Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 2,2,-dwuarylo-4-(i% -arylo-4'-hydroksypiperydyno)-maslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 2,2-dwuarylo-4-(4'-arylo-4'- hydroksypiperydyno)-maslowego o ogólnym wzorze 1, w którym A^ i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe lub chlorowcofenylowe, Alk oznacza rodnik -CHs CH2-,-CH(CH3)2 CH2- lub -CH2CH(CH3)-, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Ar3 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, atomem chlorowca lub grupa -CF3, a -N = Z oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, grupe NH2 lub grupe o wzorze -N(CH2CH = CH2)2, przy czym Rj we wzorach 4 i 6 oraz R2 we wzorze 6 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, korzystnie me¬ tylowe, a we wzorze 7 R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, zas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, z tym, ze gdy Alk oznacza rodnik -CH2CH(CH3)-, wówczas -N = Z oznacza grupe nie bedaca grupa -N(CH2CH =CH2)2, a gdy Alk oznacza rodnik -CH(CH3)CH2-, wówczas Ar2 i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, zas gdy -N = Z oznacza grupe NH2 lub nizsza grupe monoalkilo- aminowa, wówczas Alk oznacza rodnik -CH2CH2-.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy¬ twarzania nietoksycznych soli addycyjnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami.Nowe amidy wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia cenne srodki lecznicze hamujace biegunke i srodki znieczulajace.Stosowane w opisie i w zastrzezeniach okreslenie „nizsze" w odniesieniu do rodników alkilowych i al- koksylowych oznacza proste lub rozgalezione rod¬ niki o 1—6 atomach wegla, takie jak rodnik mety¬ lowy, etylowy, propyjowy, izopropylowy, butylowy, 5 pentyIowy, heksylowy i odpowiadajace im rodniki alkoksylowe. Okreslenie „chlorowiec" oznacza chlo¬ rowce o ciezarze atomowym mniejszym niz 127, to jest fluor, jod, brom i chlor, a okreslenie „podsta¬ wiony rodnik fenylowy" oznacza rodnik fenylowy io zawierajacy jeden lub kilka podstawników, .takich jak nizsze rodniki alkilowe i alkoksylowe lub atomy? chlorowca albo grupy trójfluorometylowe. Typowym mi przykladami podstawionych rodników fenylo¬ wyeh sa rodniki mono-, dwu- i trójchlorowcofeny- 15 lowe, trójfluorometylofenylowe, chlorowcotrójfluoro- metylofenylowe, nizsze rodniki mono-, dwu- i trój- alkilofenylowe i mono- dwu- i trójalkoksyfenylo¬ we. Okreslenie „amid kwasu maslowego", stosowane w czesci opisowej, lecz nie w przykladach i zastrzec 2o zeniach patentowych, oznacza zarówno amidy kwasu maslowego, w którym rodnikiem alkilenowym po¬ miedzy atomem wegla w pozycji a i atomem azotu w grupie piperydynowej jest rodnik -CH2CH2-, jak i amidy kwasu walerianowego lub izowalerianowe- 25 go, to znaczy, gdy rodnikiem tym jest rodnik -CH2 CH(CH3)- lub -CH(CH3)CH2-.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki, w których Arx i Ar2 sa jednakowe, a zwlaszcza gdy oznaczaja rodniki fenylowe, Alk oznacza rodnik 30 -CH2CH2-, R oznacza atom wodoru, a -N = Z LAr3 S1HI81548 3 ,-/ . l -• 4 maja wyzej pcxiane znaczenie. Jako rodniki chlo- rowoofenylowe Arx i Ar2 oznaczaja korzystnie rod¬ niki fluorofenylowe, zwlaszcza p-fluorofenylowe.Jezeli Alk oznacza rodnik -CHzCHCCHg)-wówczas szczególnie cenne sa te zwiazki, w których oba symbole Arx i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, R oznacza atom wodoru, -N = Z oznacza grupe o wzorze 2 lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, a Ar3 ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza rodnik metylowy, moga oczywiscie tworzyc stereoizomery, w których rodnik metylowy jest w polozeniu cis lub trans w stosunku do grupy wodorotlenowej w pozycji 4. Nazewnictwo tych zwiazków uproszczono w opisie, okreslajac jako odmiane a ten izomer, który wydziela sie jako pierwszy z mieszaniny po¬ reakcyjnej, podczas gdy drugi izomer okresla sie jako odmiane p.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac w dopuszczalne w farmakologii addycyjne sole z kwasami, poddajac te zasady w znany sposób reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jo- dowodorowy, siarkowy, octowy, propionowy, gliko- lowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, sulfaminowy, askorbinowy itp. Sole tych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac w wol¬ ne zasady, dzialajac odpowiednimi alkaliami.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 8, w którym R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 9, w którym Arlf Ar2, Alk i -N = Z maja wyzej podane znaczenie, a An oznacza anion kwasowy, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, w którym Arx, Ar2, Alk i -N = Z maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ad¬ dycyjna sól z kwasem.Zwiazek o wzorze 8, którym R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, mozna stosowac w postaci addy¬ cyjnej soli z kwasem, np. w postaci chlorowodorku.Reakcje prowadzi sie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, np. aromatycznego weglowodoru, takiego jak benzen, toluen, ksylen itp., albo niz¬ szego alkanolu lub alkanonu, korzystanie 4-mety- lopentanonu-2. Poniewaz podczas zachodzacej reak¬ cji kondensacji uwalnia sie kwas, przeto w celu jego zwiazania dodaje sie odpowiednia ilosc za¬ sady, np. weglanu metalu alkalicznego. Korzystanie jest równiez dodac katalityczna ilosc jodku pota¬ sowego.Zwiazki o wzorze 1, w którym Alk oznacza rod¬ nik o wzorze —CH(CH3)2—CH2, A^ i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, grupa o wzorze -N = Z oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, a R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez kon¬ densacje zwiazku o wzorze 8, w którym R i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, z sola 3,3-dwufeny- loczterowodoro-2-furylidenoamoniowa, korzystnie jodkiem, o ogólnym wzorze 9, w którym Alk ozna¬ cza rodnik metylowy, Arx i Ar2 oznaczaja rodniki fenylowe, a grupa -N = Z oznacza nizsza grupe dwu¬ alkiloaminowa, zas An ma wyzej podane znacze¬ nie, to jest ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 11, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, -N = Z2 ozna¬ cza nizsza grupe dwualkiloaminowa, a An ma wy¬ zej podane znaczenie. 5 Zwiazki o wzorze 10, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 9, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, traktujac je alkaliami, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego 10 lub wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych, po czym w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze lOa, w którym Alk, Ar1? Ar2 i -N=Z maja wyzej podane znaczenie, grupe wodorotlenowa wymie¬ nia sie na atom chlorowca, dzialajac srodkiem chlo- 15 rowcujacym, takim jak chlorek tionylu.Zwiazki o wzorze 10, w którym Alk oznacza rod¬ nik -CH2CH2, grupa -N = Z oznacza grupe NH2 lub nizsza grupe monoalkiloaminowa wytwarza sie latwo przez dzialanie na 2-imino-3,3-dwuaryloczterowodo- 20 rofuran o ogólnym wzorze 12, w którym Arx i Ar2 maja wyzej podane znaczenia, a R' oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, gazowym chlo¬ rowodorem w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak chloroform, eter dwuizopropy- 25 Iowy, 4-metylopentanon-2 itp., ewentualnie ogrze¬ wajac w celu zainicjowania reakcji. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 1. We wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie Ar! i Ar2 maja wyzej podane znaczenie, a -N = Zi oznacza grupe NH2 lub so nizsza grupe monoalkiloaminowa.Zwiazki o wzorze 12, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenia wytwarza sie przez reakcje chlorku kwasu 4-bromo-2,2-dwuary- lomaslowego o wzorze 14, w którym Arx i Ar2 maja 35 wyzej podane znaczenie, z nizsza alkiloamina lub z amoniakiem i zobojetnianie otrzymanego bromo- wodorku o wzorze 12a, celem uwolnienia zasady o wzorze 12. Chlorki kwasowe o wzorze 13 wy¬ twarza sie latwo w znany sposób z odpowiedniego 40 kwasu 4-bromo-2,2-dwuarylomaslowego, dzialajac na przyklad chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu itp. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 2.Czwartorzedowe sole o wzorze 11, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia 45 wytwarza sie na drodze reakcji, których przebieg przedstawia schemat 3. Kwas 3-cyjano-3,3-dwufe- nyloizomaslowy o wzorze 15, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, redukuje sie do alkoholu o wzorze 16, przy czym posrednio otrzymuje sie chlorek 50 kwasowy o wzorze 15a. Reakcje te prowadzi sie dzialajac na przyklad w znany sposób chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu. Chlorek kwasowy redukuje sie na przyklad borowodorkiem sodowym, po czym w alkoholu o wzorze 16, w którym Ph 55 oznacza rodnik fenylowy zamyka sie pierscien, dzia¬ lajac gazowym chlorowodorem w odpowiednim roz¬ puszczalniku organicznym, korzystnie na zimno.Otrzymany chlorowodorek furaniminy o wzorze 17, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, poddaje sie 60 reakcji z amidkiem metalu alkalicznego, takiego jak amidek litu lub sodu, a nastepnie z nadmiarem jodku alkilowego, otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. 65 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9, w którym Alk5 81548 6 oznacza rodnik -CH2CH2-, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie korzystnie przez kondensacje halogenku, a zwlaszcza chlorku kwasowego o wzorze 18, w którym Arx i Ar2 maja wyzej podane znaczenie, z amina o wzorze H-N = Z.Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 4, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie Arj, Ar2 -N = Z maja wyzej podane znaczenie. Re¬ akcje te prowadzi sie w organicznym rozpuszczal¬ niku, takim jak aromatyczny weglowodór lub chlo¬ roform itp, ewentualnie z dodatkiem wody i odpo¬ wiedniej ilosci zasady, na przyklad weglanu metalu alkalicznego, w celu zwiazania uwalnianego kwasu.Zwiazki o wzorze 9, w którym Alk oznacza rod¬ nik -CH2CH(CH3)-, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez kondensacje amidów o wzorze 19 z bromkiem allilu w obec¬ nosci mocnej zasady, takiej jak a-midek sodowy, w srodowisku aromatycznego weglowodoru, po czym otrzymany nienasycony amid o wzorze 20 poddaje sie reakcji z bromowodorem.Przebieg tego procesu uwidacznia schemat 5, przy czym symbole Arx, Ar2 i -N = Z wystepujace we wzorach w tym schemacie maja wyzej podane zna¬ czenie.Zwiazki o wzorze 9 i o wzorze 11 sa zwiazkami nowymi, natomiast znaczna wiekszosc 4-arylo-4-hy- drbksypiperydyn o wzorze 8 stanowi zwiazki zna¬ ne, na przyklad z opisu patentowego Stanów Zjedn.Am. nr 3 438 991.Wytwarza sie je przez kondensacje 1-alkoksykar- bonylo-3-R-4-piperydonów o wzorze 21, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a grupa alkoksylowa oznacza nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie meto- ksylowa lub etoksylowa, z halogenkiem fenyloma- gnezowym o wzorze 22, w którym Ar3 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do znanych reakcji Grignarda, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 23, w którym Ar3 ma wyzej podane znaczenie, odszczepia sie grupe ochronna w pozycji 1 przez ogrzewanie z odpowied¬ nimi alkaliami, na przyklad z wodorotlenkiem po¬ tasowym. Przebieg tego procesu przedstawia sche¬ mat 6.Mozna tez l-benzylo-3-R-4-piperydon kondenso- wac ze zwiazkiem o wzorze 22 i otrzymana 1-ben- zylo-3-R-4-Ar3-4-hydroksypiperydyne odbenzylo- wywac na przyklad przez uwodornienie na weglu 15 25 30 35 40 45 palladowym, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, stanowia silne srodki wstrzymujace biegunke. Dzialanie to okre¬ sla sie na szczurach w nastepujacy sposób. Mlode samice szczura Wistów o masie ciala 23(K— 250 g przegladza sie w ciagu nocy i nazajutrz rano ka¬ zdemu zwierzeciu podaje sie doustnie okreslona dawke badanego zwiazku i po uplywie 1 godziny kazdemu szczurowi podaje sie doustnie 1 ml oleju rycynowego. Zwierzeta utrzymuje sie w klatkach pojedynczo i po uplywie 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin od podania oleju rycynowego notuje objawy bie¬ gunki. Badaniu poddaje sie 500 zwierzat, przy czym u wszystkich zwierzat stwierdza sie silna biegunke po uplywie wiecej niz 1 godziny od potraktowania olejem rycynowym. Jezeli objawów biegunki nie stwierdza sie w ciagu 1 godziny od podania oleju rycynowego, wówczas uwaza sie, ze badany srodek jest skuteczny.Dawka ED50 oznacza te dawke, przy której tylko 50% badanych zwierzat wykazuje objawy biegun¬ ki w ciagu 1 godziny. Kazdy z badanych srodków podaje sie szczurom co najmniej w 5 róznych daw¬ kach wynoszacych 0,01 — 10 mg/kg, przy czym kazda dawke podaje sie 10 szczurom w ciagu 10 róznych dni.Wiele zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku ma takie wlasciwosci znieczula¬ jace, co potwierdzaja próby przeprowadzone ze szczurami metoda opisana w Arzneimittel — For- schung 13, 502 (1963).W tablicach 1 — 5 podano wskazniki charakte¬ ryzujace wlasciwosci przeciwbiegunkowe i znieczu¬ lajace niektórych zwiazków o wzorze 1. Znaczenie poszczególnych symboli w tych wzorach podano w odpowiednich rubrykach tablic, w rubrykach zawierajacych wyniki prób wprowadzono nastepu¬ jace oznaczenia: A oznacza przeciwbiegunkowa wartosc ED50 zwiazku w mg/kg przy podawaniu doustnym.B oznacza znieczulajaca wartosc ED50 w mg/kg oznaczona dla szczurów wyzej podana metoda.C oznacza stosunek B : A.W tablicy 6 podano odpowiednie wielkosci dla dwufenoksylanu, bedacego znanym zwiazkiem o wlasciwosciach przeciwbiegunkowych.Tablica 1 Badane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza rodnik —CH2CH2, a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie 1 Art fenyl fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl —N^Z —N(C2H5)2 —N(C2H5)2 —N(C2H5)2 —N(C2H5)2 Ar3 3-trój fluorome- tylo-4-chloro- fenyl 4-fluorofenyl 3,4-dwuchlorofe- nyl fenyl A 0,1 0,01 0,40 0,03 B 20 10 80 3,0 C 200 250 200 1 10081548 7 8 c.d. tablicy 1 1 Ari fenyl i fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl i fenyl fenyl fenyl 4-fluoro- fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 1 Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 1 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 4-fluoro¬ fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | —N = Z —N(C2H5)2 —N —N(C2H5)2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3), —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 ^N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 wzór 24 wzór 25 —N(CH3) C2H5 wzór 26 —N(CH3) C*H5 —N(allil)2 —N(CH3) izo propyl \ Ara 3-trój fluorome- tylo-fenyl 4-bromofenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-fluorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 3, 4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 3,4-dwuchlorofe- fenyl 3-trójfluorome- tylo-fenyl fenyl 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 3,4-dwuchloro- fenyl fenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-metylofenyl 3, 4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluoro- metylo-4-chlo- rofenyl fenyl 4-bromofenyl 3-trójfluororne- tylofenyl 4-fluorofenyl 2, 4-dwumetylo- fenyl 3, 4, 5-trójme- tylofenyl 2, 5-dwumeto- ksyfenyi 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl I A | B 0,02 0,32 0,17 0,02 0,16 0,43 0,45 0,11 0,25 5 2,5 0,55 0,25 1,8 0,58 1,0 8,0 0,5 10 2,5 0,13 1,3 0,25 0,15 0,01 0,1 0,02 0,05 0,15 0,80 0,63 <10 0,14 1,2 0,54 2,0 32 40 7,0 40 160 320 10 160 160 l160 160 320 160 160 160 160 130 160 160 80 160 100 70 3,0 80 4,0 20 20 80 160 160 160 160 160 1*0 160 160 1 c 100 100 235 350 250 372 711 91 1 640 I 32 64 290 1280 89 276 160 20 260 16 64 1 615 123 400 467 300 800 200 400 133 100 254 16 16 1140 16 133 16 2969 81548 10 Tablica 2 Badane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, Alk oznacza rodnik —CH2CH2—, a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie Art fenyl fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl —N = Z —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 Ar3 3-trójfluorome- tylo-4-chloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl fenyl 4-chlorofenyl A 0,37 0,03 0,07 0,40 B 160 25 40 160 C 432 833 1 571 400 Tablica 3 Badane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza rodnik —CH2—CH(CH3), a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie . Ar, fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl —N = Z —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 | Ar3 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl fenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 3-trójfluoro- metylofenyl A 0,07 0,03 0,06 0,02 0,06 1,3 0,40 1,1 2,0 B 20 20 20 2,5 2,5 40 40 40 80 C 286 667 333 125 42 31 100 36 40 Tablica 4 Badane zwiazki o wzorze la, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja nizej podane znaczenie Ar, fenyl fenyl fenyl Ar2 fenyl fenyl fenyl —N = ZX NHCH3 NHCH3 —NH2 Ar3 4-chlorofenyl fenyl 4-chlorofenyl A 1,00 0,16 5,00 B 40 5 40 C 129 31 8 Tablica 5 Badane zwiazki o wzorze Ib, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, R oznacza atom wodoru, a pozo¬ stale symbole maja nizej podane znaczenie Tablica 6 1 -N = Z2 —N(CH3)2 —N(CH3)2 -N(CH3)2 Ar3 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chlorofe¬ nyl 3-trójfluorome- tylofenyl A 0,03 0,04 0,01 B 1,0 1,25 1,25 C 33 31 125 55 60 65 Zwiazek badany AB | C .Dwufenoksylan 0,15 6 40 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami moga byc stosowane jako srodki przeciw biegunce lub jako srodki znieczulajace.W tym celu stosuje sie je w postaci srodków sta¬ lych lub cieklych, takich jak roztwory lub emulsje, proszki, tabletki lub kapsulki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku81548 11 12 zawieraja asymetryczne atomy wegla, totez moga wystepowac w postaci izomerów przestrzennych.W razie potrzeby, otrzymane izomery mozna roz¬ dzielac i wyosabniac znanymi sposobami.Sposoby wytwarzania produktów wyjsciowych 5 opisano przykladowo ponizej, przy czym czesci i procenty podane w tych przepisach o ile nie za¬ znaczono inaczej oznaczaja czesci i procenty wa¬ gowe.Przepis 1. Do 23,6 czesci 2-keto-3,3-dwufenylo- io czterowodorofuranu stopionego na lazni olejowej w temperaturze 100°C wprowadza sie w ciagu 3 godzin gazowy bromowodór, po czym mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, rozciera z benzenem i od¬ sacza. Osad przemywa sie eterem naftowym i suszy * 15 w* efesykatorze, otrzymujac kwas 4-bromo^2,2-dwu- fenylomaslowy o temperaturze topnienia 127,5CC.Do zawiesiny 16 czesci kwasu 4-bromo-2,2-dwufe- nylomaslowego w 150-czesciach chloroformu wkra- pla sie 16 czesci chlorku tionylu i mieszanine 20 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje, otrzymujac chlorek kwasu 4-bromo-2,2-dwufenylomaslowego.Przepis 2. A. 70 czesci nitrylu kwasu 2-(p-fluo- rofenylo)-octowegó ogrzewa sie w temperaturze 25 120pC i mieszajac wkrapla 83 czesci bromu, po czym miesza sie w ciagu 30 minut. Mieszanine po¬ reakcyjna, zawierajaca nitryl kwasu 2-bromo-2- -(p-fluorofenylo)-octówego, wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej do mieszaniny 85 czesci 30 chlorku glinowego i 200 <^esci fluorobenzenu, przy czym zachodzi egzotermiczna reakcja i temperatu¬ ra wzrasta do 50°C. Miesza sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym wlewa mieszanine do mieszaniny pokruszonego lodu z 75 czesciami raz- 35 tworu kwasu solnego i ekstrahuje toluenem. Wy¬ ciag suszy sie, odparowuje i pozostalosc przekry- stalizowuje dwukrotnie z propanolu-2, otrzymujac nitryl kwasu 2,2-dwu-(p-fluorofenylo)-octowego o temperaturze topnienia 63,5°C. & 50 czesci otrzymanego nitrylu miesza sie z 66 czesciami 1,2-dwubromoetanu i 4 czesciami chlorku benzylotrójmetyloamoniowego i do mieszaniny do¬ daje w temperaturze ponizej 50°C 100 czesci 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Nastepnie mie- 45 sza sie; w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C, po czym w temperaturze pokojowej w ciagu nocy i produkt ekstrahuje toluenem. Wyciag plucze sie woda, suszy i odparowuje. Stala pozostalosc prze- krystalizowuje sie z propanolu-2, otrzymujac nitryl so kwasu 4-bromo-2,2-dwu-(p-fluorofenylo)-maslowe- go o temperaturze topnienia 125,5°C.Do 33 czesci lodowatego kwasu octowego kolejno wkrapla sie 50,5 czesci trójetyloaminy i dodaje 110 czesci nitrylu kwasu 4-bromo-2,2-(p-fluorofenylo)- 55 -maslowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi do temperatury okolo 90°C, dodaje powoli 225 czesci kwasu solnego i mieszajac utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 60 w ciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, ekstrahuje chloroformem, wyciag suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc wlewa sie do eteru dwuizo- propyiowego i odsacza wykrystalizowany osad, otrzymujac y-lakton kwasu 2i2-dwu-(p-fluorofeny- 65 lo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 82,3^91,9°C. 67 czesci otrzymanego laktonu i 260 czesci mie¬ szaniny roztworu kwasu solnego zawierajacej 48°/c lodowatego kwasu octowego miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 48 godzin, po czym dodaje wody i odsacza powstaly osad. Osad ten rozpuszcza sie w eterze dwuizopropylowym, oddziela wode i organiczny roztwór odparowuje.Pozostalosc uciera sie z eterem naftowym, odsacza i suszy, otrzymujac kwas 4-bromo-2,2-dwu-(p-flu- orofenylo)-maslowy o temperaturze topnienia 131,9 136,4°C.Mieszanine 53,3 czesci otrzymanego kwasu, 36 czesci chlorku tionylu i 225 czesci chloroformu miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje, otrzy_ mujac chlorek 4-bromo-2,2-dwu-(p-fluorofenylo)- -butyrylu. Produkt ten mozna stosowac do dalszych procesów bez oczyszczania.B. Postepujac w sposób opisany w ustepie A. lecz stosujac zamiast nitrylu kwasu 2-(p-fluorofe- nylo)-octowego równowazna ilosc nitrylu kwasu 2-fenylooctowego, otrzymuje sie chlorek 4-bromo- -2-(p-fluorofenylo)-2-fenylobutyrylu.Przepis 3. Do roztworu 27 czesci 2-imino-3,3- -dwufenyloczterowodorofuranu (J. Chem. Soc. 1949, 517) w 200 czesciach 4-metylopentanonu-2 wprowa¬ dza sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut gazowy chlorowodór, po czym mieszanine odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w toluenie. Roztwór przesacza sie, prze¬ sacz ponownie odparowuje i pozostalosc przekry- stalizowuje z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac 22 czesci amidu kwasu 4-chloro-2,2-dwufenylomaslo¬ wego o temperaturze topnienia 183,2°C.Przepis 4. A. Mieszanine 45 czesci kwasu 3-cyja- no-3,3-dwufenyloizomaslowego, opisanego w C. A. 55, 2565 (1961), 48 czesci chlorku tionylu i 300 czesci chloroformu miesza sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparo¬ wuje i otrzymany chlorek kwasu rozpuszcza w 40 czesciach dwumetyloiormamidu. Do roztworu wkra¬ pla sie 7,5 czesci borowodorku sodowego w 160 czesciach dwumetyloformamidu w temperaturze 20—25°C i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 75°C. Po ochlodzeniu do mieszaniny wkra¬ pla sie 15 czesci lodowatego kwasu octowego, wlewa do wody z lodem i ekstrahuje eterem dwu¬ izopropylowym. Wyciag suszy sie i odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w 200 czesciach eteru dwu- izopropylowego i chlodzac nasyca roztwór gazo¬ wym chlorowodorem, po czym pozostawia przez noc w temperaturze 0°C, dekantuje eter i pólstala pozostalosc doprowadza do wrzenia z 4-metylopen- tanonem-2. Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymany osad i suszy, otrzymujac chlorowodorek czterowo- doro-4-metylo-3,3-dwufenylo-2-furanoiminy o tem¬ peraturze topnienia 185,2—193,6°C. 5,75 czesci otrzymanego chlorowodorku miesza sie z 45 czesciami czterowodorofuranu i do zawiesi¬ ny dodaje porcjami 0,92 czesci amidku litu i mie¬ szanine miesza w^ stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi do tern-13 81548 14 peratury pofcojowej i wkrapla 14,2 czesci jodku metylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym od¬ parowuje, pozostalosc miesza z woda, przesacza, oddziela faze wodna, a faze organiczna rozpuszcza 5 w 80 czesciach 4-metylopentanonu-2.Roztwór miesza sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu nocy z 14,2 czesciami jodku, metylu, po czym chlodzi. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac pierwsza frakcje okolo 1,5 *o czesci jodku (czterowodoro-4-metylo-3,3-dwufeny- lo-2-furylideno)-dwumetylo-amoniowego o tempe¬ raturze topnienia 180,1°C. Oddzielona uprzednio faze wodna ekstrahuje sie chloroformem, wyciag suszy iodparowuje. 15 Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z 80 czescia¬ mi 4-metylopentanonu-2, po czym chlodzi, odsacza otrzymany osad i suszy go, otrzymujac okolo 1 czesc drugiej frakcji jodku (czterowodoro-4-metylo-3,3- -dwufenylo-2-furylideno)-dwumetyloamoniowego o 20 temperaturze topnienia 184,2—188,7°C.B. Postepujac w sposób opisany w przepisie 4A, x lecz stosujac zamiast jodku metylu równowazne ilosci jodku etylu lub jodku n-propylu, otrzymuje sie odpowiednie jodki dwuetyloamoniowe lub dwu- 25 propyloamoniowe.Przepis 5. A. Do mieszaniny 100 czesci 35% wod¬ nego roztworu metyloaminy, 106 czesci weglanu sodowego, 1000 czesci wody i 800 czesci toluenu wkrapla sie mieszajac i chlodzac do temperatury 30 0—5°C w ciagu 30 minut roztwór 337 czesci chlor¬ ku 4-bromo-2,2-dwufenylobutyrylu w 200 czesciach toluenu. Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza w ciagu 2 godzin, odsacza otrzymany osad, miesza go' z woda, ponownie odsacza i rozpuszcza 35 w chloroformie. Roztwór przemywa sie woda, su¬ szy i' odparowuje. Gesta oleista pozostalosc wlewa sie do cieplego 4-metylopentanonu-2 i mieszajac poddaje krystalizacji. Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac bromowodorek N-(czterowodoro-3,3- 40 -dwufenylo-2-furylideno)-metyloaminy o tempera¬ turze topnienia 154,4°C. 10 czesci otrzymanego brornowodórku i 25 czesci roztworu wodorotlenku sodowego ekstrahuje sie wytrzasajac z 80 czesciami toluenu. Wyciag odpa- 45 rowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z 4- -metylopentanonu-2, otrzymujac N-(czterowodoro- -3,3-dwufenylo-2-furylideno)-metyloamine o tempe¬ raturze topnienia 89,4°C. 22,6 czesci tego produktu rozpuszcza sie w 150 czesciach chloroformu i przez 50 roztwór przepuszcza w ciagu 30 minut gazowy chlorowodór, po czym mieszanine odparowuje sie, otrzymujac amid kwasu 4-chloro-N-metylo-2,2- -dwufenylomaslowego o temperaturze topnienia 152,3°C. 55 B. Postepujac w sposób opisany w przepisie 5A, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe równowazne ilosci odpowiedniego chlorku 4-bromo-2,2-dwUary- lobutyrylowego i odpowiedniej alkiloaminy lub wodnego roztworu amoniaku, otrzymuje sie naste- so pujace zwiazki: N-metyloamid kwasu 4-chlofo-2,2-bis-(p-fluorofe- nylo)-maslowego, N-etyloamid kwasu 4-chloxo-2,2-dwufenylomaslo- wego, 65 N-metyloamid kwasu 4-chloro-2-(p-fluorofenylo)- -2-fenylomaslowego, amid kwasu 4-chloro-2,2-bis- -(p-fluorofenylo)-maslowego i amid kwasu 4-chlo- ro-2-(p-fluorofenylo)-2-fenylomaslowego. 5 Przepis 6. Mieszanine 27 czesci N,N-dwumetylo- amidu kwasu 2,2-dwufenylooctowego, 9 czesci 50% amidku sodowego i 120 czesci toluenu miesza sie W stanie wrzenia^ pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, dodaje 15 czesci bromku 10 allilu i ponownie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, plucze woda, suszy i odpa¬ rowuje. Oleista pozostalosc zestala sie przy staniu w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Staly 15 produkt rozciera sie z eterem dwuizopropylowym, przesacza i suszy, otrzymujac N,N-dwumetylo-2,2- -dwufenylo-4-pentanoamid o temperaturze topnie¬ nia 110,9°C. 12 czesci otrzymanego amidu rozpuszcza sie w 60 20 czesciach lodowatego kwasu octowego i przez roz¬ twór przepuszcza w ciagu 30 minut gazowy bromo- wodór, po czym mieszanine odparowuje sie i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór prze¬ sacza sie, ekstrahuje chloroformem, wyciag suszy 25 i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z 4-metylopentanorru^2, otrzymujac bromek dwumetylo-(czterowodóro-5- -metylo-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 207,1°C. 30 Przepis 7. 45 czesci 50% zawiesiny amidku sodo¬ wego miesza sie z 600 czesciami toulenu i do otrzy- monej zawiesiny w temperaturze 50—60°C dodaje 132,5 czesci l-(2,2-dwufenyloacetylo)-pirolidyny, po szym miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i wkrapla 75 czesci bromku allilu. Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w temperaturze 80—90°C w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, plucze 40 woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z eteru dwuizopropylowego, otrzymu¬ jac l-(2,2-dwufenylo-4-pentenoilo)-pirolidyne o tem¬ peraturze topnienia 95,3°C.Roztwór 55 czesci otrzymanego zwiazku w 100 45 czesciach lodowatego kwasu octowego miesza, sie i do roztworu wprowadza gazowy bromowodór az do nasycenia, co trwa okolo 2 godzin, przy czym temperatura wzrasta do okolo 60°C. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie Ni pozostalosc przekry- 50 stalizowuje z 4- mek l-(ozterowodoro-5-metylo-3,3-dwufenylo-2-fu- rylideno)-pirolidyniowy o temperaturze topnienia 226,2°C.Przepis 8. Postepujac w sposób analogiczny do 55 opisanych w przykladach 6 lub 7, stosujae równo¬ wazna ilosc odpowiedniego amidu o wzorze 19, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 9, w którym Alk oznacza rodnik o wzorze —GH2CH(CH3)—, a —N=Z oznacza zadana grupe imoniowa, takie jak: 60 bromek lM'czterowodoro^5-rpetylo--3.3-dwufenylo-2- -furylideno)-piperydyniowyj bromek 4-metylo-l-(czterowodoro-5-metylo-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-piperydyniowy, bromek 4-(czterowodoro-5-metylo-3,3-dwufenylo- 65 2-furylideno)-morfoliniowy, 15 20 25 30 35 40 45 5015 81548 16 bromek dwuetylo-(ozterowodoro-5-metylo-3,3-dwu- fenylo-2-furylideno)-amoniowy, bromek benzylometylo-(czterowodoro-5-metylo-3,3- dwufenylo-2-furylideno)-amóniowy i bromek 2,6-dwumetylo-4-(czterowodoro-5-metylo- 5 3,3-dwufenylo-2-furylideno)-morfoliniowy.Przepis 9. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 10 ze zwiazków o wzorze 9. Roztwór 7,5 czesci bromku dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- no)-amoiiiowego w 50 czesciach wody alkalizuje io sie w 5 czesciami 5 n roztworu wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje 3 porcjami po 40 czesci eteru.Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje na lazni wodnej. Do pozostalosci dodaje sie eteru dwuizo- propylowego az do calkowitego rozpuszczenia 15 w temperaturze lazni wodnej, po czym roztwór pozostawia sie do krystalizacji w temperaturze po¬ kojowej, odsacza, przemywa eterem i suszy w tem¬ peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac N,N-dwumetyloamid kwasu 4-hydro- 20 ksy-2,2-dwufenylomaslowego o temperaturze top¬ nienia 131 — 132°C.Mieszanine 6 czesci tego amidu, 3,2 czesci chlorku tionylu i 37,5 czesci chloroformu miesza sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go- 25 dzin, po czym odparowuje. Pozostalosc chlodzi sie i rozpuszcza w toulenie, dodaje wegla aktywowane^ go, odsacza i przesacz ponownie odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuizopropylo- wym, przesacza i pozostawia do krystalizacji, 30 otrzymujac N,N-dwumetyloamid kwasu 4-chloro- 2,2-dwufenylomaslowego o temperaturze topnienia 136,3°C.Przepis 10. 15 czesci chlorku 4-bromo-2,2-dwu- ienylobutyrylu rozpuszcza sie w 40 czesciach ben- 35 zenu i roztwór wkrapla w temperaturze pokojo¬ wej do zawiesiny 7,1 czesci pirolidyny w 40 czes¬ ciach benzenu. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje, pozo¬ stalosc rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje chloro- 40 formem. Wyciag suszy sie, odparowuje i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac bromek l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo- 2-furylideno)-pirolidyniowy o temperaturze topnie¬ nia 185,4 — 188,8°C. 45 Postepujac w. analogiczny sposób, lecz stosujac równowazne ilosci odpowiedniej aminy, otrzymuje sie nastepujace iminoetery: bromek l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- no)-piperydyniowy o temperaturze topnienia 50 118,2 -, 121,2°C, bromek 4-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- na)-imoxfolinowy o temperaturze topnienia 175,7 — 178,9°C, bromek dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- 55 furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 169 — 171,5°C, bromek dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 171,8 —177,8°C, 60 bromek dwupropylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2 -furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 165,5 — 167,6°C, bromek dwubutylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o konsystencji oleistej, 65 bromek benzylometylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo -2-furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 111,8 — 113,6°C i bromek dwuallilo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 97,5 — 100,1°C.Przepis 11. Do mieszaniny 50,6 czesci chlorku 4-bromto-2,2-dfwufenylobutyrylu i 17,5 czesci trójety- loaminy w 320 czesciach toulenu wkrapla sie mieszajac 17,3 czesci 2,6-dwumetylomorfoliny, przy czym zachodzi egzotermiczna reakcja i temperatu¬ ra mieszaniny wzrasta do 50°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, po czym przesacza i przesacz przemywa kolejno woda, roztworem kwasu solnego i woda, a nastepnie suszy i odparowuje.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwu- izopropylowym i miesza w ciagu nocy, po czym odsacza sie wydzielony produkt i suszy, otrzymujac bromek 2,6Hdwumetylo-4-(cztero-wodoro-3,3Kiwufe- nylo-2-furylideno)-morfoliniowy o temperaturze to¬ pnienia 143,4 — 144,5°C.Przepis 12. Mieszanine 11 czesci 4-metylo-pipery- dyny, 10,6 czesci weglanu sodowego i 150 czesci chloroformu wkrapla sie mieszajac i chlodzac do roztworu 38,8 czesci chlorku 4-bromo-2,2-dwufeny- lobutyrylu w 100 "czesciach wody w temperaturze 0 — 5°C.Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 1,5 godziny, po czym rozdziela warstwy i faze wo¬ dna ekstrahuje dwukrotnie chloroformem.Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje, pozo¬ stalosc rozpuszcza w cieplym 4-metylopentanonie-2, chlodzi mieszajac i poddaje krystalizacji, po czym odsacza, otrzymujac bromek 4-metylo-l-(czterowo- doro-3,3-dwufenylo-2-furylideno)-piperydyniowy o temperaturze topnienia 192,7 — 194,8°C.Postepujac w sposób analogiczny, lecz stosujac zamiast 4-metylopirydyny równowazna ilosc odpo¬ wiedniej aminy, otrzymuje sie nastepujace imino¬ etery: bromek etylometylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowy o temperaturze topnienia 172,1 — 173°C, bromek 3-metylo-l-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-piperydyniowy o temperaturze topnie¬ nia 197,8 — 199°C, bromek metylopropylo-(czterowodoro-3,3-dwufeny- lo-2-furylideno)-amoniowy o temperaturze topnie¬ nia 170,2 — 171,8°C i bromek metyloizopropylo-(czterowodoro-3,3-dwufe- nylo-2-furylideno)-aminiowy o konsystencji oleistej.Przepis 13. Do mieszaniny 20 czesci dwumetylo- aminy (40°/o roztwór wodny), 150 czesci wody i 19 czesci weglanu sodowego, ochlodzonej do tempera¬ tury —5°C, wkrapla sie mieszajac roztwór 56 czesci chlorku 4-bromo-2,2-dwu-(p-fluorofenylo)-butyrylu w 120 czesciach toluenu, po czym miesza sie w cia¬ gu 2 godzin i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje, pozostalosc ogrze¬ wa do wrzenia z 4-metylopentanonu-2 i odsacza na goraco. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac bromek [3,3-dwu-(p-fluorofeny- lo)-czterowodoro-2-furylideno]-dwumetyloamoniowy o temperaturze topnienia 194,6 — 196,4°C.17 81548 18 Przepis 14. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie Xliii lecz poddajac reakcji z odpowiednia amina chlorek 4-bromo-2,2-dwu-(p-fIuorofenylo)-bu- tyrylu lub chlorek 4-bromo-2- nylobutyrylu, otrzymuje sie nizej podane zwiazki o wzorze 8, w którym Alk oznacza rodnik —CH2CH2—: bromek 1- [3,3-dwu(p-fluorofenylo)-czterowodoro-2- furylidenoj-pirolidyniowy, bromek 1-[3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-cztarowodoro-2- furylideno]-piperydyniowy, bromek 4- [3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowodóro-2- furylideno]-morfoliniowy, bromek dwuetylo-[3,3-dwu(p-fluorofenylo)-cztero- wodoro-2-furylideno]-amoniowy, bromek benzylo- [3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowo- doro-2^urylideno]-metyloamoniowy, bromek 4- [3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowodoro-2- furylideno]-2,6-dwumetylomorfoliniowy, bromek 1-[3,3-dwu-(p-fluorofenylo)-czterowodoro-2- furylideno] - 4-metylopiperydyniowy, bromek dwuallilo-[3y3-dwu-(p-fluorofenylo)-cztero- wodoro-2-furylideno]-amoniowy, bromek dwumetylo-[3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczte- rowodoro-2-furylideno]-amoniowy, bromek 1- [3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowodoro- - 2 -furylideno]-pirolidyniowy, bromek l-[3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowodoro- 2-furylideno]-piperydyniowy, bromek 4-[3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowodoro- 2-furylideno]-morfoliniowy i bromek benzylo-3-(p-fluorofenylo)-3-fenyloczterowo- doro-2-furylideno]-metyloamoniowy.Przepis 15. Mieszanine 1135 czesci 3,3,-(benzylo- imino)-dwupropionianu dwumetylu, 42,4 czesci we¬ glanu sodowego i 1800 czesci chloroformu miesza sie w temperaturze pokojowej i w ciagu 30 minut wkrapla 412 czesci chloromrówczanu metylu. Za¬ chodzi egzotermiczna reakcja i w celu utrzymania temperatury ponizej 45°C mieszanine Chlodzi sie.Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 300 czesci wody, oddziela warstwe chloroformowa, su¬ szy, przesacza i odparowuje, otrzymujac jako po¬ zostalosci N,N-dwu-[2-(metoksykarbonylo)-etylo]- karhaminianu metylu. # W kolbie umieszcza sie 250 czesci 30% roztworu metanolanu sodowego i 480 czesci ksylenu i oddesty- lowuje metanol az do osiagniecia temperatury 75°C, po czym wkrapla sie 250 czesci N,N-dwu-[2-(meto- ksykarbonylo)-etylo]-karbaminianu metylu, oddeiscy- lowujac podczas wkraplania metanol. Po zakoncze¬ niu wkraplania oddestylowuje sie metanol az tem¬ peratura mieszaniny osiagnie 125°C, po czym mie¬ sza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i wkrapla roztwór 85 czesci kwasu octowego w 100 czesciach wody. Faze ksylenowa oddziela sie, plucze woda, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc przedesty- lowuje sie, otrzymujac 4-keto-l,3-piperydyno-dwu- karboksylan dwumetylu o temperaturze wrzenia 133#— 135°C (0,4 mm Hg, n^0 =1,5015, d^ = = 1,2648.Roztwór 107,6 czesci tego zwiazku w 180 czes¬ ciach bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie mieszajac do mieszaniny 22 czesci wodorku sodo¬ wego (zawiesina 54,5a/o) w 270 czesciach bezwod¬ nego czterowodorofuranu, przy czym zachodzi egzo- 5 termiczna reakcja i temperatura wzrasta od 20°C do 48°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje od razu 142 czesci jodku metylowego, ogrczewa do temperatury 60°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 20 godzin, a nastepnie chlodzi i odsacza. Osad przemywa sie czterowodorofura- nem, przesacz odparowuje, pozostalosc miesza z 1000 czesci toluenu, przesacza i odparowuje. Oleista pozostalosc przedestylowuje sie, otrzymujac 3-me- tylo-4-keto-l,3-piperydynodwukarboksylan dwume¬ tylu o temperaturze wrzenia 122°C/0,4 mm Hg. 84,8 czesci tego zwiazku miesza sie z 740 czes¬ ciami roztworu zawierajacego 140 czesci dwuwod¬ nego kwasu szczawiowego w 1000 czesciach wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie wode i sucha pozostalosc wytrzasa z toluenem, przesacza i ponownie miesza z toluenem.Roztwór toluenowy przesacza sie, suszy i odparo¬ wuje, a oleista pozostalosc przedestylowufe, otrzy¬ mujac 3-metylo-4-keto-l-piperydyinokarboksylan dwumetylu o temperaturze wrzenia 136 — 137,5°C/10 mm Hg.Przepis 16. Do roztworu bromku 4-bromofenylo- magnezowego, otrzymanego w znany sposób z 1,2 czesci magnezu i 11,8 czesci p-dwubromobenzenu w bezwodnym eterze, dodaje roztwór 6 czesci 1- (etoksykarbonylo)-4-ketopiiperydyny w bezwodnym eterze i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym wle¬ wa do mieszaniny lodowatego kwasu octowego z pokruszonym lodem. Warstwe wodna oddziela sie i ponownie ekstrahuje eterem, roztwór eterowy plucze woda, suszy, przesacza i odparowuje. Oleista, zestalajaca sie pozostalosc odsacza sie, miesza z mala iloscia toluenu, ponownie odsacza i suszy, otrzymujac l-(etoksykarbonylo)-4-4-(bromofenylo)- 4-hydroksypiperydyne. Produkt ten bez oczyszcza¬ nia stosuje sie do dalszych procesów.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast p-dwubromobenzenu i l-(etoksykarbonylo)- 4-ketopiperydyny równowazne ilosci odpowiednie¬ go halogenku fenylu i zwiazku o wzorze 21, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki. l-(etoksykarbonylo(-4-hydroksy-4-(3,4,5-trójmetylo- fenylo)-piperydyne o temperaturze topnienia 137 — — 139°C, l-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo-l-piperydy- nokarboksylan metylu o temperaturze topnienia 137°C i 4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-4-hydroksy-3- metylopiperydyno-1-karboksylan metylu o tempe¬ raturze topnienia 124,6 — 147,6°C.Przepis 17. Mieszanine 4,65 czesci l-(etoksykarbo_ nylo<-4-(4-bromofenylo)-4-hydroksypiperydyny, 4,65 czesci wodorotlenku potasowego, 45 czesci 2-propa- nolu i 3 czesci wody miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym chlodzi i wlewa do 90 czesci wody. Nastepnie do¬ daje sie powoli równomolowa ilosc 90°/o kwasu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 81548 20 octowego i gdy ustanie wywiazywanie sie gazu oddestylowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze nie wyzszej niz 100°C. Pozostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie chlorofomem, polaczone wyciagi suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z toluenu, otrzy¬ mujac 4-(4-bromofenylo)-4-hydroksypiperydyne.W analogiczny sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich zwiazków o wzorze 23, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 8: 4-hydroksy-4-(3,4,5-trójmetylofenylo)-piperydyne o temperaturze topnienia 170 — 174,5°C, dl-4-(p-chlorofenylo)-3-metylo-4-piperydynol o tem¬ peraturze topnienia 128,5°C i chlorowodorek a-(±)-4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m- tolilo)-3-metylo-4-piperydynolu o temperaturze top¬ nienia 260 — 262,5QC.Przepis 18. 4-Ar3-3-R-4-piperydynole o wzorze 8 i ich sposoby wytwarzania sa znane np. z opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 3 438 991 i belgijskiego opisu patentowego nr 690 751.Nie opisane dotychczas w literaturze piperydynole o wzorze 8 mozna latwo wytwarzac metodami opi¬ sanymi w przepisach 16 i 17, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe. Na przyklad postepujac w sposób opisany w przepisie 17, lecz stosujac równo¬ wazna ilosc 3,5-dwumetylobromobenzenu, otrzy¬ muje sie 4-hydroksy-4-(3,5-dwumetylofenylo)-pi- perydyne. W podobny sposób otrzymuje sie na przyklad nastepujace produkty posrednie: a-(±)-3-metylo-4-{p-metylofenylo)-4-piperydynol i a-(±)-4-(p-metoksyfenylo)-3-metylo-4-piperydynol.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w ni¬ zej podanych przykladach, w których czesci i pro¬ centy, o ile nie zaznaczono inaczej, oznaczaja czesci i procenty wagowe.Przyklad I. Mieszanine 6,33 czesci 4-(p-chloro- fenylo)-4-piperydynolu, 8 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 240 czesci 4-metylo- pentanonu-2 poddaje sie destylacji azeotropowej w celu wysuszenia, po czym chlodzi sie do tempera¬ tury 80°C, dodaje 10,5 czesci N-metyloamidu kwasu 4-chloro-2,2-dwufenylomaslowego i mieszajac utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, sto¬ sujac oddzielacz wody. Nastepnie dodaje sie druga porcje 10,5 czesci tego amidu i ogrzewa dalej w cia¬ gu nocy, po czym chlodzi do temperatury 80°C i dodaje wody. Warstwe ograniczna oddziela sie, suszy, przesacza na cieplo i przesacz chlodzi. Otrzy¬ many osad przekrystalizowuje sie z 240 czesci 4-metylopentanonu-2, otrzymujac 5,5 czesci mniej czystej 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-N-metylo- dwufenylo-1-piperydynobutyroamidu o temperaturze topienia 216,2 — 220,8°C w postaci wolnej zasady.Zasade te przeksztalca sie w chlorowodorek w sro¬ dowisku acetonu, otrzymujac 4,5 czesci produktu o temperaturze topnienia 236,9°C.W analogiczny sposób, stosujac zamiast 4-(p-chlo- rofenylo)-4-piperydynolu równowazna ilosc 4-fenylo- 4-piperydynolu, otrzymuje sie chlorowodorek 4-hy- droksy-N-metylo-a,a,4-trójfenylo-1-pipery dynobuty- roamidu o temperaturze topnienia 218,5°C.Przyklad II. Do roztworu 10,5 czesci 4-(p- chlorofenylo)-4-piperydynolu i 0,5 czesci jodku po¬ tasowego w 160 czesciach 4-metylopentanonu-2 do¬ daje sie 6,85 czesci amidu kwasu 4-chloro-2,2-dwu- fenylomaslowego i miesza utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym przesacza na goraco, przesacz plucze woda, 5 suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc traktuje sie chlorowodorem w acetonie, przy czym chloro¬ wodorek nie krystalizuje.Roztwór przesacza sie, odparowuje i oleista po¬ zostalosc krystalizuje z 4-metylopentanonu-2. Osad odsacza sie, przesacz zateza do malej * objetosci i pozostawia do x krystalizacji, otrzymujac 1 czesc chlorowodorku 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-a,a- dwufenylo-1-piperydynobutyroamidu o temperatu¬ rze topnienia 236,6°C.Stosujac procesy kondensacji opisane w przykla¬ dach I i II, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe równowazne ilosci odpowiednich amidów kwasu 4-chloro-2,2-dwuarylomaslowego (patrz przepisy 3 i 5) i równowazne ilosci piperydynolu o wzorze 8, otrzymuje sie chlorowodorki takich zwiazków jak: amid kwasu 4-hydroksy-4-(p-metoksyfenylo)-a,a- dwufenylo-1-piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-4-(3,5-dwumetylofenylo)-N- etylo-a,a-dwufenylo-1 -piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-4-fenylo-N-metylo-a,a- dwu-(p-fluorofenylo)-1-piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-a- (p-fluorofenylo)-a-fenylo-1-piperydynomaslowego, amid kwasu 4^hydroksy-4-(3-trójfluorometylofeny- lo)N-etylo-a,a-dwufenylo-l-piperydynomaslowego, amid kwasu 4-hydroksy-3-metylo-4-fenylo-a,a-bis- (p-fluorofenylo)-1-piperydynomaslowego i amid kwasu 4-hydroksy-3-metylo-4-(4-chloro-3-trój- fluorometylofenylo)-N-metylo-a,a-dwufenylo-l-pi- perydynomaslowego.Chlorowodorki tych zwiazków mozna przepro¬ wadzac w wolne zasady, dzialajac odpowiednimi alkaliami.Przyklad III. Mieszanine 6,33 czesci 4-(p-chloro- fenyloM-piperydynolu, 8 czesci weglanu sodo¬ wego, 0,2 czesci jodku potasowego i 240 czesci 4-metylo-pentanonu-2 poddaje sie azeotropowej des¬ tylacji, po czym dodaje sie 12,12 czesci bromku dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furylide- no)-anioniowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 15 godzin, przesacza na goraco i przesacz odparowuje, Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 2-propanolu i do roztworu dodaje nadmiar nasyconego roztworu chlorowodoru w 2-propanolu, po czym odparowuje i oleista pozostalosc ogrzewa z rozcienczonym roz¬ tworem kwasu solnego, po czym przesacza, osad ogrzewa w acetonie i przesacza po ochlodzeniu, otrzymujac chlorowodorek amidu kwasu 4-(p-chlo- rotenylo)-4-hydroksy-N,N-dwumetylo-a,a-dwufeny- iopiperydyno-1-maslowego o temperaturze topnie¬ nia 222,1°C.W analogiczny sposób, stosujac zamiast bromku dwumetylo-(czterowodoro-3,3-dwufenylo-2-furyli- deno)-amoniowego równowazna ilosc iminoeteru o wzorze 9 lub 11 i 3-R-4-Ar3-4-hydroksypiperydyny o wzorze 8, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Alk oznacza rodnik-CH2CH2-, a pozostale symbole maja znaczenie podane w tablicy 7. W tab- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081548 21 22 Tablica 7 Art fenyl fenyl fenyl 4-fluo- rofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl ' fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | Ar2 fenyl fenyl fenyl 4-fluo- rofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | —N = Z -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 . -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(CH3)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H5)2 -N(C2H'5)2 -N(C2H5)2 -N(CH3)(C2H5) -N(CH3)(C2HS) -N(CH3)(n-C3H7) -N(CJi3) (izo-C3H7) -N(CH3) (CH2C6H5) -N(n-C3H7)2 -N(n-C4H9)2 -N(dwuallil)2 | R H CH3 H .H «-CH3 H H H «-CH3 H a-CHj H H H H H H H H H H H ¦ H B H H H H H = 1 Ar3 fenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl ,3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chlorofe¬ nyl 3-trójfluoromer tylo-4-chloro- fenyl 4-nietylofenyl 2,4-dwumetylo- fenyl 3,4,5-trójmety- lofenyl 2,5-dwuirietok- syfenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-ttromofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro¬ fenyl 4-chlorofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro- fenyl 4-chlorofenyl l 4-chlorofenyl r 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 1 4-chlorofenyl | Zasada lub sól zasada chlorowodorek 1 HCl • y izo- CgH^OH HCl • y izo- C3H7Ott chlorowodorek jednowodzian zasady chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek HCl • H20 chlorowodorek 1 • ~2 4-metylo- pentanon-2 azotan HCl • y izo- C3H7OH zasada HCl • — izo- —C3H7OH 1 zasada • tH20 chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek HNOa • y 4-me- tylopentanon-2 chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek Tempe¬ ratura topnie-, nia °C 130,3 226,2 233 234,6 251,5 123,7 239,8 185,7 218,8 215,3 166,6 206,6 126,6 1 157,4 180,5 248,3 135,4 236,6 145,6 245,3 222,2 1 220,7 215,8 129,6 J90,5 326 225,4 255,4 129,3 258,381548 23 24 CD. tablica 7 Art fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl I fenyl i fenyl fenyl fenyl 1 Ar2 fenyl fenyl i fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl —N = Z wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 2 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 3 wzór 26 wzór 25 wzór 5 wzór 5 wzór 5 "wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 24 R H H H H H H H H H . ' H H H H H H ¦H H H ' H H H H H Ar3 fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chloro- fenyl 4-metylofenyl fenyl 4-chlorofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 3-trójfluorome- tylo-4-chlorofe- myl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-chlorofenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 3-trójfluoro- metylo-4-chlo¬ rofenyl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl Zasada lub sól zasada zasada zasada chlorowodorek HCl • 2H20 chlorowodorek zasada chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek 1 HCl • y H20 chlorowodorek chlorowodorek 1 HCl • y izo- C3H7OH chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek Tempe-1 ratura topnie¬ nia °C- 187,5 192,3 168,6 200,3 117,5 188,1 172 240,3 251,1 202,5 200 204,4 240 215,8 235,6 | 182,6 257,5 242,8 213,6 243,1 240,0 240,9 licy tej podano równiez temperature topnienia otrzymywanych zwiazków.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac równowazne ilosci odpowiednich zwiazków o wzorach 8 i 9, otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: l-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-2,2- dwu -(p-fluorofenylo)-butyrylo}-pirolidyne, l^{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydynó]-2,2- dwu- l-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-2- p-fluorofenylo)-2-fenylobutyrylo}-pirolidyne, chlo¬ rowodorek a, a-dwu-(p-fluorofenylo)-4-hydroksy- N,N-dwumetylo-4-p-tolilopiperydyno-l-butyroami- du, chlorowodorek a, a-dwu-i(p-fluorofenylo)-4-hy- droksy-N,N, Y-trójmetylo-4-p-tolilopiperydyno-l- butyroamidu, chlorowodorek l-{4-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4- hy- droksypiperydyno]-2,2-dwu-(p-fluorofenylobutyry- 50 55 60 65 rylo }npiperydyny, chlorowodorek l{4-[4-(3,4-dwuchlorofenylo)-4- hy- droksypiperydyno]-2-)p-fIuorofenylo)-2-fenylowale- rylo}-piperydyny chlorowodorek 4-{[2,2-dwu-(p-flu- orofenylo)]-4-[4-hydroksy-4-<3-trójfluorometylofe- nylo)-piperydyno]-butyrylo}-morfoliny, chlorowodorek 4-{[2,2-dwu(p-fluorofenylo]-4-[4-hy- droksy-4-(3-trójfluorometylofenylo)-piperydyno] -walerylo}-morfoliny, 4-{[2-(p-fluorofenylo)-2-fenylo]-4-[4-hydroksy-4- (3-trójfluorometylofenylo)-piperydyno]^butyrylo}- morfoliny, chlorowodorek 4-{[2-(p-fluorofenylo)-2-fenylo]-4- [4-hydroksy-4-(3-trójfluorometylofenylo)-piperydy- no]-walerylo}-morfoliny, chlorowodorek l-{4-(p-fluorofenylo)-4-hydroksypi- perydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-piperydyny, chlorowodorek 1{4-[4-hydroksy-4-)p-metoksyfenylo) piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-piperydyny,81548 25 26 chlorowodorek 4-{4-[4-hydroksy-4-(3-trójfluorome- tylofenylo)-piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}- morfoliny, chlorowodorek 4-[4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno) 2,2-dwufenylowalerylo]-morfoliny, chlorowodorek 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-N,N-dwuety- lo-4-hydroksy-Y-metylo-a, a-dwufenylopiperydyno- 1-butyroamidu, chlorowodorek 4-[4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydy- no)- 2,2-dwufenylowalerylo]-2,6-dwumetylomorfoli- chlorowodorek 4-{4-[4-hydroksy-4(p-metylofenylo)- piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-2,6-dwumetylo- morfoliny, chlorowodorek 4-{4-[4-hydroksy-4-(3-trójfluorome- tylo-fenylo(-piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}- 2,6-dwumetylomorfoliiiy, chlorowodorek 1-{4-[4-hydroksy-4-(p-metylofenylo) - piperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-4-metylopipe- rydyny, chlorowodorek 1- {4-[4-hyójroksy-4-(3-trójfluorome- tylofenylo)-piperydyno] -2^dwu$enylowaleirylo}-4- metylopiperydyny, chlorowodorek 1-[4-(4-hydroksy- 4-fenylopiperydy - no)-2,2-dwufenylowalerylo]-4-metylopiperydyny, chlorowodorek N-benzylo-4-hydroksy-N, yrdwume- tylo-4-fenylo-a, a-dwufenylopiperydyno-1-butyro- amidu, chlorowodorek N-benzylo-4-hydroksy-N, y-dwume- tylg-4-(p-metylo-fenylo)-a, a-dwufenylopiperydyno- 1-butyroamidu, chlorowodorek N-benzylo-4-hydroksy-4-(p-metoksy- fenylo)-N, y-dwumetylo-a, a-dwufenylopiperydyno- 1-butyroamidu, chlorowodorek N^benzylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)- a, a-dwu- (p-fluorofenylo) -4- hydroksy-N-metylopi- perydyno-1-butyroarciidu, chlorowodorek N-benzylo- droksy-4-(p-metoksyfenylo)-N-metylo-a-fenylopipe- rydyno-1-butyroamiriu, chlorowodorek N-benzylo-a, a-dwu-(p-fluorofenylo) -4-hydroksy-4-fenylo-N, y-dwumetylopiperydyno-1- butyroamidu, chlorowodorek N,N-dwuallilo-4-(p-chlorofenylo)-a, a-dwu-(p-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydyno-l- butyroamidu, chlorowodorek N,N-dwuallilo-4-(p-chlorofenylo)-a- (p-fluorofenylo)-4-hydroksy-a-fenylopiperydyno-l- butyroamidu, chlorowodorek a-(±)-N,N-dwuetylo-4-hydroksy-y,3- dwumetylo-a, a-dwufenylo-4-(3-trójfluorometylofe- nylo)-piperydyno-l-butyroamidu, chlorowodorek a-(±)-N-benzylo-4-hydroksy-N,3, Y-trójmetylo a, a, 4-trójfenylopiperydyno-l-butyro- amidu, chlorowodorek a-(±)-4-{4-[4-hydroksy-3-metylo-4- (p-metylofenylo)-pip«arydyno]-2,2-dwufenylowalery¬ lo}-morfoliny, chlorowodorek a-(±)-4- (4- [4-hydroksy-4-{p-metok- syfenylo)-3-metylopiperydyno]-2,2-dwufenylowale- rylo}-piperydyny, chlorowodorek a-(±)-4-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hy- droksy-3-metylQpiperydyno]-2,2-dwufenylowalerylo} -pirolidyny, chlorowodorek nylopiperydyno-2,2-dwufenylowalerylo]-4-metylo- piperydyny, chlorowodorek a-(±)-4-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4- hy- droksy-3-metylopiperydyno]-2,2-dwufenylowalery- lo}-2,6-dwumetylomorfoliny, a-(±)-N,N-dwuallilo-4-hydroksy-3-metylo-a, a, 4- trójfenylopiperydyno-1-butyroamid, a-(±)-N-benzylo-4-hydroksy-N, 3-dwumetylo-a, a- dwufenylo-4-(p-metylofenylo)-piperydyno-l-buty- roamid, a-(±)-4-{4-[4-hydroksy-3-metylo-4-(p-metylofeny- lo)-piperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}morfoIina, a-(±)-4-{4-[4-hydroksy-3-metylo-4-(p-metoksyfe- inylo)-piperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}^.pipery¬ dyna, d-(±)-4-{4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-metylo- piperydyno]-2,2-dwufenylabutyrylo}-pirolidyna, a-(±)-4-[4-(4-hydroksy-3-metylo-4-fenylopiperydy- no)-2,2-dwufenylobutyrylo]-4-metylopiperydyna i a-(±)-4-{4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-3-mety- lopiperydyno]-2,2-dwufenylobutyrylo}-2,6-dwume- tylomorfolina.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz stosujac równowazna ilosc pre¬ kursora zwiazku imoniowego o wzorze 9 podanego w przepisie 14, mozna wytwarzac odpowiednie zwiazki o wzorze 1, w którym Arx i/lub Ar2 ozna¬ czaja grupy p-fluorofenylowe, a Alk oznacza rod- nik-Cp2CH2-.Przyklad VI. Mieszanine 16,3 czesci bromku dwumetyloczterowodoro-5-metylo-3,3-dwufenylo-2- furylideno)-amoniowego, 5,3 czesci 4-fenylopipery- dynolu-4, 8-czesci weglanu sodowego, 0,5 czesci jod¬ ku potasowego i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 32 godzin, oddzielajac wode w oddzielaczu.Otrzymana mieszanine przesacza sie na goraco i przesacz pozostawia do krystalizacji w tempera¬ turze pokojowej. Odsaczony osad suszy sie, otrzy¬ mujac 4-hydroksy-N,N-y-trójmetylo-a, a, 4-trójfe- nylopiperydyno-1-butyroamid o temperaturze top¬ nienia 193,1°C.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe równowazne ilosci odpowiednich zwiazków o wzorze 8 i 9, otrzy¬ muje sie na przykladzie nastepujace zwiazki: 4-(p-florofenylo)-4-hydroksy-N,N, y-trójmetylo-a, a-dwufenylopiperydyno-1-butyroamid o temperatu¬ rze topnienia 165,6°C, 4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-N,N, y-trójmetylo-a, a-dwufenylopiperydyno-1-butyroamid o temperatu¬ rze topnienia 200,8°C. 4-hydroksy-N,N-Y-trójmetylo-a,a-dwufenylo-4-)a, a,a-trójfluoro-m-tolilo)-piperydyno-l-butyroamid o temperaturze topnienia 169,2°C,.Chlorowodorek 4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m-1;oli- lo)-4-hydroksy-N,N,y-trójmetylo-oc,a-dwufenylo- piperydyno-1-butyroamidu o temperaturze topnie¬ nia 207,5°C, l-[4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyino)-2,2-dwufe- nylowalerylo]-pirolidyne o temperaturze topnienia 168°C, 1-{4-[4-(p-fluorofenylo)-4-hydroksypiperydynoJ-2,2 -dwufenylowalerylo}-pirolidyne o temperaturze topnienia 186,3°C, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081548 27 28 1- {4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno] -2,2-dwufenylo-walerylo}-pirolidyne o temperatu¬ rze topnienia 206,2°C i dwuwodzian chlorowodorku l-{4-[4-hydroksy-4-)a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-pipe- rydyno]-2,2-dwufenylowalerylo}-pirolidyny o tern- 5 peraturze topnienia 133,8°C.Przyklad VII. Mieszanine 2,1 czesci 4-(p- chlorofenylo)-4-piperydynolu, 2,67 czesci weglanu sodowego i 80 czesci 4-metylopentanonu-2 poddaje sie azeotropowej destylacji oddzielajac wode, po io czym chlodzi do temperatury okolo 75°C i dodaje 4,07 czesci jodku (czterowodoro-4-metylo-3,3-dwu- fenylo-2-furylideno)-dwumetylo-amoniowego i mie¬ sza w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do tempera- 15 tury okolo 75°C, dodaje wody, oddziela warstwe organiczna, suszy ja i odparowuje.Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w srodowisku acetonu, czysta sól odsacza i suszy, otrzymujac chlorowodorek 4-(p-chlorofenylo)-4-hy- 20 droksy-N,N,P-trójmetylo-a,a-dwufenylo-l-piperydy- no-butyroamidu, który krystalizuje z polowa czasteczki izolopropanolu. Produkt ten topnieje w temperaturze 196°C.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII 25 i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe o wzo¬ rze 8, otrzymuje sie zwiazki takie jak: chlorowodorek 4-hydroksy-N,N,-|3-trójmetylo-a,a- dwufenylo-4-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-l-piperydy- nobutyroamidu o temperaturze topnienia 252,8°C 30 i 4-(4-chloro-a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-4-hydroksy- N,N,P-trójmetylo-a,a-dwufenylo-l-piperydyno-buty- roamid o temperaturze topnienia 200,8°C. PL PL PL PL PL PL PL