PL81548B1 - 2,2,-diaryl-4-4-aryl-4-hydroxy-piperidino butyramides[gb1319040a] - Google Patents

2,2,-diaryl-4-4-aryl-4-hydroxy-piperidino butyramides[gb1319040a] Download PDF

Info

Publication number
PL81548B1
PL81548B1 PL1971148508A PL14850871A PL81548B1 PL 81548 B1 PL81548 B1 PL 81548B1 PL 1971148508 A PL1971148508 A PL 1971148508A PL 14850871 A PL14850871 A PL 14850871A PL 81548 B1 PL81548 B1 PL 81548B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
hydroxy
diphenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PL1971148508A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nvbe
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nvbe filed Critical Janssen Pharmaceutica Nvbe
Publication of PL81548B1 publication Critical patent/PL81548B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Apparatuses For Generation Of Mechanical Vibrations (AREA)

Description

Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 2,2,-dwuarylo-4-(i% -arylo-4'-hydroksypiperydyno)-maslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 2,2-dwuarylo-4-(4'-arylo-4'- hydroksypiperydyno)-maslowego o ogólnym wzorze 1, w którym A^ i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe lub chlorowcofenylowe, Alk oznacza rodnik -CHs CH2-,-CH(CH3)2 CH2- lub -CH2CH(CH3)-, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Ar3 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, atomem chlorowca lub grupa -CF3, a -N = Z oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, grupe NH2 lub grupe o wzorze -N(CH2CH = CH2)2, przy czym Rj we wzorach 4 i 6 oraz R2 we wzorze 6 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, korzystnie me¬ tylowe, a we wzorze 7 R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, zas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, z tym, ze gdy Alk oznacza rodnik -CH2CH(CH3)-, wówczas -N = Z oznacza grupe nie bedaca grupa -N(CH2CH =CH2)2, a gdy Alk oznacza rodnik -CH(CH3)CH2-, wówczas Ar2 i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, zas gdy -N = Z oznacza grupe NH2 lub nizsza grupe monoalkilo- aminowa, wówczas Alk oznacza rodnik -CH2CH2-.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania nietoksycznych soli addycyjnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami.Nowe amidy wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia cenne srodki lecznicze hamujace biegunke i srodki znieczulajace.Stosowane w opisie i w zastrzezeniach okreslenie „nizsze" w odniesieniu do rodników alkilowych i al- koksylowych oznacza proste lub rozgalezione rod¬ niki o 1—6 atomach wegla, takie jak rodnik mety¬ lowy, etylowy, propyjowy, izopropylowy, butylowy, 5 pentyIowy, heksylowy i odpowiadajace im rodniki alkoksylowe. Okreslenie „chlorowiec" oznacza chlo¬ rowce o ciezarze atomowym mniejszym niz 127, to jest fluor, jod, brom i chlor, a okreslenie „podsta¬ wiony rodnik fenylowy" oznacza rodnik fenylowy io zawierajacy jeden lub kilka podstawników, .takich jak nizsze rodniki alkilowe i alkoksylowe lub atomy? chlorowca albo grupy trójfluorometylowe. Typowym mi przykladami podstawionych rodników fenylo¬ wyeh sa rodniki mono-, dwu- i trójchlorowcofeny- 15 lowe, trójfluorometylofenylowe, chlorowcotrójfluoro- metylofenylowe, nizsze rodniki mono-, dwu- i trój- alkilofenylowe i mono- dwu- i trójalkoksyfenylo¬ we. Okreslenie „amid kwasu maslowego", stosowane w czesci opisowej, lecz nie w przykladach i zastrzec 2o zeniach patentowych, oznacza zarówno amidy kwasu maslowego, w którym rodnikiem alkilenowym po¬ miedzy atomem wegla w pozycji a i atomem azotu w grupie piperydynowej jest rodnik -CH2CH2-, jak i amidy kwasu walerianowego lub izowalerianowe- 25 go, to znaczy, gdy rodnikiem tym jest rodnik -CH2 CH(CH3)- lub -CH(CH3)CH2-.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki, w których Arx i Ar2 sa jednakowe, a zwlaszcza gdy oznaczaja rodniki fenylowe, Alk oznacza rodnik 30 -CH2CH2-, R oznacza atom wodoru, a -N = Z LAr3 S1HI81548 3 ,-/ . l -• 4 maja wyzej pcxiane znaczenie. Jako rodniki chlo- rowoofenylowe Arx i Ar2 oznaczaja korzystnie rod¬ niki fluorofenylowe, zwlaszcza p-fluorofenylowe.Jezeli Alk oznacza rodnik -CHzCHCCHg)-wówczas szczególnie cenne sa te zwiazki, w których oba symbole Arx i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, R oznacza atom wodoru, -N = Z oznacza grupe o wzorze 2 lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, a Ar3 ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza rodnik metylowy, moga oczywiscie tworzyc stereoizomery, w których rodnik metylowy jest w polozeniu cis lub trans w stosunku do grupy wodorotlenowej w pozycji 4. Nazewnictwo tych zwiazków uproszczono w opisie, okreslajac jako odmiane a ten izomer, który wydziela sie jako pierwszy z mieszaniny po¬ reakcyjnej, podczas gdy drugi izomer okresla sie jako odmiane p.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac w dopuszczalne w farmakologii addycyjne sole z kwasami, poddajac te zasady w znany sposób reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jo- dowodorowy, siarkowy, octowy, propionowy, gliko- lowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, sulfaminowy, askorbinowy itp. Sole tych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac w wol¬ ne zasady, dzialajac odpowiednimi alkaliami.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 8, w którym R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 9, w którym Arlf Ar2, Alk i -N = Z maja wyzej podane znaczenie, a An oznacza anion kwasowy, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, w którym Arx, Ar2, Alk i -N = Z maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ad¬ dycyjna sól z kwasem.Zwiazek o wzorze 8, którym R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, mozna stosowac w postaci addy¬ cyjnej soli z kwasem, np. w postaci chlorowodorku.Reakcje prowadzi sie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, np. aromatycznego weglowodoru, takiego jak benzen, toluen, ksylen itp., albo niz¬ szego alkanolu lub alkanonu, korzystanie 4-mety- lopentanonu-2. Poniewaz podczas zachodzacej reak¬ cji kondensacji uwalnia sie kwas, przeto w celu jego zwiazania dodaje sie odpowiednia ilosc za¬ sady, np. weglanu metalu alkalicznego. Korzystanie jest równiez dodac katalityczna ilosc jodku pota¬ sowego.Zwiazki o wzorze 1, w którym Alk oznacza rod¬ nik o wzorze —CH(CH3)2—CH2, A^ i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, grupa o wzorze -N = Z oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, a R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez kon¬ densacje zwiazku o wzorze 8, w którym R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, z sola 3,3-dwufeny- loczterowodoro-2-furylidenoamoniowa, korzystnie jodkiem, o ogólnym wzorze 9, w którym Alk ozna¬ cza rodnik metylowy, Arx i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, a grupa -N = Z oznacza nizsza grupe dwu¬ alkiloaminowa, zas An ma wyzej podane znacze¬ nie, to jest ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 11, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, -N = Z2 ozna¬ cza nizsza grupe dwualkiloaminowa, a An ma wy¬ zej podane znaczenie. 5 Zwiazki o wzorze 10, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 9, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, traktujac je alkaliami, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego 10 lub wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych, po czym w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze lOa, w którym Alk, Ar1? Ar2 i -N=Z maja wyzej podane znaczenie, grupe wodorotlenowa wymie¬ nia sie na atom chlorowca, dzialajac srodkiem chlo- 15 rowcujacym, takim jak chlorek tionylu.Zwiazki o wzorze 10, w którym Alk oznacza rod¬ nik -CH2CH2, grupa -N = Z oznacza grupe NH2 lub nizsza grupe monoalkiloaminowa wytwarza sie latwo przez dzialanie na 2-imino-3,3-dwuaryloczterowodo- 20 rofuran o ogólnym wzorze 12, w którym Arx i Ar2 maja wyzej podane znaczenia, a R' oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, gazowym chlo¬ rowodorem w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak chloroform, eter dwuizopropy- 25 Iowy, 4-metylopentanon-2 itp., ewentualnie ogrze¬ wajac w celu zainicjowania reakcji. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 1. We wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie Ar! i Ar2 maja wyzej podane znaczenie, a -N = Zi oznacza grupe NH2 lub so nizsza grupe monoalkiloaminowa.Zwiazki o wzorze 12, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenia wytwarza sie przez reakcje chlorku kwasu 4-bromo-2,2-dwuary- lomaslowego o wzorze 14, w którym Arx i Ar2 maja 35 wyzej podane znaczenie, z nizsza alkiloamina lub z amoniakiem i zobojetnianie otrzymanego bromo- wodorku o wzorze 12a, celem uwolnienia zasady o wzorze 12. Chlorki kwasowe o wzorze 13 wy¬ twarza sie latwo w znany sposób z odpowiedniego 40 kwasu 4-bromo-2,2-dwuarylomaslowego, dzialajac na przyklad chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu itp. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 2.Czwartorzedowe sole o wzorze 11, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia 45 wytwarza sie na drodze reakcji, których przebieg przedstawia schemat 3. Kwas 3-cyjano-3,3-dwufe- nyloizomaslowy o wzorze 15, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, redukuje sie do alkoholu o wzorze 16, przy czym posrednio otrzymuje sie chlorek 50 kwasowy o wzorze 15a. Reakcje te prowadzi sie dzialajac na przyklad w znany sposób chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu. Chlorek kwasowy redukuje sie na przyklad borowodorkiem sodowym, po czym w alkoholu o wzorze 16, w którym Ph 55 oznacza rodnik fenylowy zamyka sie pierscien, dzia¬ lajac gazowym chlorowodorem w odpowiednim roz¬ puszczalniku organicznym, korzystnie na zimno.Otrzymany chlorowodorek furaniminy o wzorze 17, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, poddaje sie 60 reakcji z amidkiem metalu alkalicznego, takiego jak amidek litu lub sodu, a nastepnie z nadmiarem jodku alkilowego, otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. 65 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9, w którym Alk5 81548 6 oznacza rodnik -CH2CH2-, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie korzystnie przez kondensacje halogenku, a zwlaszcza chlorku kwasowego o wzorze 18, w którym Arx i Ar2 maja wyzej podane znaczenie, z amina o wzorze H-N = Z.Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 4, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie Arj, Ar2 -N = Z maja wyzej podane znaczenie. Re¬ akcje te prowadzi sie w organicznym rozpuszczal¬ niku, takim jak aromatyczny weglowodór lub chlo¬ roform itp, ewentualnie z dodatkiem wody i odpo¬ wiedniej ilosci zasady, na przyklad weglanu metalu alkalicznego, w celu zwiazania uwalnianego kwasu.Zwiazki o wzorze 9, w którym Alk oznacza rod¬ nik -CH2CH(CH3)-, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez kondensacje amidów o wzorze 19 z bromkiem allilu w obec¬ nosci mocnej zasady, takiej jak a-midek sodowy, w srodowisku aromatycznego weglowodoru, po czym otrzymany nienasycony amid o wzorze 20 poddaje sie reakcji z bromowodorem.Przebieg tego procesu uwidacznia schemat 5, przy czym symbole Arx, Ar2 i -N = Z wystepujace we wzorach w tym schemacie maja wyzej podane zna¬ czenie.Zwiazki o wzorze 9 i o wzorze 11 sa zwiazkami nowymi, natomiast znaczna wiekszosc 4-arylo-4-hy- drbksypiperydyn o wzorze 8 stanowi zwiazki zna¬ ne, na przyklad z opisu patentowego Stanów Zjedn.Am. nr 3 438 991.Wytwarza sie je przez kondensacje 1-alkoksykar- bonylo-3-R-4-piperydonów o wzorze 21, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a grupa alkoksylowa oznacza nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie meto- ksylowa lub etoksylowa, z halogenkiem fenyloma- gnezowym o wzorze 22, w którym Ar3 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do znanych reakcji Grignarda, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 23, w którym Ar3 ma wyzej podane znaczenie, odszczepia sie grupe ochronna w pozycji 1 przez ogrzewanie z odpowied¬ nimi alkaliami, na przyklad z wodorotlenkiem po¬ tasowym. Przebieg tego procesu przedstawia sche¬ mat 6.Mozna tez l-benzylo-3-R-4-piperydon kondenso- wac ze zwiazkiem o wzorze 22 i otrzymana 1-ben- zylo-3-R-4-Ar3-4-hydroksypiperydyne odbenzylo- wywac na przyklad przez uwodornienie na weglu 15 25 30 35 40 45 palladowym, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, stanowia silne srodki wstrzymujace biegunke. Dzialanie to okre¬ sla sie na szczurach w nastepujacy sposób. Mlode samice szczura Wistów o masie ciala 23(K— 250 g przegladza sie w ciagu nocy i nazajutrz rano ka¬ zdemu zwierzeciu podaje sie doustnie okreslona dawke badanego zwiazku i po uplywie 1 godziny kazdemu szczurowi podaje sie doustnie 1 ml oleju rycynowego. Zwierzeta utrzymuje sie w klatkach pojedynczo i po uplywie 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin od podania oleju rycynowego notuje objawy bie¬ gunki. Badaniu poddaje sie 500 zwierzat, przy czym u wszystkich zwierzat stwierdza sie silna biegunke po uplywie wiecej niz 1 godziny od potraktowania olejem rycynowym. Jezeli objawów biegunki nie stwierdza sie w ciagu 1 godziny od podania oleju rycynowego, wówczas uwaza sie, ze badany srodek jest skuteczny.Dawka ED50 oznacza te dawke, przy której tylko 50% badanych zwierzat wykazuje objawy biegun¬ ki w ciagu 1 godziny. Kazdy z badanych srodków podaje sie szczurom co najmniej w 5 róznych daw¬ kach wynoszacych 0,01 — 10 mg/kg, przy czym kazda dawke podaje sie 10 szczurom w ciagu 10 róznych dni.Wiele zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku ma takie wlasciwosci znieczula¬ jace, co potwierdzaja próby przeprowadzone ze szczurami metoda opisana w Arzneimittel — For- schung 13, 502 (1963).W tablicach 1 — 5 podano wskazniki charakte¬ ryzujace wlasciwosci przeciwbiegunkowe i znieczu¬ lajace niektórych zwiazków o wzorze 1. Znaczenie poszczególnych symboli w tych wzorach podano w odpowiednich rubrykach tablic, w rubrykach zawierajacych wyniki prób wprowadzono nastepu¬ jace oznaczenia: A oznacza przeciwbiegunkowa wartosc ED50 zwiazku w mg/kg przy podawaniu doustnym.B oznacza znieczulajaca wartosc ED50 w mg/kg oznaczona dla szczurów wyzej podana metoda.C oznacza stosunek B : A.W tablicy 6 podano odpowiednie wielkosci dla dwufenoksylanu, bedacego znanym zwiazkiem o wlasciwosciach przeciwbiegunkowych.Tablica 1 Badane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza rodnik —CH2CH2, a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie 1 Art fenyl fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl —N^Z —N(C2H5)2 —N(C2H5)2 —N(C2H5)2 —N(C2H5)2 Ar3 3-trój fluorome- tylo-4-chloro- fenyl 4-fluorofenyl 3,4-dwuchlorofe- nyl fenyl A 0,1 0,01 0,40 0,03 B 20 10 80 3,0 C 200 250 200 1 10081548 7 8 c.d. tablicy 1 1 Ari fenyl i fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl i fenyl fenyl fenyl 4-fluoro- fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 1 Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 1 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 4-fluoro¬ fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | —N = Z —N(C2H5)2 —N —N(C2H5)2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3), —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 ^N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 wzór 24 wzór 25 —N(CH3) C2H5 wzór 26 —N(CH3) C*H5 —N(allil)2 —N(CH3) izo propyl \ Ara 3-trój fluorome- tylo-fenyl 4-bromofenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-fluorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 3, 4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 3,4-dwuchlorofe- fenyl 3-trójfluorome- tylo-fenyl fenyl 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 3,4-dwuchloro- fenyl fenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-metylofenyl 3, 4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluoro- metylo-4-chlo- rofenyl fenyl 4-bromofenyl 3-trójfluororne- tylofenyl 4-fluorofenyl 2, 4-dwumetylo- fenyl 3, 4, 5-trójme- tylofenyl 2, 5-dwumeto- ksyfenyi 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl I A | B 0,02 0,32 0,17 0,02 0,16 0,43 0,45 0,11 0,25 5 2,5 0,55 0,25 1,8 0,58 1,0 8,0 0,5 10 2,5 0,13 1,3 0,25 0,15 0,01 0,1 0,02 0,05 0,15 0,80 0,63 <10 0,14 1,2 0,54 2,0 32 40 7,0 40 160 320 10 160 160 l160 160 320 160 160 160 160 130 160 160 80 160 100 70 3,0 80 4,0 20 20 80 160 160 160 160 160 1*0 160 160 1 c 100 100 235 350 250 372 711 91 1 640 I 32 64 290 1280 89 276 160 20 260 16 64 1 615 123 400 467 300 800 200 400 133 100 254 16 16 1140 16 133 16 2969 81548 10 Tablica 2 Badane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, Alk oznacza rodnik —CH2CH2—, a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie Art fenyl fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl —N = Z —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 Ar3 3-trójfluorome- tylo-4-chloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl fenyl 4-chlorofenyl A 0,37 0,03 0,07 0,40 B 160 25 40 160 C 432 833 1 571 400 Tablica 3 Badane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza rodnik —CH2—CH(CH3), a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie . Ar, fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl —N = Z —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 | Ar3 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl fenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 3-trójfluoro- metylofenyl A 0,07 0,03 0,06 0,02 0,06 1,3 0,40 1,1 2,0 B 20 20 20 2,5 2,5 40 40 40 80 C 286 667 333 125 42 31 100 36 40 Tablica 4 Badane zwiazki o wzorze la, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie Ar, fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl —N = ZX NHCH3 NHCH3 —NH2 Ar3 4-chlorofenyl fenyl 4-chlorofenyl A 1,00 0,16 5,00 B 40 5 40 C 129 31 8 Tablica 5 Badane zwiazki o wzorze Ib, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, R oznacza atom wodoru, a pozo¬ stale symbole maja nizej podane znaczenie Tablica 6 1 -N = Z2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 -N(CH3)2 Ar3 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chlorofe¬ nyl 3-trójfluorome- tylofenyl A 0,03 0,04 0,01 B 1,0 1,25 1,25 C 33 31 125 55 60 65 Zwiazek badany AB | C .Dwufenoksylan 0,15 6 40 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami moga byc stosowane jako srodki przeciw biegunce lub jako srodki znieczulajace.W tym celu stosuje sie je w postaci srodków sta¬ lych lub cieklych, takich jak roztwory lub emulsje, proszki, tabletki lub kapsulki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku81548 11 12 zawieraja asymetryczne atomy wegla, totez moga wystepowac w postaci izomerów przestrzennych.W razie potrzeby, otrzymane izomery mozna roz¬ dzielac i wyosabniac znanymi sposobami.Sposoby wytwarzania produktów wyjsciowych 5 opisano przykladowo ponizej, przy czym czesci i procenty podane w tych przepisach o ile nie za¬ znaczono inaczej oznaczaja czesci i procenty wa¬ gowe.Przepis 1. Do 23,6 czesci 2-keto-3,3-dwufenylo- io czterowodorofuranu stopionego na lazni olejowej w temperaturze 100°C wprowadza sie w ciagu 3 godzin gazowy bromowodór, po czym mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, rozciera z benzenem i od¬ sacza. Osad przemywa sie eterem naftowym i suszy * 15 w* efesykatorze, otrzymujac kwas 4-bromo^2,2-dwu- fenylomaslowy o temperaturze topnienia 127,5CC.Do zawiesiny 16 czesci kwasu 4-bromo-2,2-dwufe- nylomaslowego w 150-czesciach chloroformu wkra- pla sie 16 czesci chlorku tionylu i mieszanine 20 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje, otrzymujac chlorek kwasu 4-bromo-2,2-dwufenylomaslowego.Przepis 2. A. 70 czesci nitrylu kwasu 2-(p-fluo- rofenylo)-octowegó ogrzewa sie w temperaturze 25 120pC i mieszajac wkrapla 83 czesci bromu, po czym miesza sie w ciagu 30 minut. Mieszanine po¬ reakcyjna, zawierajaca nitryl kwasu 2-bromo-2- -(p-fluorofenylo)-octówego, wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej do mieszaniny 85 czesci 30 chlorku glinowego i 200 <^esci fluorobenzenu, przy czym zachodzi egzotermiczna reakcja i temperatu¬ ra wzrasta do 50°C. Miesza sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym wlewa mieszanine do mieszaniny pokruszonego lodu z 75 czesciami raz- 35 tworu kwasu solnego i ekstrahuje toluenem. Wy¬ ciag suszy sie, odparowuje i pozostalosc przekry- stalizowuje dwukrotnie z propanolu-2, otrzymujac nitryl kwasu 2,2-dwu-(p-fluorofenylo)-octowego o temperaturze topnienia 63,5°C. & 50 czesci otrzymanego nitrylu miesza sie z 66 czesciami 1,2-dwubromoetanu i 4 czesciami chlorku benzylotrójmetyloamoniowego i do mieszaniny do¬ daje w temperaturze ponizej 50°C 100 czesci 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Nastepnie mie- 45 sza sie; w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C, po czym w temperaturze pokojowej w ciagu nocy i produkt ekstrahuje toluenem. Wyciag plucze sie woda, suszy i odparowuje. Stala pozostalosc prze- krystalizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac nitryl so kwasu 4-bromo-2,2-dwu-(p-fluorofenylo)-maslowe- go o temperaturze topnienia 125,5°C.Do 33 czesci lodowatego kwasu octowego kolejno wkrapla sie 50,5 czesci trójetyloaminy i dodaje 110 czesci nitrylu kwasu 4-bromo-2,2-(p-fluorofenylo)- 55 -maslowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi do temperatury okolo 90°C, dodaje powoli 225 czesci kwasu solnego i mieszajac utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 60 w ciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, ekstrahuje chloroformem, wyciag suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc wlewa sie do eteru dwuizo- propyiowego i odsacza wykrystalizowany osad, otrzymujac y-lakton kwasu 2i2-dwu-(p-fluorofeny- 65 lo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 82,3^91,9°C. 67 czesci otrzymanego laktonu i 260 czesci mie¬ szaniny roztworu kwasu solnego zawierajacej 48°/c lodowatego kwasu octowego miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 48 godzin, po czym dodaje wody i odsacza powstaly osad. Osad ten rozpuszcza sie w eterze dwuizopropylowym, oddziela wode i organiczny roztwór odparowuje.Pozostalosc uciera sie z eterem naftowym, odsacza i suszy, otrzymujac kwas 4-bromo-2,2-dwu-(p-flu- orofenylo)-maslowy o temperaturze topnienia 131,9 136,4°C.Mieszanine 53,3 czesci otrzymanego kwasu, 36 czesci chlorku tionylu i 225 czesci chloroformu miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje, otrzy_ mujac chlorek 4-bromo-2,2-dwu-(p-fluorofenylo)- -butyrylu. Produkt ten mozna stosowac do dalszych procesów bez oczyszczania.B. Postepujac w sposób opisany w ustepie A. lecz stosujac zamiast nitrylu kwasu 2-(p-fluorofe- nylo)-octowego równowazna ilosc nitrylu kwasu 2-fenylooctowego, otrzymuje sie chlorek 4-bromo- -2-(p-fluorofenylo)-2-fenylobutyrylu.Przepis 3. Do roztworu 27 czesci 2-imino-3,3- -dwufenyloczterowodorofuranu (J. Chem. Soc. 1949, 517) w 200 czesciach 4-metylopentanonu-2 wprowa¬ dza sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut gazowy chlorowodór, po czym mieszanine odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w toluenie. Roztwór przesacza sie, prze¬ sacz ponownie odparowuje i pozostalosc przekry- stalizowuje z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac 22 czesci amidu kwasu 4-chloro-2,2-dwufenylomaslo¬ wego o temperaturze topnienia 183,2°C.Przepis 4. A. Mieszanine 45 czesci kwasu 3-cyja- no-3,3-dwufenyloizomaslowego, opisanego w C. A. 55, 2565 (1961), 48 czesci chlorku tionylu i 300 czesci chloroformu miesza sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparo¬ wuje i otrzymany chlorek kwasu rozpuszcza w 40 czesciach dwumetyloiormamidu. Do roztworu wkra¬ pla sie 7,5 czesci borowodorku sodowego w 160 czesciach dwumetyloformamidu w temperaturze 20—25°C i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 75°C. Po ochlodzeniu do mieszaniny wkra¬ pla sie 15 czesci lodowatego kwasu octowego, wlewa do wody z lodem i ekstrahuje eterem dwu¬ izopropylowym. Wyciag suszy sie i odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w 200 czesciach eteru dwu- izopropylowego i chlodzac nasyca roztwór gazo¬ wym chlorowodorem, po czym pozostawia przez noc w temperaturze 0°C, dekantuje eter i pólstala pozostalosc doprowadza do wrzenia z 4-metylopen- tanonem-2. Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymany osad i suszy, otrzymujac chlorowodorek czterowo- doro-4-metylo-3,3-dwufenylo-2-furanoiminy o tem¬ peraturze topnienia 185,2—193,6°C. 5,75 czesci otrzymanego chlorowodorku miesza sie z 45 czesciami czterowodorofuranu i do zawiesi¬ ny dodaje porcjami 0,92 czesci amidku litu i mie¬ szanine miesza w^ stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi do tern-13 81548 14 peratury pofcojowej i wkrapla 14,2 czesci jodku metylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym od¬ parowuje, pozostalosc miesza z woda, przesacza, oddziela faze wodna, a faze organiczna rozpuszcza 5 w 80 czesciach 4-metylopentanonu-2.Roztwór miesza sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu nocy z 14,2 czesciami jodku, metylu, po czym chlodzi. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac pierwsza frakcje okolo 1,5 *o czesci jodku (czterowodoro-4-metylo-3,3-dwufeny- lo-2-furylideno)-dwumetylo-amoniowego o tempe¬ raturze topnienia 180,1°C. Oddzielona uprzednio faze wodna ekstrahuje sie chloroformem, wyciag suszy iodparowuje. 15 Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z 80 czescia¬ mi 4-metylopentanonu-2, po czym chlodzi, odsacza otrzymany osad i suszy go, otrzymujac okolo 1 czesc drugiej frakcji jodku (czterowodoro-4-metylo-3,3- -dwufenylo-2-furylideno)-dwumetyloamoniowego o 20 temperaturze topnienia 184,2—188,7°C.B. Postepujac w sposób opisany w przepisie 4A, x lecz stosujac zamiast jodku metylu równowazne ilosci jodku etylu lub jodku n-propylu, otrzymuje sie odpowiednie jodki dwuetyloamoniowe lub dwu- 25 propyloamoniowe.Przepis 5. A. Do mieszaniny 100 czesci 35% wod¬ nego roztworu metyloaminy, 106 czesci weglanu sodowego, 1000 czesci wody i 800 czesci toluenu wkrapla sie mieszajac i chlodzac do temperatury 30 0—5°C w ciagu 30 minut roztwór 337 czesci chlor¬ ku 4-bromo-2,2-dwufenylobutyrylu w 200 czesciach toluenu. Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza w ciagu 2 godzin, odsacza otrzymany osad, miesza go' z woda, ponownie odsacza i rozpuszcza 35 w chloroformie. Roztwór przemywa sie woda, su¬ szy i' odparowuje. Gesta oleista pozostalosc wlewa sie do cieplego 4-metylopentanonu-2 i mieszajac poddaje krystalizacji. Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac bromowodorek N-(czterowodoro-3,3- 40 -dwufenylo-2-furylideno)-metyloaminy o tempera¬ turze topnienia 154,4°C. 10 czesci otrzymanego brornowodórku i 25 czesci roztworu wodorotlenku sodowego ekstrahuje sie wytrzasajac z 80 czesciami toluenu. Wyciag odpa- 45 rowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z 4- -metylopentanonu-2, otrzymujac N-(czterowodoro- -3,3-dwufenylo-2-furylideno)-metyloamine o tempe¬ raturze topnienia 89,4°C. 22,6 czesci tego produktu rozpuszcza sie w 150 czesciach chloroformu i przez 50 roztwór przepuszcza w ciagu 30 minut gazowy chlorowodór, po czym mieszanine odparowuje sie, otrzymujac amid kwasu 4-chloro-N-metylo-2,2- -dwufenylomaslowego o temperaturze topnienia 152,3°C. 55 B. Postepujac w sposób opisany w przepisie 5A, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe równowazne ilosci odpowiedniego chlorku 4-bromo-2,2-dwUary- lobutyrylowego i odpowiedniej alkiloaminy lub wodnego roztworu amoniaku, otrzymuje sie naste- so pujace zwiazki: N-metyloamid kwasu 4-chlofo-2,2-bis-(p-fluorofe- nylo)-maslowego, N-etyloamid kwasu 4-chloxo-2,2-dwufenylomaslo- wego, 65 N-metyloamid kwasu 4-chloro-2-(p-fluorofenylo)- -2-fenylomaslowego, amid kwasu 4-chloro-2,2-bis- -(p-fluorofenylo)-maslowego i amid kwasu 4-chlo- ro-2-(p-fluorofenylo)-2-fenylomaslowego. 5 Przepis 6. Mieszanine 27 czesci N,N-dwumetylo- amidu kwasu 2,2-dwufenylooctowego, 9 czesci 50% amidku sodowego i 120 czesci toluenu miesza sie W stanie wrzenia^ pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, dodaje 15 czesci bromku 10 allilu i ponownie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, plucze woda, suszy i odpa¬ rowuje. Oleista pozostalosc zestala sie przy staniu w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Staly 15 produkt rozciera sie z eterem dwuizopropylowym, przesacza i suszy, otrzymujac N,N-dwumetylo-2,2- -dwufenylo-4-pentanoamid o temperaturze topnie¬ nia 110,9°C. 12 czesci otrzymanego amidu rozpuszcza sie w 60 20 czesciach lodowatego kwasu octowego i przez roz¬ twór przepuszcza w ciagu 30 minut gazowy bromo- wodór, po czym mieszanine odparowuje sie i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór prze¬ sacza sie, ekstrahuje chloroformem, wyciag suszy 25 i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z 4-metylopentanorru^2, otrzymujac bromek dwumetylo-(czterowodóro-5- -metylo-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 207,1°C. 30 Przepis 7. 45 czesci 50% zawiesiny amidku sodo¬ wego miesza sie z 600 czesciami toulenu i do otrzy- monej zawiesiny w temperaturze 50—60°C dodaje 132,5 czesci l-(2,2-dwufenyloacetylo)-pirolidyny, po szym miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i wkrapla 75 czesci bromku allilu. Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w temperaturze 80—90°C w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, plucze 40 woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z eteru dwuizopropylowego, otrzymu¬ jac l-(2,2-dwufenylo-4-pentenoilo)-pirolidyne o tem¬ peraturze topnienia 95,3°C.Roztwór 55 czesci otrzymanego zwiazku w 100 45 czesciach lodowatego kwasu octowego miesza, sie i do roztworu wprowadza gazowy bromowodór az do nasycenia, co trwa okolo 2 godzin, przy czym temperatura wzrasta do okolo 60°C. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie Ni pozostalosc przekry- 50 stalizowuje z 4- mek l-(ozterowodoro-5-metylo-3,3-dwufenylo-2-fu- rylideno)-pirolidyniowy o temperaturze topnienia 226,2°C.Przepis 8. Postepujac w sposób analogiczny do 55 opisanych w przykladach 6 lub 7, stosujae równo¬ wazna ilosc odpowiedniego amidu o wzorze 19, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 9, w którym Alk oznacza rodnik o wzorze —GH2CH(CH3)—, a —N=Z oznacza zadana grupe imoniowa, takie jak: 60 bromek lM'czterowodoro^5-rpetylo--3.3-dwufenylo-2- -furylideno)-piperydyniowyj bromek 4-metylo-l-(czterowodoro-5-metylo-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-piperydyniowy, bromek 4-(czterowodoro-5-metylo-3,3-dwufenylo- 65 2-furylideno)-morfoliniowy, 15 20 25 30 35 40 45 5015 81548 16 bromek dwuetylo-(ozterowodoro-5-metylo-3,3-dwu- fenylo-2-furylideno)-amoniowy, bromek benzylometylo-(czterowodoro-5-metylo-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-amóniowy i bromek 2,6-dwumetylo-4-(czterowodoro-5-metylo- 5 3,3-dwufenylo-2-furylideno)-morfoliniowy.Przepis 9. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 10 ze zwiazków o wzorze 9. Roztwór 7,5 czesci bromku dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- no)-amoiiiowego w 50 czesciach wody alkalizuje io sie w 5 czesciami 5 n roztworu wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje 3 porcjami po 40 czesci eteru.Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje na lazni wodnej. Do pozostalosci dodaje sie eteru dwuizo- propylowego az do calkowitego rozpuszczenia 15 w temperaturze lazni wodnej, po czym roztwór pozostawia sie do krystalizacji w temperaturze po¬ kojowej, odsacza, przemywa eterem i suszy w tem¬ peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac N,N-dwumetyloamid kwasu 4-hydro- 20 ksy-2,2-dwufenylomaslowego o temperaturze top¬ nienia 131 — 132°C.Mieszanine 6 czesci tego amidu, 3,2 czesci chlorku tionylu i 37,5 czesci chloroformu miesza sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go- 25 dzin, po czym odparowuje. Pozostalosc chlodzi sie i rozpuszcza w toulenie, dodaje wegla aktywowane^ go, odsacza i przesacz ponownie odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuizopropylo- wym, przesacza i pozostawia do krystalizacji, 30 otrzymujac N,N-dwumetyloamid kwasu 4-chloro- 2,2-dwufenylomaslowego o temperaturze topnienia 136,3°C.Przepis 10. 15 czesci chlorku 4-bromo-2,2-dwu- ienylobutyrylu rozpuszcza sie w 40 czesciach ben- 35 zenu i roztwór wkrapla w temperaturze pokojo¬ wej do zawiesiny 7,1 czesci pirolidyny w 40 czes¬ ciach benzenu. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje, pozo¬ stalosc rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje chloro- 40 formem. Wyciag suszy sie, odparowuje i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac bromek l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo- 2-furylideno)-pirolidyniowy o temperaturze topnie¬ nia 185,4 — 188,8°C. 45 Postepujac w. analogiczny sposób, lecz stosujac równowazne ilosci odpowiedniej aminy, otrzymuje sie nastepujace iminoetery: bromek l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- no)-piperydyniowy o temperaturze topnienia 50 118,2 -, 121,2°C, bromek 4-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- na)-imoxfolinowy o temperaturze topnienia 175,7 — 178,9°C, bromek dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- 55 furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 169 — 171,5°C, bromek dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 171,8 —177,8°C, 60 bromek dwupropylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2 -furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 165,5 — 167,6°C, bromek dwubutylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o konsystencji oleistej, 65 bromek benzylometylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo -2-furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 111,8 — 113,6°C i bromek dwuallilo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 97,5 — 100,1°C.Przepis 11. Do mieszaniny 50,6 czesci chlorku 4-bromto-2,2-dfwufenylobutyrylu i 17,5 czesci trójety- loaminy w 320 czesciach toulenu wkrapla sie mieszajac 17,3 czesci 2,6-dwumetylomorfoliny, przy czym zachodzi egzotermiczna reakcja i temperatu¬ ra mieszaniny wzrasta do 50°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, po czym przesacza i przesacz przemywa kolejno woda, roztworem kwasu solnego i woda, a nastepnie suszy i odparowuje.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwu- izopropylowym i miesza w ciagu nocy, po czym odsacza sie wydzielony produkt i suszy, otrzymujac bromek 2,6Hdwumetylo-4-(cztero-wodoro-3,3Kiwufe- nylo-2-furylideno)-morfoliniowy o temperaturze to¬ pnienia 143,4 — 144,5°C.Przepis 12. Mieszanine 11 czesci 4-metylo-pipery- dyny, 10,6 czesci weglanu sodowego i 150 czesci chloroformu wkrapla sie mieszajac i chlodzac do roztworu 38,8 czesci chlorku 4-bromo-2,2-dwufeny- lobutyrylu w 100 "czesciach wody w temperaturze 0 — 5°C.Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 1,5 godziny, po czym rozdziela warstwy i faze wo¬ dna ekstrahuje dwukrotnie chloroformem.Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje, pozo¬ stalosc rozpuszcza w cieplym 4-metylopentanonie-2, chlodzi mieszajac i poddaje krystalizacji, po czym odsacza, otrzymujac bromek 4-metylo-l-(czterowo- doro-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-piperydyniowy o temperaturze topnienia 192,7 — 194,8°C.Postepujac w sposób analogiczny, lecz stosujac zamiast 4-metylopirydyny równowazna ilosc odpo¬ wiedniej aminy, otrzymuje sie nastepujace imino¬ etery: bromek etylometylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 172,1 — 173°C, bromek 3-metylo-l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-piperydyniowy o temperaturze topnie¬ nia 197,8 — 199°C, bromek metylopropylo-(czterowodoro-3,3-dwufeny- lo-2-furylideno)-amoniowy o temperaturze topnie¬ nia 170,2 — 171,8°C i bromek metyloizopropylo-(czterowodoro-3,3-dwufe- nylo-2-furylideno)-aminiowy o konsystencji oleistej.Przepis 13. Do mieszaniny 20 czesci dwumetylo- aminy (40°/o roztwór wodny), 150 czesci wody i 19 czesci weglanu sodowego, ochlodzonej do tempera¬ tury —5°C, wkrapla sie mieszajac roztwór 56 czesci chlorku 4-bromo-2,2-dwu-(p-fluorofenylo)-butyrylu w 120 czesciach toluenu, po czym miesza sie w cia¬ gu 2 godzin i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje, pozostalosc ogrze¬ wa do wrzenia z 4-metylopentanonu-2 i odsacza na goraco. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac bromek [3,3-dwu-(p-fluorofeny- lo)-czterowodoro-2-furylideno]-dwumetyloamoniowy o temperaturze topnienia 194,6 — 196,4°C.17 81548 18 Przepis 14. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie Xliii lecz poddajac reakcji z odpowiednia amina chlorek 4-bromo-2,2-dwu-(p-fIuorofenylo)-bu- tyrylu lub chlorek 4-bromo-2- nylobutyrylu, otrzymuje sie nizej podane zwiazki o wzorze 8, w którym Alk oznacza rodnik —CH2CH2—: bromek 1- [3,3-dwu(p-fluorofenylo)-czterowodoro-2- furylidenoj-pirolidyniowy, bromek 1-[3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-cztarowodoro-2- furylideno]-piperydyniowy, bromek 4- [3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowodóro-2- furylideno]-morfoliniowy, bromek dwuetylo-[3,3-dwu(p-fluorofenylo)-cztero- wodoro-2-furylideno]-amoniowy, bromek benzylo- [3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowo- doro-2^urylideno]-metyloamoniowy, bromek 4- [3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowodoro-2- furylideno]-2,6-dwumetylomorfoliniowy, bromek 1-[3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowodoro-2- furylideno] - 4-metylopiperydyniowy, bromek dwuallilo-[3y3-dwu-(p-fluorofenylo)-cztero- wodoro-2-furylideno]-amoniowy, bromek dwumetylo-[3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczte- rowodoro-2-furylideno]-amoniowy, bromek 1- [3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowodoro- - 2 -furylideno]-pirolidyniowy, bromek l-[3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowodoro- 2-furylideno]-piperydyniowy, bromek 4-[3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowodoro- 2-furylideno]-morfoliniowy i bromek benzylo-3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowo- doro-2-furylideno]-metyloamoniowy.Przepis 15. Mieszanine 1135 czesci 3,3,-(benzylo- imino)-dwupropionianu dwumetylu, 42,4 czesci we¬ glanu sodowego i 1800 czesci chloroformu miesza sie w temperaturze pokojowej i w ciagu 30 minut wkrapla 412 czesci chloromrówczanu metylu. Za¬ chodzi egzotermiczna reakcja i w celu utrzymania temperatury ponizej 45°C mieszanine Chlodzi sie.Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 300 czesci wody, oddziela warstwe chloroformowa, su¬ szy, przesacza i odparowuje, otrzymujac jako po¬ zostalosci N,N-dwu-[2-(metoksykarbonylo)-etylo]- karhaminianu metylu. # W kolbie umieszcza sie 250 czesci 30% roztworu metanolanu sodowego i 480 czesci ksylenu i oddesty- lowuje metanol az do osiagniecia temperatury 75°C, po czym wkrapla sie 250 czesci N,N-dwu-[2-(meto- ksykarbonylo)-etylo]-karbaminianu metylu, oddeiscy- lowujac podczas wkraplania metanol. Po zakoncze¬ niu wkraplania oddestylowuje sie metanol az tem¬ peratura mieszaniny osiagnie 125°C, po czym mie¬ sza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i wkrapla roztwór 85 czesci kwasu octowego w 100 czesciach wody. Faze ksylenowa oddziela sie, plucze woda, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc przedesty- lowuje sie, otrzymujac 4-keto-l,3-piperydyno-dwu- karboksylan dwumetylu o temperaturze wrzenia 133#— 135°C (0,4 mm Hg, n^0 =1,5015, d^ = = 1,2648.Roztwór 107,6 czesci tego zwiazku w 180 czes¬ ciach bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie mieszajac do mieszaniny 22 czesci wodorku sodo¬ wego (zawiesina 54,5a/o) w 270 czesciach bezwod¬ nego czterowodorofuranu, przy czym zachodzi egzo- 5 termiczna reakcja i temperatura wzrasta od 20°C do 48°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje od razu 142 czesci jodku metylowego, ogrczewa do temperatury 60°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 20 godzin, a nastepnie chlodzi i odsacza. Osad przemywa sie czterowodorofura- nem, przesacz odparowuje, pozostalosc miesza z 1000 czesci toluenu, przesacza i odparowuje. Oleista pozostalosc przedestylowuje sie, otrzymujac 3-me- tylo-4-keto-l,3-piperydynodwukarboksylan dwume¬ tylu o temperaturze wrzenia 122°C/0,4 mm Hg. 84,8 czesci tego zwiazku miesza sie z 740 czes¬ ciami roztworu zawierajacego 140 czesci dwuwod¬ nego kwasu szczawiowego w 1000 czesciach wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie wode i sucha pozostalosc wytrzasa z toluenem, przesacza i ponownie miesza z toluenem.Roztwór toluenowy przesacza sie, suszy i odparo¬ wuje, a oleista pozostalosc przedestylowufe, otrzy¬ mujac 3-metylo-4-keto-l-piperydyinokarboksylan dwumetylu o temperaturze wrzenia 136 — 137,5°C/10 mm Hg.Przepis 16. Do roztworu bromku 4-bromofenylo- magnezowego, otrzymanego w znany sposób z 1,2 czesci magnezu i 11,8 czesci p-dwubromobenzenu w bezwodnym eterze, dodaje roztwór 6 czesci 1- (etoksykarbonylo)-4-ketopiiperydyny w bezwodnym eterze i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym wle¬ wa do mieszaniny lodowatego kwasu octowego z pokruszonym lodem. Warstwe wodna oddziela sie i ponownie ekstrahuje eterem, roztwór eterowy plucze woda, suszy, przesacza i odparowuje. Oleista, zestalajaca sie pozostalosc odsacza sie, miesza z mala iloscia toluenu, ponownie odsacza i suszy, otrzymujac l-(etoksykarbonylo)-4-4-(bromofenylo)- 4-hydroksypiperydyne. Produkt ten bez oczyszcza¬ nia stosuje sie do dalszych procesów.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast p-dwubromobenzenu i l-(etoksykarbonylo)- 4-ketopiperydyny równowazne ilosci odpowiednie¬ go halogenku fenylu i zwiazku o wzorze 21, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki. l-(etoksykarbonylo(-4-hydroksy-4-(3,4,5-trójmetylo- fenylo)-piperydyne o temperaturze topnienia 137 — — 139°C, l-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-l-piperydy- nokarboksylan metylu o temperaturze topnienia 137°C i 4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-4-hydroksy-3- metylopiperydyno-1-karboksylan metylu o tempe¬ raturze topnienia 124,6 — 147,6°C.Przepis 17. Mieszanine 4,65 czesci l-(etoksykarbo_ nylo<-4-(4-bromofenylo)-4-hydroksypiperydyny, 4,65 czesci wodorotlenku potasowego, 45 czesci 2-propa- nolu i 3 czesci wody miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym chlodzi i wlewa do 90 czesci wody. Nastepnie do¬ daje sie powoli równomolowa ilosc 90°/o kwasu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 81548 20 octowego i gdy ustanie wywiazywanie sie gazu oddestylowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze nie wyzszej niz 100°C. Pozostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie chlorofomem, polaczone wyciagi suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z toluenu, otrzy¬ mujac 4-(4-bromofenylo)-4-hydroksypiperydyne.W analogiczny sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich zwiazków o wzorze 23, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 8: 4-hydroksy-4-(3,4,5-trójmetylofenylo)-piperydyne o temperaturze topnienia 170 — 174,5°C, dl-4-(p-chlorofenylo)-3-metylo-4-piperydynol o tem¬ peraturze topnienia 128,5°C i chlorowodorek a-(±)-4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m- tolilo)-3-metylo-4-piperydynolu o temperaturze top¬ nienia 260 — 262,5QC.Przepis 18. 4-Ar3-3-R-4-piperydynole o wzorze 8 i ich sposoby wytwarzania sa znane np. z opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 3 438 991 i belgijskiego opisu patentowego nr 690 751.Nie opisane dotychczas w literaturze piperydynole o wzorze 8 mozna latwo wytwarzac metodami opi¬ sanymi w przepisach 16 i 17, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe. Na przyklad postepujac w sposób opisany w przepisie 17, lecz stosujac równo¬ wazna ilosc 3,5-dwumetylobromobenzenu, otrzy¬ muje sie 4-hydroksy-4-(3,5-dwumetylofenylo)-pi- perydyne. W podobny sposób otrzymuje sie na przyklad nastepujace produkty posrednie: a-(±)-3-metylo-4-{p-metylofenylo)-4-piperydynol i a-(±)-4-(p-metoksyfenylo)-3-metylo-4-piperydynol.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w ni¬ zej podanych przykladach, w których czesci i pro¬ centy, o ile nie zaznaczono inaczej, oznaczaja czesci i procenty wagowe.Przyklad I. Mieszanine 6,33 czesci 4-(p-chloro- fenylo)-4-piperydynolu, 8 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 240 czesci 4-metylo- pentanonu-2 poddaje sie destylacji azeotropowej w celu wysuszenia, po czym chlodzi sie do tempera¬ tury 80°C, dodaje 10,5 czesci N-metyloamidu kwasu 4-chloro-2,2-dwufenylomaslowego i mieszajac utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, sto¬ sujac oddzielacz wody. Nastepnie dodaje sie druga porcje 10,5 czesci tego amidu i ogrzewa dalej w cia¬ gu nocy, po czym chlodzi do temperatury 80°C i dodaje wody. Warstwe ograniczna oddziela sie, suszy, przesacza na cieplo i przesacz chlodzi. Otrzy¬ many osad przekrystalizowuje sie z 240 czesci 4-metylopentanonu-2, otrzymujac 5,5 czesci mniej czystej 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-N-metylo- dwufenylo-1-piperydynobutyroamidu o temperaturze topienia 216,2 — 220,8°C w postaci wolnej zasady.Zasade te przeksztalca sie w chlorowodorek w sro¬ dowisku acetonu, otrzymujac 4,5 czesci produktu o temperaturze topnienia 236,9°C.W analogiczny sposób, stosujac zamiast 4-(p-chlo- rofenylo)-4-piperydynolu równowazna ilosc 4-fenylo- 4-piperydynolu, otrzymuje sie chlorowodorek 4-hy- droksy-N-metylo-a,a,4-trójfenylo-1-pipery dynobuty- roamidu o temperaturze topnienia 218,5°C.Przyklad II. Do roztworu 10,5 czesci 4-(p- chlorofenylo)-4-piperydynolu i 0,5 czesci jodku po¬ tasowego w 160 czesciach 4-metylopentanonu-2 do¬ daje sie 6,85 czesci amidu kwasu 4-chloro-2,2-dwu- fenylomaslowego i miesza utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym przesacza na goraco, przesacz plucze woda, 5 suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc traktuje sie chlorowodorem w acetonie, przy czym chloro¬ wodorek nie krystalizuje.Roztwór przesacza sie, odparowuje i oleista po¬ zostalosc krystalizuje z 4-metylopentanonu-2. Osad odsacza sie, przesacz zateza do malej * objetosci i pozostawia do x krystalizacji, otrzymujac 1 czesc chlorowodorku 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-a,a- dwufenylo-1-piperydynobutyroamidu o temperatu¬ rze topnienia 236,6°C.Stosujac procesy kondensacji opisane w przykla¬ dach I i II, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe równowazne ilosci odpowiednich amidów kwasu 4-chloro-2,2-dwuarylomaslowego (patrz przepisy 3 i 5) i równowazne ilosci piperydynolu o wzorze 8, otrzymuje sie chlorowodorki takich zwiazków jak: amid kwasu 4-hydroksy-4-(p-metoksyfenylo)-a,a- dwufenylo-1-piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-4-(3,5-dwumetylofenylo)-N- etylo-a,a-dwufenylo-1 -piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-4-fenylo-N-metylo-a,a- dwu-(p-fluorofenylo)-1-piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-a- (p-fluorofenylo)-a-fenylo-1-piperydynomaslowego, amid kwasu 4^hydroksy-4-(3-trójfluorometylofeny- lo)N-etylo-a,a-dwufenylo-l-piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-3-metylo-4-fenylo-a,a-bis- (p-fluorofenylo)-1-piperydynomaslowego i amid kwasu 4-hydroksy-3-metylo-4-(4-chloro-3-trój- fluorometylofenylo)-N-metylo-a,a-dwufenylo-l-pi- perydynomaslowego.Chlorowodorki tych zwiazków mozna przepro¬ wadzac w wolne zasady, dzialajac odpowiednimi alkaliami.Przyklad III. Mieszanine 6,33 czesci 4-(p-chloro- fenyloM-piperydynolu, 8 czesci weglanu sodo¬ wego, 0,2 czesci jodku potasowego i 240 czesci 4-metylo-pentanonu-2 poddaje sie azeotropowej des¬ tylacji, po czym dodaje sie 12,12 czesci bromku dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- no)-anioniowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 15 godzin, przesacza na goraco i przesacz odparowuje, Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 2-propanolu i do roztworu dodaje nadmiar nasyconego roztworu chlorowodoru w 2-propanolu, po czym odparowuje i oleista pozostalosc ogrzewa z rozcienczonym roz¬ tworem kwasu solnego, po czym przesacza, osad ogrzewa w acetonie i przesacza po ochlodzeniu, otrzymujac chlorowodorek amidu kwasu 4-(p-chlo- rotenylo)-4-hydroksy-N,N-dwumetylo-a,a-dwufeny- iopiperydyno-1-maslowego o temperaturze topnie¬ nia 222,1°C.W analogiczny sposób, stosujac zamiast bromku dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furyli- deno)-amoniowego równowazna ilosc iminoeteru o wzorze 9 lub 11 i 3-R-4-Ar3-4-hydroksypiperydyny o wzorze 8, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Alk oznacza rodnik-CH2CH2-, a pozostale symbole maja znaczenie podane w tablicy 7. W tab- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081548 21 22 Tablica 7 Art fenyl fenyl fenyl 4-fluo- rofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl ' fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | Ar2 fenyl fenyl fenyl 4-fluo- rofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | —N = Z -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 . -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H'5)2 -N(C2H5)2 -N(CH3)(C2H5) -N(CH3)(C2HS) -N(CH3)(n-C3H7) -N(CJi3) (izo-C3H7) -N(CH3) (CH2C6H5) -N(n-C3H7)2 -N(n-C4H9)2 -N(dwuallil)2 | R H CH3 H .H «-CH3 H H H «-CH3 H a-CHj H H H H H H H H H H H ¦ H B H H H H H = 1 Ar3 fenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl ,3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chlorofe¬ nyl 3-trójfluoromer tylo-4-chloro- fenyl 4-nietylofenyl 2,4-dwumetylo- fenyl 3,4,5-trójmety- lofenyl 2,5-dwuirietok- syfenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-ttromofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro- fenyl 4-chlorofenyl l 4-chlorofenyl r 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 1 4-chlorofenyl | Zasada lub sól zasada chlorowodorek 1 HCl • y izo- CgH^OH HCl • y izo- C3H7Ott chlorowodorek jednowodzian zasady chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek HCl • H20 chlorowodorek 1 • ~2 4-metylo- pentanon-2 azotan HCl • y izo- C3H7OH zasada HCl • — izo- —C3H7OH 1 zasada • tH20 chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek HNOa • y 4-me- tylopentanon-2 chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek Tempe¬ ratura topnie-, nia °C 130,3 226,2 233 234,6 251,5 123,7 239,8 185,7 218,8 215,3 166,6 206,6 126,6 1 157,4 180,5 248,3 135,4 236,6 145,6 245,3 222,2 1 220,7 215,8 129,6 J90,5 326 225,4 255,4 129,3 258,381548 23 24 CD. tablica 7 Art fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl I fenyl i fenyl fenyl fenyl 1 Ar2 fenyl fenyl i fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl —N = Z wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 26 wzór 25 wzór 5 wzór 5 wzór 5 "wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 24 R H H H H H H H H H . ' H H H H H H ¦H H H ' H H H H H Ar3 fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro- fenyl 4-metylofenyl fenyl 4-chlorofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chlorofe- myl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-chlorofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 3-trójfluoro- metylo-4-chlo¬ rofenyl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl Zasada lub sól zasada zasada zasada chlorowodorek HCl • 2H20 chlorowodorek zasada chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek 1 HCl • y H20 chlorowodorek chlorowodorek 1 HCl • y izo- C3H7OH chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek Tempe-1 ratura topnie¬ nia °C- 187,5 192,3 168,6 200,3 117,5 188,1 172 240,3 251,1 202,5 200 204,4 240 215,8 235,6 | 182,6 257,5 242,8 213,6 243,1 240,0 240,9 licy tej podano równiez temperature topnienia otrzymywanych zwiazków.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac równowazne ilosci odpowiednich zwiazków o wzorach 8 i 9, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: l-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-2,2- dwu -(p-fluorofenylo)-butyrylo}-pirolidyne, l^{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynó]-2,2- dwu- l-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-2- p-fluorofenylo)-2-fenylobutyrylo}-pirolidyne, chlo¬ rowodorek a, a-dwu-(p-fluorofenylo)-4-hydroksy- N,N-dwumetylo-4-p-tolilopiperydyno-l-butyroami- du, chlorowodorek a, a-dwu-i(p-fluorofenylo)-4-hy- droksy-N,N, Y-trójmetylo-4-p-tolilopiperydyno-l- butyroamidu, chlorowodorek l-{4-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4- hy- droksypiperydyno]-2,2-dwu-(p-fluorofenylobutyry- 50 55 60 65 rylo }npiperydyny, chlorowodorek l{4-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4- hy- droksypiperydyno]-2-)p-fIuorofenylo)-2-fenylowale- rylo}-piperydyny chlorowodorek 4-{[2,2-dwu-(p-flu- orofenylo)]-4-[4-hydroksy-4-<3-trójfluorometylofe- nylo)-piperydyno]-butyrylo}-morfoliny, chlorowodorek 4-{[2,2-dwu(p-fluorofenylo]-4-[4-hy- droksy-4-(3-trójfluorometylofenylo)-piperydyno] -walerylo}-morfoliny, 4-{[2-(p-fluorofenylo)-2-fenylo]-4-[4-hydroksy-4- (3-trójfluorometylofenylo)-piperydyno]^butyrylo}- morfoliny, chlorowodorek 4-{[2-(p-fluorofenylo)-2-fenylo]-4- [4-hydroksy-4-(3-trójfluorometylofenylo)-piperydy- no]-walerylo}-morfoliny, chlorowodorek l-{4-(p-fluorofenylo)-4-hydroksypi- perydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-piperydyny, chlorowodorek 1{4-[4-hydroksy-4-)p-metoksyfenylo) piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-piperydyny,81548 25 26 chlorowodorek 4-{4-[4-hydroksy-4-(3-trójfluorome- tylofenylo)-piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}- morfoliny, chlorowodorek 4-[4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno) 2,2-dwufenylowalerylo]-morfoliny, chlorowodorek 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-N,N-dwuety- lo-4-hydroksy-Y-metylo-a, a-dwufenylopiperydyno- 1-butyroamidu, chlorowodorek 4-[4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydy- no)- 2,2-dwufenylowalerylo]-2,6-dwumetylomorfoli- chlorowodorek 4-{4-[4-hydroksy-4(p-metylofenylo)- piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-2,6-dwumetylo- morfoliny, chlorowodorek 4-{4-[4-hydroksy-4-(3-trójfluorome- tylo-fenylo(-piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}- 2,6-dwumetylomorfoliiiy, chlorowodorek 1-{4-[4-hydroksy-4-(p-metylofenylo) - piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-4-metylopipe- rydyny, chlorowodorek 1- {4-[4-hyójroksy-4-(3-trójfluorome- tylofenylo)-piperydyno] -2^dwu$enylowaleirylo}-4- metylopiperydyny, chlorowodorek 1-[4-(4-hydroksy- 4-fenylopiperydy - no)-2,2-dwufenylowalerylo]-4-metylopiperydyny, chlorowodorek N-benzylo-4-hydroksy-N, yrdwume- tylo-4-fenylo-a, a-dwufenylopiperydyno-1-butyro- amidu, chlorowodorek N-benzylo-4-hydroksy-N, y-dwume- tylg-4-(p-metylo-fenylo)-a, a-dwufenylopiperydyno- 1-butyroamidu, chlorowodorek N-benzylo-4-hydroksy-4-(p-metoksy- fenylo)-N, y-dwumetylo-a, a-dwufenylopiperydyno- 1-butyroamidu, chlorowodorek N^benzylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)- a, a-dwu- (p-fluorofenylo) -4- hydroksy-N-metylopi- perydyno-1-butyroarciidu, chlorowodorek N-benzylo- droksy-4-(p-metoksyfenylo)-N-metylo-a-fenylopipe- rydyno-1-butyroamiriu, chlorowodorek N-benzylo-a, a-dwu-(p-fluorofenylo) -4-hydroksy-4-fenylo-N, y-dwumetylopiperydyno-1- butyroamidu, chlorowodorek N,N-dwuallilo-4-(p-chlorofenylo)-a, a-dwu-(p-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyno-l- butyroamidu, chlorowodorek N,N-dwuallilo-4-(p-chlorofenylo)-a- (p-fluorofenylo)-4-hydroksy-a-fenylopiperydyno-l- butyroamidu, chlorowodorek a-(±)-N,N-dwuetylo-4-hydroksy-y,3- dwumetylo-a, a-dwufenylo-4-(3-trójfluorometylofe- nylo)-piperydyno-l-butyroamidu, chlorowodorek a-(±)-N-benzylo-4-hydroksy-N,3, Y-trójmetylo a, a, 4-trójfenylopiperydyno-l-butyro- amidu, chlorowodorek a-(±)-4-{4-[4-hydroksy-3-metylo-4- (p-metylofenylo)-pip«arydyno]-2,2-dwufenylowalery¬ lo}-morfoliny, chlorowodorek a-(±)-4- (4- [4-hydroksy-4-{p-metok- syfenylo)-3-metylopiperydyno]-2,2-dwufenylowale- rylo}-piperydyny, chlorowodorek a-(±)-4-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hy- droksy-3-metylQpiperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo} -pirolidyny, chlorowodorek nylopiperydyno-2,2-dwufenylowalerylo]-4-metylo- piperydyny, chlorowodorek a-(±)-4-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4- hy- droksy-3-metylopiperydyno]-2,2-dwufenylowalery- lo}-2,6-dwumetylomorfoliny, a-(±)-N,N-dwuallilo-4-hydroksy-3-metylo-a, a, 4- trójfenylopiperydyno-1-butyroamid, a-(±)-N-benzylo-4-hydroksy-N, 3-dwumetylo-a, a- dwufenylo-4-(p-metylofenylo)-piperydyno-l-buty- roamid, a-(±)-4-{4-[4-hydroksy-3-metylo-4-(p-metylofeny- lo)-piperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}morfoIina, a-(±)-4-{4-[4-hydroksy-3-metylo-4-(p-metoksyfe- inylo)-piperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}^.pipery¬ dyna, d-(±)-4-{4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo- piperydyno]-2,2-dwufenylabutyrylo}-pirolidyna, a-(±)-4-[4-(4-hydroksy-3-metylo-4-fenylopiperydy- no)-2,2-dwufenylobutyrylo]-4-metylopiperydyna i a-(±)-4-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-mety- lopiperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}-2,6-dwume- tylomorfolina.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac równowazna ilosc pre¬ kursora zwiazku imoniowego o wzorze 9 podanego w przepisie 14, mozna wytwarzac odpowiednie zwiazki o wzorze 1, w którym Arx i/lub Ar2 ozna¬ czaja grupy p-fluorofenylowe, a Alk oznacza rod- nik-Cp2CH2-.Przyklad VI. Mieszanine 16,3 czesci bromku dwumetyloczterowodoro-5-metylo-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowego, 5,3 czesci 4-fenylopipery- dynolu-4, 8-czesci weglanu sodowego, 0,5 czesci jod¬ ku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 32 godzin, oddzielajac wode w oddzielaczu.Otrzymana mieszanine przesacza sie na goraco i przesacz pozostawia do krystalizacji w tempera¬ turze pokojowej. Odsaczony osad suszy sie, otrzy¬ mujac 4-hydroksy-N,N-y-trójmetylo-a, a, 4-trójfe- nylopiperydyno-1-butyroamid o temperaturze top¬ nienia 193,1°C.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe równowazne ilosci odpowiednich zwiazków o wzorze 8 i 9, otrzy¬ muje sie na przykladzie nastepujace zwiazki: 4-(p-florofenylo)-4-hydroksy-N,N, y-trójmetylo-a, a-dwufenylopiperydyno-1-butyroamid o temperatu¬ rze topnienia 165,6°C, 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-N,N, y-trójmetylo-a, a-dwufenylopiperydyno-1-butyroamid o temperatu¬ rze topnienia 200,8°C. 4-hydroksy-N,N-Y-trójmetylo-a,a-dwufenylo-4-)a, a,a-trójfluoro-m-tolilo)-piperydyno-l-butyroamid o temperaturze topnienia 169,2°C,.Chlorowodorek 4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m-1;oli- lo)-4-hydroksy-N,N,y-trójmetylo-oc,a-dwufenylo- piperydyno-1-butyroamidu o temperaturze topnie¬ nia 207,5°C, l-[4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyino)-2,2-dwufe- nylowalerylo]-pirolidyne o temperaturze topnienia 168°C, 1-{4-[4-(p-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydynoJ-2,2 -dwufenylowalerylo}-pirolidyne o temperaturze topnienia 186,3°C, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081548 27 28 1- {4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno] -2,2-dwufenylo-walerylo}-pirolidyne o temperatu¬ rze topnienia 206,2°C i dwuwodzian chlorowodorku l-{4-[4-hydroksy-4-)a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-pipe- rydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-pirolidyny o tern- 5 peraturze topnienia 133,8°C.Przyklad VII. Mieszanine 2,1 czesci 4-(p- chlorofenylo)-4-piperydynolu, 2,67 czesci weglanu sodowego i 80 czesci 4-metylopentanonu-2 poddaje sie azeotropowej destylacji oddzielajac wode, po io czym chlodzi do temperatury okolo 75°C i dodaje 4,07 czesci jodku (czterowodoro-4-metylo-3,3-dwu- fenylo-2-furylideno)-dwumetylo-amoniowego i mie¬ sza w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do tempera- 15 tury okolo 75°C, dodaje wody, oddziela warstwe organiczna, suszy ja i odparowuje.Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w srodowisku acetonu, czysta sól odsacza i suszy, otrzymujac chlorowodorek 4-(p-chlorofenylo)-4-hy- 20 droksy-N,N,P-trójmetylo-a,a-dwufenylo-l-piperydy- no-butyroamidu, który krystalizuje z polowa czasteczki izolopropanolu. Produkt ten topnieje w temperaturze 196°C.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII 25 i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe o wzo¬ rze 8, otrzymuje sie zwiazki takie jak: chlorowodorek 4-hydroksy-N,N,-|3-trójmetylo-a,a- dwufenylo-4-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-l-piperydy- nobutyroamidu o temperaturze topnienia 252,8°C 30 i 4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-4-hydroksy- N,N,P-trójmetylo-a,a-dwufenylo-l-piperydyno-buty- roamid o temperaturze topnienia 200,8°C. PL PL PL

Claims (13)

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 2,2-dwuarylo-4-piperydynomaslowego o ogólnym 40 wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy; Arx i Ar2 oznaczaja rodniki fe- nylowe lub chlorowcofenylowe, Alk oznacza rodnik- CH2GH2-,-CH(CH3)2CH2-lub-CH2CH cza rodnik fenyIowy,. ewentualnie podstawiony co 45 najmniej jednym nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, atomem chlorowca lub rodnikiem trójfluorornetylowym,-N=Z oznacza grupe-NH2, gru¬ pe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub grupe o wzorze -N(CH2CH=CH2)2, przy czym Rr we wzorach 4 i 6 50 oraz R2 we wzorze 6 i R4 we wzorze 7 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, a R3 we wzorze 7 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy i jezeli Alk oznacza rodnik-CH2CH(CH3)-, wówczas-N=Z nie oznacza grupy o wzorze-N(CH2 55 CH=CH2)2, a gdy Alk oznacza rodnik-CH(CH3)CH2-, wówczas Arx i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, zas gdy-N=Z oznacza grupe NH2 lub nizsza grupe mo¬ ttoalklloaminowa, wówczas Alk oznacza rodnik-CH2 CH2-, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo- 60 rze 8, w którym R i Ar3 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie w obecnosci zasady i w srodo¬ wisku organicznego rozpuszczalnika reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 9, w którym Atu Ar2, Alk i-N—Z maja wyzej podane znaczenie, a An oznacza w anion kwasowy, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 10, w którym Ara, Ar2, Alk i-N=*Z maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, po czyim otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie przeprowadza sie w addycyjna sól z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(-p-chlorofenylo)-4-hydroksy- N,N-dwumetylo-a,a-dwufenylopiperydyno-l-butyro- amidu, 4-(p-chlorofenylo)-4-piperydynol poddaje sie reakcji z bromkiem dwumetylo-(czterowodoro-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-amoniowym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego ad¬ dycyjna sól z kwasem.
3. - Sposób wedlug zastrz- 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania l-I4-(4-hydroksy-4-fenylopipery- dyno)-2,2-dwufenylobutyrylo]-piperydyny 4-fenylo- -4-piperydynol poddaje sie reakcji z bromkiem l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-pipe- rydyniowym i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza w jego addycyjna sól z kwasem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-{4-[4-hydroksy-4-(3-trójfluoro- metylofenylo)-piperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}- morfoliny, bromek 4-(czterowodoro-3,3-dwu^fenylo- 2-furylideno)-morfoliniowy poddaje sie reakcji z 4- (3-trójfluorometylofenylo)-4-piperydynolem i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem. #
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania l-{4-[4-hydroksy-4-(3-trójfluoro- metylofenylo)-piperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}- piperydyny, bromek 1-(czterowodoro-3,3-dwufenylo- 2-furylideno)-piperydyniowy poddaje sie reakcji z 4-(3-trójfluorometylofenylo)-4-piperydynolem i ot¬ rzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego sól addycyjna z kwasem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy- N,N, y-trójmetylo-a,a-dwufenylopiperydyno- 1-buty- roamidu, 4-(p-chlorofenylo)-4-piperydynol poddaje sie reakcji z bromkiem dwumetylo-(czterowodoro- -5-metylo-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-amoniowym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego addycyjna sól z kwasem.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-N,N- -dwuetylo-4-hydroksy-a,a-dwufenylopiperydyno-l- -butyroamidu, bromek dwuetylo-(czterowodoro-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy poddaje sie re¬ akcji z 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-piperydynólem i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego addycyjna sól z kwasem.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-hydro- ksy-N,N-dwumetylo-a,a-dwufenylo,piperydyno-l- butyroamidu, bromek dwumetylo-(czterowodoro-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy poddaje sie re¬ akcji z 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4-piperydynolem i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego addycyjna sól z kwasem.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(4-chloro-3-trójfhiorometylofe- nylo)-4-hydroksy-N,N-dwumetylo-a,a-dwufenylopi-29 81548 30 perydyno-1-butyroamidu, bromek rowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy poddaje sie reakcji z 4-(4-chloro-3-trójfluorometylQ- fenylo)-4-piperydynolem i otrzymany, zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza w jego sól addycyjna z kwa¬ sem.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymaoiia 4-(p-fluorofenylo)-4-hydroksy- N,N, y-trójmetylo-a,a-dwufenylo-piperydyno-l-bu- tyroamidu, bromek dwumetylo-(czterowodoro-5-me- tylo-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy poddaje sie reakcji z 4-(p-fluorofenylo)-4-piperydynolem i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego addycyjna sól z kwasem.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(p-bromofenylo)-4-hydroksy- N,N-dwumetylo-a,a-dwufenylopiperydyno- 1-buty- roamidu, bromek dwumetylo^(czterowodoro-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy poddaje sie re¬ akcji 2 4-(p-bromo-fenylo)-4-piperydynolem i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego addycyjna sól z kwasem.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w celu otrzymania l-{4-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4- hydroksypiperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}-piro- lidyny, bromek l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-pirolidyniowy poddaje sie reakcji z 4- (3,4-dwuchlorofenylo)-4-piperydynolem i otrzyma¬ lo ny zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego ad¬ dycyjna sól z kwasem.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 4-(p-chlorofenylo)-N-etylo-4-hy- dfoksy-N-metylo-a,a-dwufenylopiperydyno-l-buty- 15 roamidu, 4-(p-chlorofemylo)-4-piperydynol poddaje sie reakcji z bromkiem etylometylo-(czterowodoro- 3,3-dwufenylo-2-furylideno)-amoniowym i otrzyma¬ ny zwiazek ewentualnie przeprowadza w jego ad¬ dycyjna sól z kwasem- 0\ /N=Z C A^-C-Alk-N i Ar, Wzór 1 -a Wzór 2 -o Wzór 3 Wzór 4 -N /*i Wzór 7 Wzór 8 Ar,—|—Alk Ar, ® Wzór 381548 c Ar. C Alk- 1 1 1 Ar2 Wzór 10 X c I Ar. C-Alk-OH I I Ar2 Wzór 10a / \ /Z2 Dh rn [ CU tH3 h © Wzór 11 Ar, © *Vo C Ar, HCl I Ar2 Ar2 Ar1-C-CH2CH2-Cl Wzór £ COOH I A^-C-CHjCHj-Br Schemat 1 socu i Ar, COCl l * A^-C-CHjCHjBt Aro HN=Z. 2 Wzór 14 Wzór 13 (N-alkillubJHhk/O 1 a Tl urtr aUcnto, ***"* » Ar^H ' HBr * owzorze12 Ar? CN i Wzór 12a Schemat 2 soa, CN i Ph-C-CHfCH^-COOH ^ Ph-C-CH(CH3)-COCl Ph Wzór 7? Ph Wzór 5a CN mH<- 'h-6-CH(CH3)-CH2OH|^g I Ph HN. .0 PhXi CH3 Ph 3 Wzór 17 Wzór 16 Ha LiNH2 jodek Zmcwek * alldlu o wzorze 11 Schemat 3 PL PL PL
PL1971148508A 1970-06-01 1971-05-31 2,2,-diaryl-4-4-aryl-4-hydroxy-piperidino butyramides[gb1319040a] PL81548B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4253070A 1970-06-01 1970-06-01
US12960771A 1971-03-30 1971-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL81548B1 true PL81548B1 (en) 1975-08-30

Family

ID=26719340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971148508A PL81548B1 (en) 1970-06-01 1971-05-31 2,2,-diaryl-4-4-aryl-4-hydroxy-piperidino butyramides[gb1319040a]

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5754508B1 (pl)
AT (1) AT312606B (pl)
BE (1) BE767798A (pl)
CH (2) CH553182A (pl)
CS (1) CS171232B2 (pl)
DE (2) DE2167193C2 (pl)
DK (1) DK137382B (pl)
ES (1) ES391633A1 (pl)
FI (1) FI54472C (pl)
FR (1) FR2100711B1 (pl)
GB (1) GB1319040A (pl)
HK (1) HK78076A (pl)
HU (1) HU166420B (pl)
IL (1) IL36949A (pl)
NL (1) NL173848C (pl)
NO (1) NO133547C (pl)
PL (1) PL81548B1 (pl)
SE (1) SE369418B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2141810A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 Ian A. Cliffe Amide derivatives
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5962477A (en) 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
CN110357808A (zh) * 2019-06-13 2019-10-22 上海上药新亚药业有限公司 一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CH549015A (fr) 1974-05-15
FR2100711A1 (pl) 1972-03-24
DE2126559A1 (de) 1972-10-05
BE767798A (fr) 1971-11-29
CH553182A (fr) 1974-08-30
NO133547B (pl) 1976-02-09
IL36949A0 (en) 1971-07-28
DE2126559C3 (de) 1982-01-14
FI54472C (fi) 1978-12-11
JPS5754508B1 (pl) 1982-11-18
CS171232B2 (en) 1976-10-31
NL173848C (nl) 1984-03-16
DK137382C (pl) 1978-08-07
SE369418B (pl) 1974-08-26
IL36949A (en) 1974-07-31
DE2126559B2 (de) 1981-02-26
FR2100711B1 (pl) 1974-09-27
DK137382B (da) 1978-02-27
HU166420B (pl) 1975-03-28
NL7106829A (pl) 1971-12-03
ES391633A1 (es) 1975-09-16
NO133547C (pl) 1976-05-19
AT312606B (de) 1974-01-10
GB1319040A (en) 1973-05-31
DE2167193C2 (de) 1983-05-19
FI54472B (fi) 1978-08-31
HK78076A (en) 1976-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3884916A (en) 2,2-Diaryl-4-(4-aryl-4-hydroxy-piperidino)-butyramides
DE69920472T2 (de) Therapeutische verwendung als histamin-h3-rezeptor liganden von alkylaminen, die kein imidazole enthalten
US4550116A (en) Piperidine derivatives
CA1059512A (en) 1-substituted-4-benzylpiperidines
US3510492A (en) 2-anilino and 2-anilinomethyl cycloalkylamines
DE1470115B2 (de) N-(l-Ary!alkyl-4-piperidyl)-Narylamide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3687956A (en) N-hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl and hydroxyalkoxyalkoxy-alkyl diphenyl-methylene-piperidines
PL81548B1 (en) 2,2,-diaryl-4-4-aryl-4-hydroxy-piperidino butyramides[gb1319040a]
PL183837B1 (pl) Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny
DD155320A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen basischen aethern
US3311624A (en) 4-amino-piperidines
US4202892A (en) Biocidal methyladamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them
CH645371A5 (de) Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine.
US3426036A (en) N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives
US3461120A (en) N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines
AU598584B2 (en) Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US3575990A (en) 4-ar3-1-(4-ar1-4-ar2-butyl)-4-hydroxy-piperidines
US3270004A (en) Disubstituted piperazines useful as schistosomiasis agents
WO1995024390A1 (en) Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists
CA1140118A (en) Substituted n-iminomethylpiperidines
US3334104A (en) Certain substituted piperidyl sulfamides
FI78682B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar.
US5236922A (en) Method for treating depression using 1-(aminophenyl)-2-aminopropanone derivatives
US4002618A (en) 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles
DE1770604A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-4-aminoalkoxy-piperidinen