpiperidin und seine therapeutisch
wirksamen Säureadditionssalze.
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N3N,y-trimethyl-oC Jöc diphenylpiperidin-1-butyramid
und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
4-(3,4-Dichlorphenyl)-N3N-diäthyl-4-hydroxy- et jOC_
diphenylpiperidin-1-butyramid und seine therapeutisch
wirksamen Säureadditionssalze.
5^ 4-(3J4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-oCJot
diphenylpiperidin-1-butyramid und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
2 0 Ρ ' '. 1 / 1 ■ "? 1.1
4-(£hlor-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-N3N-dimethyl
·*· ,<*· -diphenylpiperidin-1-butyramid und seine therapeutisch
wirksamen Säureadditionssalze. to
ίβ. 4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-N,N,^r -trimethyl- <*-, 4- -diphenylpiperidin-1-butyramid
und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-c5i· ,o^ -diphenylpiperidin-1-butyramid
und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
· l-Ö-/""4-(3J4-Dichlorphenyl)-4-hydroxypiperidin_7-2J2-diphenylbutyryljpyrrolidin
und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
4- (p-Chlorphenyl) -N-äthyl-4-hydroxy-N-methyl- <£., ,*. -diphenylpiperidin-1-butyramid
und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
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