DE2126559B2 - 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2126559B2 DE2126559B2 DE2126559A DE2126559A DE2126559B2 DE 2126559 B2 DE2126559 B2 DE 2126559B2 DE 2126559 A DE2126559 A DE 2126559A DE 2126559 A DE2126559 A DE 2126559A DE 2126559 B2 DE2126559 B2 DE 2126559B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- methyl
- hydroxy
- piperidine
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Apparatuses For Generation Of Mechanical Vibrations (AREA)
Description
— N
CH3
CH,
CH,
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
Alk
ΒΓ
(II)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel X-a
N=Z
Ar,
(X-a)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ui
HN
OH
Ar,
(HI)
in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt und
r> die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein
therapeutisch wirksames Säureadditionssalz überführt.
3. Aiialgetische und Antidiarrhoe-Mittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1.
— N
wobei R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest und
R4 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,
oder, wenn —Alk— eine — CH2CH2 — -Gruppe ist, einen NH2-, NHRr oder
N(CH2CH = CH2)2-Rest, wobei R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, und
Ar3 einen Phenyl- oder einen mit wenigstens
einem Rest aus der Gruppe Alkyl- und Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen- und Trifluormethylrest substituierten Phenylrest bedeuten,
und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide wirken als Inhibitoren von gastrointestinalen Störungen und als Analgeti-
vi ca. Bekannt sind gewisse 2,2-Diaryl-4-(4'-phenylpiperidin)butyronitrile als Mittel gegen Diarrhöe (US-Patentschriften 28 98 340 und 35 39 579). Hierzu gehört das
Handelsprodukt 2,2-Diphenyl-4-[(4-Carbäthoxy-4-phenyl)piperidin]butyronitril, das allgemein als Diphenoxy-
,-> lat bekannt ist. Weitere bekannte Verbindungen sind
beispielsweise die verschiedenen 2,2-Diphenyl-4-piperidinbutyramide, die jedoch nicht mit Hydroxylgruppen
und Arylresten in 4-Stellung des Piperidinrings disubstituiert sind, wie dies bei den Verbindungen gemäß der
bo Erfindung der Fall ist. Weitere Verbindungen dieser Art
werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
1. »Synthetic Analgetics« von Dr. P. janssen, Teil I,
S. 33,34 und 37 - 41, Pergamon Press, 1960;
(,5 2. Cheney et al., J. Org. Chem., 17. 770(1952);
3. C.A.33,5511(1944);
4. Bockmühletal., J. L Ann. Chemie, 561,52;
5. C. A. 50,4235 (1956);
6. Ofner et al, J. Chem. Soc 1950.2158;
7. Janssen et al, J. Am. Chem. Soc, 77.4423 (1955); 78.
3862(1956);
8. janssen et al. Arch, inltern. Pharmacodyn. 103. 82
(1955); 107.194(1956);
9. j anssen et al, J. Pharm. Pharmacol, 9.381 (1957);
10. Moffett et aL J. Am. Chem. Soc, 79.4451 und 4462
(1957).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung
neuer 2,2· Diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidin)-butyramide, insbesondere solcher 2,2-Diphenyl-(und halogensubstituierter diphenyI)-4-piperidinbutyramide, die sowohl Hydroxyl- als auch Arylsubstituenten in 4-Stellung
des Piperidinrings enthalten. Diese Butyramide können allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch
aktiven Mitteln zur Behandlung der Diarrhöe und als Analgetica verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ^-Diaryl-4-piperidinbutyramide der allgemeinen Formel I
N=Z
Ar2
Ar3
in der
An einen Phenyl- oder Halogenphenylrest,
ΑΓ2 einen Phenyl- oder Halogenphenylrest,
-Alk- entweder -CH2CHj- oder
-CH2CH(CH3)-,
-N=Z einen Rest
-•α
-N
CH,
— Ν
CH,
CII,
— N
wobei R) ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlcnstoff-
Ar1
atomen oder ein Benzylrest und R4 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,
oder, wenn -Alk- eine -CH2CH2—Gruppe
ist, einen NH2-, NHR,- oder N(CH2CH = CH2),-Rest, wobei R| eine Alkyigruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, und
einea Phenyl- oder einen mit wenigstens einem Rest aus der Gruppe Alkyl- und Alkoxyrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen- und Trifluormethylrest substituierten Phenylrest
bedeuten.
und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze. Als Halogenatome kommen Fluor, Jod, Brom und
π Chlor in Frage. Typische substituierte Phenylreste Ar3
sind Mono-, Di- und Trihalogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Halogentrifluormethylphenyl, Mono-, Di- und
Tri-niederalkylphenyl un<J Mono-, Di- und Tri-niederalkoxyphenyl.
Zu den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gehören solche, in denen An und Ar2 gleich
sind, insbesondere für Phenylreste stehen, - Alk - für -CH2CH2- und R für Wasserstoff steht, während
-N = Z und Ar3 die obengenannten Bedeutungen
haben. Wenn An oder Ar2 für Halogenphenylreste stehen, wird der Fluorphenylrest, insbesondere der
p-Fluorphenylrest bevorzugt Wenn -Alk- für -CH2CH(CH3)- steht, werden Verbindungen bevorzugt, in denea An und Ar2 beide für Phenylreste stehen,
«ι R für Wasserstoff und -N = Z entweder für
oder
— N
steht, wobei Ar3, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung
haben.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R ein Methylrest ist, können offensichtlich in stereochemi·
sehen Anordnungen auftreten, in denen der Melhylrest
in eis- oder trans-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe steht.
Die Nomenklatur für diese Verbindungen ist in dieser Anmeldung vereinfacht worden, indem die α-Form
üblicherweise dem Isomeren zugeschrieben wird, das sich zuerst vom Reaktionsgemisch abscheidet, während
die/?-Form dem anderen Isomeren zugeschrieben wird.
Die organischen Basen der Formel I können durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen Säure,
z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Sulfaminsäure und Ascorbinsäure in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Andererseits können die Salze der Formel I durch übliche Behandlung
mit geeigneten Alkaliverbindungen in die entsprechenden Basen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden zweckmäßig durch Kondensation eines geeigneten Bromdisalzes des
3^-Diaryltetrahydro-2-furyliden-ammoniumsal/.es der Formel II mit einem geeigneten 4-AryI-4-piperidinol der
Formel IH, das in Form des Säureadditionssalzes. /_ B. des Halogenwasserstoffs, verwendet wird, hergestellt.
Die Kondensationsreaktion wird in organischen lösungsmitteln,
z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, niederen Alkanolen und
niederen Alkanonen. vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon,
durchgeführt. Da während der Kondensation ein
Alk
Br
(in
Äquivalent der Saure HX freigesetzt wird, ist es zweckmäßig, eine entsprechende Menge einer geeigneten
Base. ζ. B. eines Alkalicarbonais, zu verwenden, uir
die freigewordene Säure i;u binden. Die Anwesenheit einer katalytischer! Menge von Kaliumjodid kann
zweckmäßig sein. Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden (hierin haben An. An. Ar1. -N = Z.
— Alk— und R die obengenannten Bedeutungen):
+ HN
OH
Ar-.
(III!
Die Verbindungen der Formel 1 können auch durch Kondensation eines geeigneten w-Halogen-2.2-diarylbutyramids
der Formel X-a mit den Piperidinolen der Formel III hergestellt werden:
O N=Z
Ar1-C-AIk -Ci + (III;
Ar,
N=Z
Hase
OH
Ar;
(X-a!
(I)
Verbindungen der Formel X-a können hergestellt X-b umgewandelt wird, dessen Hydroxylgruppe in eine
werden durch Behandlung eines quaternären Salzes der r. Chiorfunktion umgewandelt wird. z.B. durch Behänd
Forme! Il mit geeigneten Alkaliverbindungen, z. B. einer
Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid.
Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid.
wodurch das quaternäre Salz in das Carbinol der Formel lung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid.
wobei die gewünschte Verbindung der Formel Xa erhalten wird:
N = Z
(H)
NaOH
Ar1-C-AIk
-Oll
SOCI,
(X-a)
Ar,
(X-b)
Bestimmte Butyramide der Formel X-a, in denen — Alk— für — CH2—CH2- steht, können leicht
hergestellt werden durch Behandlung von entsprechenden 2-Imino-3,3-diaryltetrahydrofuranen der Formel
XII mit gasförmiger HCI in einem geeigneten ~>i> organischen Lösungsmittel, wie Chloroform. Diisopropyläther
und 4-Methyl-2-pentanon, wobei zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit gegebenenfalls bei
erhöhten Temperaturen gearbeitet wird:
(N-niederalkyl oder HN)
HCI
O (N-niederalkyl oder N — H)
Ar, —C —CH,CH Cl
Ar,
(X)
Die Tetrahydrofurane der Formel XII können hergestellt werden durch Umsetzung von entsprechen-
den 4-Brom-2,2-diarylbutyrylchloriden XII! mit entsprechenden
(nicdcralkyl)Amincn oder wäßrigem Ammoniak und anschließende Neutralisation des hierbei
erhaltenen Hydrobromidsalzes der Formel Xll-a unier
Bildung der freien Base XII. Diese I5utyr\!chloride XIII
COOII
Ar, — C-(H-(II .-Br
Λ η
lassen sich leicht durch übliche Umwandlung der entsprechenden 4-Brom-2.2 diarylbuttersäurc XIV in
die Säurechloridform, z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid. herstellen·
SO(I. COCI
Ar, —C-C !1,CH-Br
(XIV! (N-niedoralkyl oder HN)
Nil-, oder Nll-niederalkvl \r,
(XIIl!
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Immoniumäthcr
der Formel II. in denen —Alk- für -CHjCH:- steht, werden zweckmäßig hergestellt
durch Kondensation eines entsprechenden Acylhalogenids. vorzugsweise des Chlorids, der Formel VII mit
einem Amin der Formel HN=Z. worin An. Ar_> und -N = Z die obengenannten Bedeutungen haben. Die
Cl
(Xll-a! Kondensationsreaktion kann in organischen Lösungsmitteln,
z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen oder y< Chloroform durchgeführt werden, denen Wasser und
eine geeignete Menge einer geeigneten Base, z. B. Alkalicarbonat, zur Bindung der freigesetzten Säure
zugesetzt werden kann.
Ar1-C-CH2-CIMJr +
Ar-
(VIl!
Die Immoniumäther der Formel II. in der - Alk - für -CH2CH(CH1)- steht, können hergestellt werden
durch Kondensation eines entsprechenden Amids der Formel VIII mit Allylbromid in Gegenwart einer
starken Base. z. B. Natriumamid, in einem als Lösungs- -n
O N=Z
H-N =
Toluol
Br
(II!
mittel dienenden aromatischen Kohlenwasserstoff und anschließende Zugabe von Bromwasserstoff an das
hierbei erhaltene ungesättigte Amid der Formel IX, wobei der entsprechende immoniumätherder Formel Il
erhalten wird.
O N=Z
Ar1-CH + BrCH2CH = CH:
(VIII)
NaNH: Toluol
Ar1-C-CH2-CH = CH2
An
(IX!
Die meisten 4-Aryl-4-hydroxypiperidine der Formel III sind aus der Literatur bekannt (siehe beispielsweise
US-PS 34 38 991). Im allgemeinen können sie hergestellt
werden durch Kondensation eines entsprechenden l-(Niederalkoxy)-carbonyl-3-R-4-piperidons IV, in denen
der niedere Alkoxyrest vorzugsweise ein Methoxyrest oder Äthoxyrest ist, mit einem geeigneten
Phenylmagnesiumhalogenid V unter Grignard-Bedin-
(Nieder-iilkoxy) — OC — N
(IV)
10
gungen. Die schützende Gruppe in 1-Stellung des hierbei erhaltenen 1 -(Niederalkoxy)carbonyl-3-R-4-Arr
4-hydroxypiperidins VI wird dann durch Erhitzen des letzteren mit einem geeigneten Alkali, /.. B. Kaliumhydroxid,
entfernt, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung III erhalten wird. Die vorstehend beschriebene
Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema
veranschaulicht werden:
+ IkMg — Ar,
(V)
(Nieder-alkoxy)—OC-N
HN
Ar,
OH
Ar,
(Vl)
Es ist auch möglich, l-Benzyl-3-R-4-piperidon mit V zu kondensieren und das hierbei erhaltene l-Benzyl-3-R-4-Ar)-4-hydroxypiperidin
zu debenzylieren, z. B. durch Hydrierung über Palladiumkohle, wobei die gewünschte Ausgangsverbindung III erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemienen Formel I in Form der Basen oder der Salze sind äußerst wirksame
Inhibitoren der gastrointestinalen Propulsin und Defäkation, so daß sie sehr wertvolle Mittel für dL-Behandlung
der Diarrhöe sind. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen in dieser Hinsicht wurde bei Versuchstieren,
beispielsweise Ratten, nach der folgenden Methode ermittelt:
Junge weibliche Wistar-Ratten (Gewicht 230 bis 250 g) läßt man über Nacht fasten. Am Morgen erhält
jedes Tier oral eine bestimmte Dosis der zu testenden Verbindung. Eine Stunde später wird den Tieren ein
Milliliter Rizinusöl oral verabreicht. Jedes Tier wird in einem Einzelkäfig gehalten. Nach verschiedenen Zeitabständen
(1, 2, 3, 4, 6 und 8 Std.) nach der Verabreichung des Rizinusöls wird festgestellt, ob Diarrhöe vorhanden
ist. Bei mehr als 95% von 500 Vergleichstieren wird eine
A = ED51I-Antidiarrhoe-Wert (mg/kg, oral)
B = ED5|,-Wert (mg/kg), oral, beim Rattenschwanztest
C = Verhältnis B/A = relative Obstipationsspezifila't
Tabelle I
O N=Z
O N=Z
V /
Ai, — C-CH2CH2—ί
OH
Ar3
(IH)
starke Diarrhöe 1 Stunde nach der Behandlung mit Rizinusöl festgestellt. Bei diesem »Alles-oder-nichts-Kriterium«
tritt ein starker positiver Effekt bei den getesteten Verbindungen auf, wenn 1 Stunde nach der
Behandlung mit Rizinusöl keine Diarrhöe festgestellt wird. Der ED50-Wert, d.h. die Dosis bei der diese
Wirkung bei 50% der Tiere festgestellt wird, liegt bei den Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen
im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg/kg. Für jede Verbindung werden wenigstens 5 verschiedene Dosierungen
erprobt, wobei jede Dosis 10 Ratten an zehn verschiedenen Tagen verabreicht wird.
Außer der Wirksamkeit gegen Diarrhöe haben viele Verbindungen gemäß der Erfindung außerdem eine
analgetische Wirkung, die mit Hilfe des in Arzneimittelforschung 13,502 (1963) beschriebenen Test nachgewiesen
wurde (Rattenschwanztest).
In den folgenden Tabellen ist die Wirksamkeit mehrerer Verbindungen gegen Diarrhöe und die
analgetische Wirksamkeit dieser Verbindungen angegeben.
Ar2
-N = Z
Ph | Ph | -N(Et)2 | 3-CF3-4-Cl-Ph | 0,1 | 20 | 200 |
Ph | Ph | desgl. | 4-F-Ph | 0,04 | 10 | 250 |
Ph | Ph | desgl. | 3.4-di-Cl-Ph | 0.40 | 80 | 200 |
I | Ph | Vl | 11 | Me | 21 26 559 | 0,03 | 12 | Il | 3,0 | ι | 100 |
Ph | I'll | — N O | 0,02 | 2,0 | 100 | ||||||
■f
Ci |
Dh | Ph | Me | 0,3.1 | 32 | 100 | |||||
Ph | Ph | -N(Kt), | -N)-Me | Vi | 0,17 | 40 | 235 | ||||
Ph | Ph | desgl. | Ph | 0,02 | 7,0 | 350 | |||||
Ph | I'll | dcsgl. | 3-Cl1-Ph | 0,16 | 40 | 250 | |||||
Ph | Ph | dcsgl. | 4-Br-Ph | 0,43 | 160 | 372 | |||||
Ph | Ph | 4-Cl-Ph | 0,45 | >32() | >7I1 | ||||||
\'k l-'orlsCl/Ulll! | Ph | Ph | dcsgl. | Ph | 0,11 | 10 | 91 | ||||
I | 4-F-Ph | Ph | dcsgl. | 4-1 -Ph | 0,25 | 160 | 640 | ||||
; ph | Ph | Ph | dcsgl. | 3-CI;-4-CI-Ph | 5 | > 160 | >32 | ||||
I l>h | Ph | Ph | dcsgl. | 3,4-di-CI-Ph | 2,5 | >160 | >64 | ||||
I Ph | Ph | Ph | dcsgl. | 3-CF1-Ph | 0,55 | 160 | 290 | ||||
Ii Ph | Ph | Ph | -O | 4-Cl-Ph | 0,25 | >32O | > 1280 | ||||
\i Ph
F |
Ph | Ph | desgl. | 3-CFt-4-CI-Ph | 1,8 | > 160 | >89 | ||||
I Ph
Ψ |
Ph | Ph | desgl. | 3,4-di-CI-Ph | 0,58 | >160 | >276 | ||||
I |>h | Ph | Ph | desgl. | 3-CF1-Ph | 1,0 | > 160 | > 160 | ||||
I Ph | Ph | Ph | desgl. | Ph | 8,0 | >160 | >20 | ||||
f >: | Ph | Ph | — N O | 4-Cl-Ph | 0,5 | 130 | 260 | ||||
ί; Ph | Ph | Ph | desgl. | 3-CF1-Ph | <10 | 160 | >16 | ||||
I
I Ph |
Ph | Ph | dcsgl. | 3-CF,-4-CI-Ph | 2,5 | >160 | >64 | ||||
I | 4-F-Ph | dcsgl. | 3,4-di-CI-Ph | 0,13 | 80 | 615 | |||||
Ph | Ph | dcsgl. | Ph | 1.3 | >160 | > 123 | |||||
Ph | — N(Mc)2 | 4-Cl-Ph | 0,25 | 100 | 400 | ||||||
Ph | Ph | desgl. | 4-Cl-Ph | 0,15 | 70 | 467 | |||||
Ph | desgl. | desgl. | 0,01 | 3,0 | 300' | ||||||
Ph | desgl. | 4-Mc-Ph | 0,1 | 80 | 800 | ||||||
Ph | desgl. | 3,4-di-CI-Ph | 0,02 | 4,0 | 200 | ||||||
Ph | dcsgl. | 3-C!;,-4-CI-Ph | 0,05 | 20 | 400 | ||||||
Ph | desgl. | Ph | 0,15 | 20 | 133 | ||||||
Ph | desgl. | 4-Br-Ph | 0,80 | >80 | >100 | ||||||
Ph | desgl. | 3-CF1-Ph | 0,63 | >160 | $=254 | ||||||
Ph | desgl. | 4-F-Ph | |||||||||
dcsgl. | 2,4-di-Me-Ph | <10 | >160 | ■^ 1 ο | |||||||
Ph | desgl. | 3,4,5-tri-Me-Ph | |||||||||
2,5-di-MeO-Ph | <10 | >160 | ^ 11) | ||||||||
Ph | |||||||||||
4-Cl-Ph | |||||||||||
4-Cl-Ph | |||||||||||
I'orlscl/ung
13
S /
Mc
— N
4-CI-PIi
>16O
> 114(1
Ph Ph
Mo
Ph Ph —N
Mc
Ph Ph — N
H/
— N
-N
Mc
(n-Pr)
Mc
\ (i-Pr)
4-C-I-Ph
4-C-I-Ph
I'll Ph — N(allyl): desgl.
desgl.
desul.
0.54
0.54
•160
> 160
>160
■-I6
O V / C I |
N=Z | / | — N | N |
Me
/ OH |
Ar3 |
Ar1-C- | -CH2CH2 | χ | ||||
Ar, |
Λ Γ, Λ Γ;
-N=Z
Ar,
Ph | Ph | -N(Me)2 | 3-CF,-4-CI-Ph | 0.37 | > 160 | >432 |
Ph | Ph | desgl. | 3-CF;-Ph | .. 0.03 | 25 | 833 |
Ph | Ph | desgl. | Ph | 0.07 | 40 | 571 |
Ph | Ph | desgl. | 4-Cl-Ph | 0.40 | > 160 | >400 |
Libelle 3 () N = Z
15
Ar, —C-CH ClI-
Ar.
ClI-.
OH
Ar-.
Ph | N / | 4-Cl-Ph | \ | Ii | 20 | ( | 286 | |
Ph | Ph | — N(Mc); | 4-l-Ph | 0.07 | 20 | 667 | ||
Ph | Ph | desgl. | Ph | 0.03 | 20 | 333 | ||
Ph | \'h | desgl. | 3-Cl1-Ph | 0.06 | 2.5 | 125 | ||
Ph | Ph | desgl. | 3-CI ;-4-CI-Ph | 0.02 | 2.5 | 42 | ||
Ph | Ph | desul. | Ph | 0.06 | >4() | >31 | ||
Ph | Ph | -NG | 4-CI-Ph | 1.3 | 40 | 100 | ||
Ph | Ph | desgl. | 4-I-Ph | (1.4(1 | >4(l | >36 | ||
Ph | Ph | desgl. | 3-CT-Ph | 1.1 | >X() | >40 | ||
Ph | desiil. | 2.0 | ||||||
'hineile 4
O N=/,
V /
Ar1-C-CM-CH N
Ar-
OH
Ar1
\r | Ph | ■ ·■ \ ■■-■/ | 4-Cl-PIi | 1.00 | It | 40 | C |
Ph | Ph | — NHMc | Ph | 0.16 | 5 | 129 | |
Ph | PIi | desgl. | 4-CI-Ph | 5.00 | >40 | 31 | |
Ph | -NH, | >8 | |||||
Tnbelle 5
Bekanntes Antidiarrhoemittel: Diphenoxyliil
0.15 6
40
Angesichts ihrer wertvollen Eigenschaften als Mittel gegen Diarrhöe und ihrer analgetischen Wirkung
können die Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre therapeutischen wirksamen Säureadditionssalze zu
verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen, z. B. Flüssigkeiten, Pulvern, Injektionslösungen, Tabletten,
130 109/51
Kapseln nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verarbeitet werden.
Die nachstehenden Verbindungen in der Basenform sind repräsentativ für die in den Rahmen der Erfindung
fallenden Verbindungen und können nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
4-(4-Äthoxyphenyl)-N,N-diäthyl-4-hydroxy-
α,α-diphenylpiperidin-1 -butyramid,
4-[2,2-Bis(p-chlorphenyl)-4-(4-hydroxy-
4-p-tolylpiperidin)butyryl]morpholin,
1-{4-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-
4-hydroxypiperidin]-2,2-bis(p-fluorphenyl)-
butyryljpiperidin,
l-[2,2-Bis(p-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-
4-phenylpiperidin)valeryl]pyrrolidin, N,N-Diallyl-4-(p-bromphenyl)-(XA-bis(p-fluor-
phenyl)-4-hydroxypiperidin-1 -butyramid, N-Benzyl-«A-bis(p-chlorphenyl)-
4-(3,4-dichl<^phenyl)-4-hydroxy-N-methyl-
piperidin-1 -butyramid,
l-(2,2-Bis(p-fluorphenyl)-4-[4-hydroxy-
4-(p-methoxyphenyI)piparidin]valeryl|-
piperidin,
4-)4-[4-(*-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-
4-hydroxypiperidin]-2,2-bis(p-fluorphenyl)-
butyryl)-2,6-dimethylmorpholin, 4-(4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-
2,2-diphenylvaleryl}morpholin,
-|4-[4- Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)piperidin]-
2,2-diphenylvaleryl(piperidin, 4-Hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-a,a-diphenyl-
piperidin-1 -butyramid,
4-Hydroxy-4-(p-äthoxyphenyl)-«,«-diphenyl-
piperidin-1 -butyramid,
l-(4-[4-(p-Chlorphcnyl)-4-hydroxypiperidin]-
2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbutyryljpyrrolidin, N,N-Diäthyl-*-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-
«-phenyl-4-p-tolylpiperidin-1 -butyramid,
4-(p-Chlorphenyl)-*-(p-fIuorphenyl)-4-hydroxy-
«-phenyl-N.N.y-trimethylpiperidin-1 -butyramid,
4-4-[4-(4-Chlor-3-tnfluormethylphcnyl)-
4-hydroxypiperidin]-2-(p-fluorphenyl)-
2-phenylbutyryl-morpholin,
«-(±)-N,N-Diallyl-a,«-bis(p-fluorphenyl)-
4-hydroxy-3-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperidin-1 -butyramid,
«-(±)-N-Benzyl-4-hydroxy-N,3-dimethyl-
4-(p-methylphenyl)-«,ot-diphenylpiperidin-
1-butyramid,
λ-( ± )-4-(p-Chlorphenyl)-N,N-diäthyl-
«A-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-
piperidin-1-butyramid und
«-(± )-4-[2,2-B;s(p-fluorphenyl)-4-(4-hydroxy-
3-methyl-4-phenyl)piperidinbutyryl]morpholin.
Auf die im späteren Beispiel 3 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der mi
entsprechenden Ausgangsmaterialien der Formel Il und III können die folgenden Verbindungen hergestellt
werden:
-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]- t,1;
2,2-bis(p-fluorphenyl)butyryl|pyrrolidin, l-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-
2,2-bis(p-fluorphenyl)valeryl|pyrrolidin,
l-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-
I?-(p-fluorphenyl)-2-phenylbutyry!}pyrrolidin,
«,a-Bis(p-fluorpbenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-
4-p-tolylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
ίXA-Bis(ρ-Πuoφhenyl)-4-hydΓoxy-N,N,y-tri
methyl-4-p-toIylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
-{4-[4-(3,4- Dichlorphenyl)-4-hydroxy
piperidino]-2^-bis(p-fluorphenylbutyryl|-
piperidinhydrochlorid,
-j I -[4-(3,4-Dichloφhenyl)-4-hydroxy
piperidino]-2-(p-fIuorphenyl)-2-phenyl·
valeryljpiperidinhydrochlorid,
4-p^-Bis(p-f!uorpheny])]-4-[4-hydroxy-
4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidino]-
butyryl|moφholinhydrochlorid,
4-{[2^-Bis(p-nuorphenyl]-4-[4-hydroxy-
4-(3-trifIuormethylphenyl)piperidino]-
valeryl)morpholinhydrochiorid, 4-^[2-(p-Fluoφhenyl)-2-phenyl]-4-[4-hydroxy-
4-{3-trifluormethylphenyl)piperidino]-
butyryl|morpholinhydrochlorid, 4-j[2-(p-Fluorphenyl)-2-phenyl]-4-[4-hydroxy-
4-(3-trifluormethylphenyl)piperidino]-
valeryl}morpholinhydrochlorid, l-{4-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-
2,2-diphenylvaleryl}-piperidinhydrochlorid, l-)4-[4-Hydroxy-4-(p-methoxphenyl)piperidino]-
2,2-diphenylvaleryl}piperidinhydrochlorid, 4-{4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperidino]-2,2-diphenylvaleryl)morphoIin-
hydrochlorid,
4-[4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-2,2-diphenyl-
valeryl]morpholinhydrochlorid, 4-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N-diäthyl-4-hydroxy
y-methyl-«A-diphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
4-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-
2,2-diphenylvaleryl]-2,6-dimethylmorphoiin-
hydrochlorid,
4-(4-[4-Hydroxy-4-(p-methylphenyl)piperidino]-
2,2-diphenylvaleryl|-2,6-climethylmorpholin-
hydrochlorid,
4-|4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperidino]-2,2-diphenylvaleryl}-2,6-dimethyl-
morpholinhydrochlorid,
I-|4-[4-Hydroxy-4-(p-methylphenyl)piperidino]-
2,2-diphenylvaleryl)-4-methyIpiperidin-
hydrochlorid,
l-(4-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperidino]-2,2-diphenylvaleryl|-4-methyl-
piperidinhydrochlorid,
l-[4-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2,2-di-
phenylvaleryl]-4-methyipiperidinhydrochlorid, N-Benzyl-4-hydroxy-N,y-dimethyl-4-phenyl-
Λ,Λ-diphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl^-hydroxy-N.y-dimethyl^-ip-methyl-
phenyl)-«,«-diphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
N-Benzyl-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-
1 -butyramidhydrochlorid,
N - Benzy]-4-(3,4-dichh>rphenyl)-
piperidin-1-butyramidhydrochlorid, N-Benzyl-a-(p-fluorphenyl)-4-hydioxy-
4-(p-methoxyphenyl)-N-methyl-«-phenyl-
piperidin-1-butyramidhydrochlorid,
N - Benzyl-*A-bis(p-nuorpheny I)-4-hydroxy-4-phenyl-N,y-dimethylpiperidin-1
-buty ramid-
hydrochlorid,
N1N- DiaIlyI-4-(p-chlorphenyl)-ÄA-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-
N1N- DiaIlyI-4-(p-chlorphenyl)-ÄA-bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-
1 -bu tyramidhydrochlorid,
N,N-DialIyl-4-(p-chlorphenyl)- «-(p-fluorphenyl)-4-hydroxy-a:-phenylpiperidin-
1 -butyramidhydrochlorid, <K-( ± )-N,N-Diäthyl-4-hydroxy-)>,3-dimethylaA-diphenyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperidin-1 -butyramid-hydrochlorid,
a-(±)-N-Benzyl-4-hydroxy-N,3,y-trimethyl-
«A,4-triphenylpiperidin-1 -butyramidhydrochlorid,
«-( ± )-4-{4-{4-Hydroxy-3-methy!-4-(p -methyl-
«-( ± )-4-{4-{4-Hydroxy-3-methy!-4-(p -methyl-
phenyl)piperidin]-2,2-diphenylvaIeryl|-
morpholinhydrochlorid,
«-(± )-4-{4-[4-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-
«-(± )-4-{4-[4-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-
3-methyl-piperidin]-2,2-diphenylvaleryl|-
piperidinhydrochtorid,
x-( ± )-4-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-
x-( ± )-4-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-
3-methylpiperidin]-2,2-diphenylvaleryl)-
pyrrolidinhydrochlorid,
«-(± )-4-[4-(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-
«-(± )-4-[4-(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-
piperidin)-2,2-diphenylvaleryl]-4-methyl-
piperidinhydrochlorid,
Oi-I ± )-4-(4-[4-(p-ChlorphenyI)-4-hydroxy-
Oi-I ± )-4-(4-[4-(p-ChlorphenyI)-4-hydroxy-
3-methylpiperidin]-2,2-diphenylvaleryl)-
2,6-dimethylmorpnoIinhydrochlorid,
/x-(± )-N,N-Diallyl-4-hydroxy-3-methyl-
«A,4-triphenylpiperidin-1 -buty ramid,
a-(±)-N-Benzyl-4-hydroxy-N,3-dimethyl-
«,a-diphenyl-4-(p-methylphenyl)piperidin-
1-butyramid,
a-( ± )-4-(4-[4-Hydroxy-3-methyl-4-(p-methyl-
a-( ± )-4-(4-[4-Hydroxy-3-methyl-4-(p-methyl-
phenyl)piperidin]-2,2-diphenylbutyryl|-
morpholin,
λ-( ± )-4-(4-[4-Hydroxy-3-methyl-4-(p-methoxy-
λ-( ± )-4-(4-[4-Hydroxy-3-methyl-4-(p-methoxy-
phenyl)piperidin]-2,2-diphenyibutyryl|-
piperidin,
λ-( ± )-4-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylbutyryl|-
λ-( ± )-4-|4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylbutyryl|-
pyrrolidin,
a-( ±)-4-[4-(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-
a-( ±)-4-[4-(4-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-
piperidin)-2,2-diphenylbutyryl]-4-mtthyl-
piperidin,
<x-( ± )-4-(4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylbutyryl|-
<x-( ± )-4-(4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methylpiperidin]-2,2-diphenylbutyryl|-
2,6-dimethylmorpholin.
Aufgrund der in den Verbindungen gemäß der Erfindung vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome
können sie natürlich in Form von stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) vorliegen.
Gegebenenfalls ist die Trennung und Isolierung oder die Bildung einer bestimmten Form nach allgemein
bekannten Prinzipien und Verfahren möglich.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle Teile sind Gew.-Teile falls nicht
anders angegeben.
Herstellung von Zwischenprodukten Verbindungen der Formel XIII
A) 23,6 Teile 2-Oxo-3,3-diphenyl-tetrahydrofuran werden bei 1000C in einem ölbad geschmolzen. In die
Verbindung wird gasförmiger Bromwasserstoff Stunden eingeleitet Das Reaktionsgemisch wird gekühlt
und in Benzol verrieben. Das Produkt wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und in einem
Exsiccator getrocknet, wobei 4-Brom-2,2-diphenyl- -. buttersäure vom Schmelzpunkt 127.5° C erhalten wird.
Zu einer Suspension von 16 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäure
und 150 Teilen Chloroform werden tropfenweise unter Rühren 16 Teile Thionylchlorid
gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter
κι Rühren am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch
wird eingedampft wobei als Rückstand 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid erhalten wird.
B) 70 Teile 2-(p-Fluorphenyl)acetonitril werden auf 120° C erhitzt worauf 83 Teile Brom zugetropft werden
π und weitere 30 Minuten gerührt wird. Das erhaltene
2-Brom-2-(p-fluorphenyl)acetonitril im Reaktionsgemisch wird tropfenweise unter Rühren zu einem
Gemisch (Raumtemperatur) von 85 Teilen Aluminiumchlorid und 200 Teilen Fluorbenzol gegeben
(exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf 50° C). Nach halbstündigem Rühren bei 50°C wird das
Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus zerstoßenem Eis und 75 Teilen Salzsäurelösung gegossen. Das Produkt
wird mit Toluol extrahiert Der Extrakt wird getrocknet
2) und eingedampft Der Rückstand wird zweimal aus
2-Propanol kristallisiert wobei 2,2-Bis(p-fi\orphe nyl)acetonitril vom Schmelzpunkt 63,5°C erhellen wird.
Zu einem Gemisch von 50 Teilen 2,2-Bis(p-fluorphe-
nyl)acetonitril, 66 Teilen 1,2-Dibromäther und 4 Teilen
jo Benzyltriinethylammoniumchlorid werden unter Rühren
100 Teile 50%ige Natriumhydroxidlösung gegeben, während die Temperatur unter 50° C gehalten wird.
Nach erfolgtem Zusatz wird zunächst weitere 2 Stunden bei 50°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur
π gerührt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyronitril
vom Schmelzpunkt 125,5°C erhalten wird.
ah Zu 33 Teilen Eisessig werden nacheinander 50,5 Teile
Triäthylamin (tropfenweise) und 110 Teile 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyronitril
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf 90°C werden vorsichtig 225 Teile
4-, Salzsäure zugesetzt, worauf das Gemisch etwa 12
Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf
Vi Diisopropyläther gegossen. Das kristallisierte Produkt
wird abfiltriert und getrocknet, wobei 2,2-Bis(p-fluorphenyl)4-hydroxybuttersäure,
"/-Lacton vom Schmelzpunkt 82,3 bis 91,9° C erhalten wird.
Ein Gemisch von 67 Teilen des y-Lactons von
-.-) 2,2-Bis(p-fluorphenyl)-4-hydroxybuttersäure und 260 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäure und
Eisessig enthaltenden Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser
wird die gefilterte Fällung abfiltriert und in Diisopropyl-
bo äther gelöst. Von der Lösung wird das Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wird getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther verrieben, erneut filtriert und getrocknet,
wobei 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)buttersäure vom
(,·-, Schmelzpunkt 131,9 bis 136,4°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 53,3 Teilen 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)buttersäure,
36 Teilen Thionylchlorid und 225 Teilen Chloroform wird 4 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei 4-Brom-2,2-bis(p-nuorphenylbutyrylchlorid
als Rückstand erhalten wird, der ohne weitere Reinigung nach Bedarf für die folgenden Beispiele
verwendet werden kann. ~>
C) Der unter B) beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß eine äquivalente
Menge 2-Phenylacetonitril anstelle des 2-(p-fluorphenyljacetonitrils
verwendet wird, wobei das entsprechende Endprodukt, 4-Brom-2-(p-fluorphenyl)-2-pheny!bu- in
tyrylchiorid, erhalten wird.
Verbindungen der Formel X-a
A) Gasförmiger Chlorwasserstoff wird 30 Minuten durch eine gerührte und am Rückfluß erhitzte Lösung r>
von 27 Teilen 2-Imino-3,3-diphenyltetrahydrofuran (beschrieben in J. Chem. Soc 1949, 517) in 200 Teilen
4-Methyl-2-pentanon eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand im Toluol gelöst.
Die Lösung wird filtriert und dos Filtrat erneut _>
<> eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 22 Teile 4-Chlor-2,2-diphenylbutyi'amid
vom Schmelzpunkt 183,2° C erhalten wird.
B) Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 100 Teilen wäßrigen Methylamin (35%ig), 106 Teilen j>
Natriumcarbonat. 1000 Teilen Wasser und 800 Teilen Toluol wird tropfenweise (innerhalb von 30 Minuten)
eine Lösung von 337 Teilen 4-Brom-2,2- ^liphenylbutyrylchlorid in 200 Teilen Toluol gegeben, wobei die
Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Nach m erfolgtem Zusatz wird das Kühlbad entfernt, worauf
weitere 2 Stunden gerührt wird. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Wasser suspendiert. Der Feststoff
wird erneut abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und r,
eingedampft. Der dicke ölige Rückstand wird in warmes 4-Methyi-2-pentanon gegossen. Unter Rühren wird das
Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)methylaminhydrobromid
vom Schmelzpunkt 154,4°C erhalten -tu wird.
10 Teile N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)-methylaminhydrobromid
und 25 Teile Natriumhydroxidlösung werden geschüttelt und mit 80 Teilen Toluol extrahiert. Das Gemisch wird getrocknet und einge- 4-,
dampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)methylamin
vom Schmelzpunkt 89,4°C erhalten wird.
Gasförmiger Chlorwasserstoff wird 30 Minuten durch ,u
eine Lösung von 22,6 Teilen N-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)methylamin in 150 Teilen Chloroform
geleitet. Das Gemisch wird eingedampft und der feste Rückstand aus Toluol kristallisiert, wobei 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyramid
vom Schmelzpunkt 152,3°C erhalten wird.
C) Nach dem unter B) beschriebenen Verfahren können weitere Butyramide der Formel X-a hergestellt
werden. Beispielsweise können unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 4-Brom-2,2- wi
diarylbutyrylchlorids und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden niederen Alkylamins oder wäßrigen
Ammoniaks als Ausgangsmaterialien die folgenden Produkte hergestellt werden:
ti ,
4-Chlor-N-methyl-2,2-bis(p-fluor-phenyl)-
butyramid,
4-Chlor-N-äthyl-2.?-diphenyibutyramid.
4-Chlor-N-äthyl-2.?-diphenyibutyramid.
4-Chlor-N-methyl-2-(p-fluorphenyl)-2-phenyl-
butyramid.
4-Chlor-2.2-bis(p-nuorphenyä)butyramidund
4-Chlor-2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbulyramid.
4-Chlor-2-(p-fluorphenyl)-2-phenylbulyramid.
Verbindungen der Forme! Il
A) Ein Gemisch von 27 Teilen N.N-DimethyI-2.2-diphenylacetamid.
9 Teilen 50%igem Nairiumamid und 120 Teilen Toluol wird 3 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 15 Teile Allylbromid zugesetzt, worauf das Gemisch erneut auf
die Rückflußtemperatur erhitzt wird. Nach 3stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch
gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt, wenn er
zwei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das feste Produkt wird in Diisopropyläther verrieben,
erneut filtriert und getrocknet, wobei N,N-Dimethyl-2.2-diphenyl-4-pentenamid
vom Schmelzpunkt 1W.9C
erhalten wird.
12 Teile dieser Verbindung werden in b0 Teilen Eisessig gelöst. In die Lösung wird 30 Minuten
gasförmiger Bromwasserstoff eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand im
Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Produkt mit Cnloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus4-Methy'-2-pentanon kristallisiert, wobei Dimethvl-(tetrahydro-5-methyl-3.3-dipheny!-2-furyliden)ammoniumbromid
vom Schmelzpunkt 207.1 "C erhalten wird.
B) 45 Teile einer 5O°/oigen Natriumamidsuspension werden in 600 Teilen Toluol suspendiert. Bei einer
Temperatur zwischen 50 und 6O0C weiden 132.5 Teile 1-(2,2-DiphenylacetyI)pyrrolidin zugesetzt. Das Gemisch
wird drei Stunden bei 80"C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 75 Teile Allylbromid
zugetropft werden. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch auf 80 bis 90°C erhitzt und 3 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropylälher kristallisier:, wobei 1 (2.2-Diphenyl-4-pentenoyl)pyrrolidin
vom Schmelzpunkt 95,3°C erhalten wird.
Eine Lösung von 55 Teilen 1-(2,2-Diphenyl-4-pentenoyl)pyrrolidin in 100 Teilen Eisessig wird gerührt,
während gasförmiger Bromwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet wird (etwa 2 Stunden). Die Temperatur
steigt auf etwa 60°C Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus 4-Methyl-2-pentanon
kristallisiert, wobei l-(Tetrahydro-5-methyl-3,3-diphenyl-2-furyliden)pyrrolidiniumbromid
vom Schmelzpunkt 226,2° C erhalten wird.
C) Auf analoge Weise werden Verbindungen der Formel Il hergestellt, in der —Alk- für
-CH2CH(CH3)- steht und -N = Z die gewünschte
Immoniumfunktion ist. Wenn beispielsweise von einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Amids der
Formel
Ar1-CH-CO-N = Z
Ar,
ausgegangen wird, können die folgenden Produkte erhalten werden:
1 (Tetra hydm-5-ineth} IJ. J-diphenyl-
2-furylidcn)pipcridiniumbromid.
4-Methyl-1 -(tetrahydro-5-meth}I 3.3-diphcn\I
4-Methyl-1 -(tetrahydro-5-meth}I 3.3-diphcn\I
2-furylidcn)pipcndiniiimbromid.
4-(Tctrahydro-5-mcthyl-3.3-diphenyl·
4-(Tctrahydro-5-mcthyl-3.3-diphenyl·
2-furylidcn)morpholiniumbroniid.
Di;ilhyl(teirahydro-5-methyl-3.3-diplienyl·
Di;ilhyl(teirahydro-5-methyl-3.3-diplienyl·
2-furylidcn)ammoniumbromid.
|}eiizylmcthyl(ictiahydro-5-mclhyl-JJ-diphenyl-
|}eiizylmcthyl(ictiahydro-5-mclhyl-JJ-diphenyl-
2-furylidcn)aninic)niumbromid. m
2.b-Dimethyl-4-(telrahydr<>-5-methyl-3Jdi-
phcnyl-2-ruryiidcn)morpholimiimnmmid.
Verbindung der Formel Xa
Dieses Beispiel vcranscliauliehi ein Verfahren zur ι
Herstellung der Verbindung der Formel X-a aus der quaternären Salzvorsiufc der Formel II.
Fine Lösung von 7.5 Teilen Dimcihyl(icirahydm-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
in 50 Teilen Wasser wird mil 5 Teilen einer 5 n-Natriumhydroxidlö- _·μ
sung alkalisch gemacht und dreimal mit je 40 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten F.xtraktc werden
getrocknet und eingedampft (Wasserbad). Diisopropyläther wird dem Rückstand zugesetzt, bis alles in Lösung
gegangen ist (Wasserbad). Die Lösung wird der j > Kristallisation überlassen, während sie bei Raumtemperatur
stehen gelassen wird. Das Produkt wird abfiltriert. mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck
bei 50"C getrocknet, wobei 4-Hydroxy-N.N-dimcthyl-2,2-diphcnylbutyramid
vom Schmelzpunkt 131 -132"C in erhalten wird.
Ein Gemisch von 6 Teilen 4-Hydroxy-N.N-dimcthyl-2.2-diphcnylbutyramid.
3.2 Teilen Thionylchlorid und 37.5 Teilen Chloroform wird 2 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird einge- r.
dampft. Der Rückstand wird gekühlt und in Toluol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und
filtriert. Das Filtrat wird erneut eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Diisopropyläther gelöst und
filtriert. Das Filtrat wird der Kristallisation überlassen, 4<>
wobei 4-Chlor-N.N-dimethyl-2.2-diphenylbutyramid vom Schmelzpunkt 136.31X erhalten werden.
Verbindungen der Formel II
A) 15 Teile 4-Brom-2.2-diphenylbutyrylchlorid wer- 4-,
den in 40 Teilen Benzol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 7.1 Teilen
Pyrrolidin in 40 Teilen Benzol gegeben, während gekühlt wird (Raumtemperatur). Nach erfolgtem Zusatz
wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch ,<> wird eingedampft. Der Ruckstand wird im Wasser
aufgenommen und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei HTetrahydro-S^-diphenyl^-furyli- -,-,
den)pyrrolidiniumbromid vom Schmelzpunkt 185,4 bis 188.80C erhalten wird.
Auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden -N = Z-Amins
anstelle von Pyrrolidin werden die folgenden mi Iminoäther hergestellt:
l-(Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)-
piperidiniumbromid.
Schmelzpunkt 118,2 bis 121,2°C. b5
4-(Tetrahydro-3.3-diphenyl-2-furyliden)-
morphoüniumbromid.
Schmelzpunkt 175.7 - 178.90C.
Dimethyl(letrahydro-3.3-diphi.'nyl-2furvlidcn)·
ammoniumbromid.
Schmelzpunkt 169-171,5 C.
Diälhyl(lcirahydm-3.3-diphenyl-2-fur>lidcn)-
Diälhyl(lcirahydm-3.3-diphenyl-2-fur>lidcn)-
ammoniunibromid.
Schmelzpunkt 171.8-177.8 C.
Dipropy !(tetrahydro- 3,3-diphenyl-2-f u ryliden)-
Dipropy !(tetrahydro- 3,3-diphenyl-2-f u ryliden)-
ammoniumbromid.
Schmelzpunkt 165,5 - 1b7.b C,
Dibutyl(tctrahydro-3,3-diphcnyl-2-furyliden)-
Dibutyl(tctrahydro-3,3-diphcnyl-2-furyliden)-
ammoniumbromid,
öliger Rückstand.
Benzylmcthyl(tetrahydro-3,3-diphenyI-
Benzylmcthyl(tetrahydro-3,3-diphenyI-
2-furyliden)ammoniumbromid.
Schmelzpunkt 111.8- 113.6 X.
Diaiiy!(ieirahydro-3.3-diphenyi-2-furyiiden)-
Diaiiy!(ieirahydro-3.3-diphenyi-2-furyiiden)-
ammoniumbromid.
Schmelzpunkt 97.5 - 100.1 C.
B) Zu einem gerührten Gemisch von 50.b Teilen 4-Bronl-2.2-diphenylbutyrylchlorid, 17,5 Teilen Triethylamin
in 320 Teilen Toluol werden tropfenweise 17.3 Teile 2.b-Dimethylmorpholin gegeben (exotherme Reaktion:
die Temperatur steigt auf 5O0C). Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaklionsgemisch wird filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, Salzsäurelösung und
Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
Diisopropyläther gelöst und über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet,
wobei 2.6-Dimethyl-4-(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-fury!idenjmorpholiniumbromid
vom Schmelzpunkt 143.4 - 144.5°C erhalten wird.
C) Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 11
Teilen 4-Methylpiperidin. 10.6 Teilen Natriumcarbonat
und 150 Teilen Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 33,8 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyrylchlorid
in 100 Teilen Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz
wird weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit
Chlororform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird in warmem 4-Methyl-2-pentanon gelöst. Nach Abkühlung unter Rühren wird das Produkt
kristallisiert. Es wird abgekühlt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4-Methyl-l-(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)piperidiniumbromid
vom Schmelzpunkt 192,7 - 194,8°C erhalten wird.
Analog werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden — N = Z-Amins anstelle
4-Methylpiperidin die folgenden Iminoäther hergestellt:
ÄthyImethyI(tetrahydro-33-diphenyl-
2-furyIiden)ammonhimbromid,
Schmelzpunkt 17Zl - 173°C
3-Methyl-1-(tetrahydro-3,3-diphenyl-
3-Methyl-1-(tetrahydro-3,3-diphenyl-
2-furyliden)piperidiniumbromid,
Schmelzpunkt 197,8- 1990C,
Methylpropyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-
Methylpropyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-
2-furyliden)ammoniumbromid,
Schmelzpunkt 190,2 - 191,8°C und
Methylisopropyl(tetrahydro-3,3-diphenyI-
Methylisopropyl(tetrahydro-3,3-diphenyI-
2-furyIiden)ammoniumbromid,
öliger Rückstand.
D) Zu einem Gemisch von 20 Teilen Dimethylamin (40% in Wasser), 150 Teilen Wasser und 19 Teilen
130 109/51
2b
Natriumcarbonat wird tropfenweise unter Rühren und
Kühlen ( — 5JC) eine Lösung von 56 Teilen 4-Brom-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyrylchlorid
in 120 Teilen Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert
> und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
4-Methyl-2-pentanon gekocht und das Produkt heiß abfiltriert, wobei nach Trocknung unter vermindertem
Druck [3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-2-furyliden]dl· in
methylammoniumbromid vom Schmelzpunkt 194,6- 196,4"C erhalten wird.
E) Auf die unter D) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-Broni-2,2-bis(p-fluorphenyl)butyrylchlorid
und 4-Brom-2-(p- ι ~> fluorphenyl)-2-phenylbutyrylchlorid als Ausgangsmateriai
zur Umsetzung mit einem entsprechenden Amin der Formel HN = Z werden die folgenden Produkte der
Formel (II), in der -Alk- für -CH2CH2- steht,
erhalten: _>n
1-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]pyrrolidiniumbromid,
l-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
l-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]piperidiniumbromid,
4-[3,3-Bis(p-fIuorphenyl)tetrahydro- -''
4-[3,3-Bis(p-fIuorphenyl)tetrahydro- -''
2-furyliden]morpholiniumbromid,
Diäthyl[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
Diäthyl[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]ammoniumbromid,
Benzyl[3,3-bis(p-fluorphenyi)tetrahydro-
Benzyl[3,3-bis(p-fluorphenyi)tetrahydro-
2-furyliden]rnethylarnmoniurnbrornid, "'
4-[3,3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2-furyliden]-2,6-dimethylmorpholiniumbromid,
l-[3.3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
l-[3.3-Bis(p-fluorphenyl)tetrahydro-
2 furyliden]-4-methylpiperidiniumbromid,
Diallyl[3,3-bis(p-fluorphenyl)tetrahydro- '"'
Diallyl[3,3-bis(p-fluorphenyl)tetrahydro- '"'
2-furyliden]ammoniumbromid,
Dimethyl[3-(p-fluorphenyl)-3-phenyltetra-
Dimethyl[3-(p-fluorphenyl)-3-phenyltetra-
hydro-2-furylidenJammoniumbromid,
1 -[3-(p- Fluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-
1 -[3-(p- Fluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-
2-furyliden]pyrrolidiniumbromid, 4"
l-[3-(p-Fluorphenyl)-3-phenyltetrahydro-
2-fury!iden]piperidiniumbromid.
4-[3-(p-Fluorphenyl)-3-phenyItetrahydro-
4-[3-(p-Fluorphenyl)-3-phenyItetrahydro-
2-furylideri]morpholiniumbromid,
Benzyl[3-(p-fluorphenyl)- 3-phenyltetrahydro- 4'
Benzyl[3-(p-fluorphenyl)- 3-phenyltetrahydro- 4'
2-furyliden]methy!ammoniumbromid.
Verbindungen der Formel Vl
A) Ein Gemisch von 1135 Teilen Dimethyl-3,3'-(ben- -,»
zyliminoklipropionat, 42,4 Teilen Natriumcarbonat und 1800 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur
gerührt und hierbei tropfenweise mit 412 Teilen Methylchlorformiat innerhalb von 30 Minuten versetzt
(exotherme Reaktion: die Temperatur muß d ireh -,-,
Kühlung unter 45° gehalten werden). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
weitergerührt. Dann werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt,
getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl- Ml
N,N-bis[2-(methoxycarbonyl)äthyl]carbamat als Rückstand erhalten wird.
In ein Gefäß werden 250 Teile 3O°/oige Natriummethoxidlösung
und 480 Teile Xylol gegeben. Methanol wird abdestilliert, bis eine Temperatur von 75° C erreicht ist M
Dann werden tropfenweise 250 Teile Methyl-N,N-bis[2-(methoxycarbonyl)äthyl]carbamat
zugesetzt. Während dieser Zugabe wird das Methanol abdestilliert. Nach
erfolgtem Zusatz wird das Abdusiillieren von Methanol
fortgesetzt, bis eine Innentemperatur von etwa 125 C
erreicht ist. Der Rückstand wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden
85 Teile Essigsäure in 100 Teilen Wasser tropfenweise zugesetzt. Die Xylolphase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
vom Siedepunkt 133 — 135"CV
0,4 mm Hg erhalten wird, ir- : 1.501 5; er : 1.2648.
Zu einem Gemisch von 22 Teilen 54,5%igem Natriumhydrid in 270 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 107,6 Teilen Dimethyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
in 180 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt von 20 auf
48°C). Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden auf
einmal 142 Teile Methyljodid zugesetzt, worauf das Gemisch auf etwa 60°C erhitzt wird. Das Gemisch wird
20 Stunden bei 60°C gerührt und dann gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran
gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol gerührt und filtriert. Das
Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-3-methyl-4-oxo-l,3-piperidindicarboxylat
vom Siedepunkt 122°C/0,4 mm Hg erhalten wird.
740 Teile einer Lösung von Oxalsäuredihydrat in Wasser (140 Teile Oxalsäuredihydrat in 1000 Teilen
Wasser) werden 24 Stunden zusammen mit 84,8 Teilen Dimethyl-S-Methyl^-oxo-l.S-piperidindicarboxylat unter
Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird bis zur Trockene abgedampft. Die Fällung wird mit Toluol gut
geschüttelt, abfiltriert und in Toluol gerührt. Die Toluolphase wird filtriert, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Methyl-3-methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat
vom Siedepunkt 136- 137,5° C/10 mm Hg erhalten wird.
B) Zu einer Lösung von 4-Bromphenylmagnesiumbromid,
hergestellt in üblicher Weise aus 1,2 Teilen Magnesium und 11,8 Teilen p-Dibrombenzol in trockenem
Äther, wird eine Lösung von 6 Teilen 1 (Äthoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin in trockenem Äther gegeben.
Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der gebildete Komplex wird gekühlt
und auf ein Gemisch von Eisessig und zerstoßenem Eis gegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und
erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölige Rückstand erstarrt, wenn am Gefäß gekratzt wird. Das feste Produkt wird abfiltriert, in einer
geringen Menge Toluol gerührt, erneut abfiltriert und getrocknet, wobei l-(Äthoxycarbonyl)-4-(4-brompheny|)-4-hydroxypiperidin
erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die Herstellung in der nächsten Stufe
verwendet wird.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden
Phenylhalogenids und eines l-(niederalkoxy)Carbonyl-3-R-4-piperidins der Formel IV anstelle
der AusgangsmateriaBen p-Dibrombenzol und l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxo-piperidin
werden die folgenden Verbindungen erhalten:
l-(Äthoxycarbonyl)-4-hyflroxy-4-(3,4,5-trimethylphenyl)ptperidin.
Schmelzpunkt 137-139° C,
Schmelzpunkt 137-139° C,
Methyl-4-(p-ehlorphenyl)-4-hydioxy-i-methyl-
I -piperidincarboxylat.
Schmelzpunkt 137"Cund
Meihyl-4-(4-chlor-ix,(\,iX-lrifluor-ni-ti)lyl)-
Meihyl-4-(4-chlor-ix,(\,iX-lrifluor-ni-ti)lyl)-
4-hydroxy-3-methylpiperidin-1 -curboxylal,
Schmelzpunkt 124,6- 147,6" C.
Verbindungen der Kormel III
A) Ein Gemisch von 4,65 Teilen l-(Äthoxyearbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin,
4,65 Teilen KaIiumhydioxid, 45 Teilen 2-Propanol und 3 Teilen Wasser
wird über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf 90
Teile Wasser gegossen. Dann wird vorsichtig eine äquimolare Menge 90%iger Essigsäure zugesetzt.
Wenn kein Gas mehr entwickelt wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert (maximale Temperatur
1000C). Der Rückstand wird dreimal mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste
Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin erhalten wird.
Durch Wiederholung des Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden
l-(niederalkoxy)Carbonyl-3-R-4-ArJ-4-hydiO-xypiperidins
der Formel Vl anstelle des Ausgangsmaterials 1 -(Äthoxycarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin
werden die folgenden Verbindungen der Formel III hergestellt:
4-Hydroxy-4-(3,4,5-trimethylphenyl)piperidin,
Schmelzpunkt 170- 174,5"C,
Ä,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol,
Ä,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol,
Schmelzpunkt 128,50C,
«-(+ )-4-(4-Chlor-«/tA-trif luor-m-tolyl)-
«-(+ )-4-(4-Chlor-«/tA-trif luor-m-tolyl)-
3-methyl-4-piperidinolhydrochlorid,
Schmelzpunkt 260,6-262,5° C.
B) Die 4-Ari-3-R-4-Piperidinole der Formel IU und
die Verfahren zu ihrer Herstellung sind allgemein bekannt (siehe beispielsweise US-Patentschrift
34 38 991 und belgische Patentschrift 6 90 751). Diejenigen Piperidinole der Formel III, die in der bisher
genannten Literatur nicht speziell aufgeführt wurden, lassen sich leicht nach den in diesen Literaturstellen
beschriebenen Verfahren oder nach dem unter A) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsmaterialien herstellen. Beispielsweise wird unter Verwendung einer äquivalenten
Menge 3,5-Dimethylbrombenzol das entsprechende 4-Hydroxy-4-(3,5-dimethylphenyl)piperidin erhalten. In
der gleichen Weise können die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden:
iX-(±)-3-Methyl-4-(p-meihylphenyl)-
4-piperidinol und
ix-(±)-4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-
ix-(±)-4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-
4-piperidinol.
Ein Gemisch von 6,33 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol,
8 Teilen Natriumcarbonat 0,1 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird
azeotrop zur Trockene destilliert Nach Abkühlung auf 80°C werden 10,5 Teile 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenyI-butyramid
zugesetzt Das Gemisch wird zwei Tage unter Rühren mit einem Wasserabscheider am Rückfluß
erhitzt Nach Zusatz weiterer 10,5 Teile 4-Chlor-N-methyl-2,2-diphenylbutyraiTiid
wird über Nacht mit einem Wasserabscheider weiter unter Rühren am Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C gekühlt, worauf Wasser zugesetzt wird. Die organische Schicht
wird abgetrennt, getrocknet und warm filtriert. Nach Abkühlen des Filtrats wird das Produkt ausgefällt. Es
wird abfiltriert und aus 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 5,5 Teile der weniger reinen freien
Base von 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl-ix,<\-
diphenyl-1 -piperidinbutyramidhydrochlorid vom
Schmelzpunkt 216 bis 220°C erhalten werden. Die freie Base wird in Aceton in das Hydrochloridsal/ umgewandelt,
wobei 4,5 Teile 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-methyl-«/x-diphenyl-1
-piperidinbutyramid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 236,9° C erhalten werden.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Phenyl-4-piperidinols
anstelle von 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol wird 4-Hydroxy-N-methyl-(XA-4-triphenyl-l-piperidinbutyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 213,5"C erhalten.
Zu einer Lösung von 10,5 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol und 0.5 Teilen Kaliumjodid in 160 Teilen
4-Methyl-2-pentanon werden 6,85 Teile 4-Chlor-2,2-diphenylbutyramid
gegeben. Das Gemisch w'rd über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird warm filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in das Hydrochloridsalz in Aceton umgewandelt Kein Salz wird kristallisiert. Das
Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert.
Das feste Produkt wird in einem Gemisch von Aceton und 4-Methyl-2-pentanon gekocht. Der ungelöste
Teil wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und der Kristallisation überlassen,
wobei 1 Teil4-(p-Chlorpheny!)-4-hydroxy-«,«-diphenyl-1-piperidinbutyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 236,6° C erhalten wird.
Ein Gemisch von 6,33 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-4-piperidinol, 8 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen
Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop destilliert. Dann werden 12,12 Teile Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furylidin)ammoniumbromid
zugesetzt, worauf das Gemisch etwa 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst. Zur Lösung wird vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigtes 2-Propanol im Überschuß gegeben. Das Gemisch wird eingedampft und der ölige Rückstand in
verdünnter Salzsäurelösung erwärmt. Bei Zusatz von Toluol wird das Salz ausgefällt Das Salz wird abfiltriert
in Aceton gekocht und nach Abkühlung erneut abfiltriert, wobei 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-aA-diphenylpiperidin-l-butyramidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 222,Γ C erhalten wird.
Durch Wiederholung des Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden
Iminoäthers der Formel II oder XI anstelle von DimethyI(tetrahydro-33-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid
und unter Verwendung eines entsprechenden 3-R-4-Arj-4-hydroxypiperidins der Formel III werden
die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen erhalten:
O N=/
C
Ar, —C-CH,CII., — n'
Ar,
OH
Ar,
Ph
Ph
Ph
Ph
— N
Ei
desgl.
— N
4 \
Me
4-C UPh
3-Gl .-4-Cl-Ph
4-C IPh
HCI UNO, HCl
215.S
η Pr
Me
-N
4-C IPh
HCI
226
\l- | \l | --N(Mc): | Mc | U | \l | II.I-, Il ,H | ci S.il/ | S. hin. 1 1- -HTt 1 ( |
Ph | Ph | desgl. | Il | Ph | base | 13(1.3 | ||
Ph | Ph | dcsgl. | cn, | Ph | IKI | 22(i.2 | ||
Ph | Ph | dcsgl. | II | 4-l-Ph | HCI | ;i( ,HOII | 233 | |
4-l-Ph | 4-l-Ph | dcsgl. | H | 4-Cl-Ph | H(I | :i C1II-OH | 234(i | |
Ph | Ph | dcsgl. | U-CH, | 4-Cl-Ph | IK I | 251.5 | ||
Pll | Ph | dcsgl. | Il | 4-llr-Ph | H-O | 123." | ||
Ph | Ph | dcsgl. | 11 | 3.4-CIi-(I-Ph | HCI | 234.S | ||
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 3-(TVPh | IK I | IS5.7 | ||
Ph | Ph | dcsgl. | a-CH. | 3-CI·'-.-Ph | IK I | 2IS.S | ||
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 3-("1-'-,-4-Cl-Ph | IKI | 215.3 | ||
Ph | Ph | desgl. | ,1-CH; | 3-CI -,-4-Cl-Ph | IK I | Ho.d | ||
Ph | Ph | desgl. | H | 4-CH1-PIi | IK I | 2(l(i.(i | ||
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 2.4-di-C Hi-Ph | HCI | IU) | I2(i.(. | |
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 3.4.5-iri-C Hi-Ph | lld | .-CIM)1I | 157.4 | |
Ph | Ph | -N(El): | Il | 2.5-di-OCH-.-Ph | UNO | ISO 5 | ||
Ph | Ph | dcsgl. | Il | Ph | lld | '-.1-C1H-OII | 24S.3 | |
Ph | Ph | dcsgl. | H | 4-l-Ph | base | 135.4 | ||
Ph | Ph | desgl. | H | 4-Cl-Ph | HCI ' | ,iC-.H-OI! | 23(i.(i | |
Ph | Ph | desgl. | H | 4-Br-Ph | '.-H-O | 145(i | ||
Ph | Ph | desgl. | H | 3.4-di-CI-Ph | HCI | 245.3 | ||
Ph | Ph | desgl. | H | 3-CI VPh | HCl | ■>■>■>■> I | ||
Ph | Ph | H | 3-CI ,-4-Cl-Ph | HCI | 22(1." I | |||
iPr
rnrtM.-1/uns
31
32
Ιΐ:ι%ιΊΊ
SuI/
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Mc
-N
4-CI-Ph
HCl
Ph | Ph | — N(nPr); | II | 4-CI-Ph | HCI |
Ph | Ph | — N(nBu): | H | 4-CI-Ph | UCl |
Ph | Ph | — Ndliallvl), | II | 4-CI-Ph | HCI |
base
— N
CI
— N
— N
11
CH. H
Il
CH,
— N
Ph
4-CI-Ph
4-CI-Ph
Ph
4-CI-Ph
HCI
Ph | Ph | dcsgl. | H | 4-CI-Ph | HCI |
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 3.4-di-CI-Ph | HCI |
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 3-CIVI'h | HCI |
Ph | Ph | dcsgl. | H | 3-CF.,-4-Cl-Ph | HCl |
Ph | Ph | dcsgl. | H | 4-C H,-Ph | HCI |
HCI
HCI
Ph | Ph | dcsgl. | H | 4-CI-Ph | HCI |
Ph | Ph | desgl. | H | 3.4-di-CI-Ph | HCl |
Ph | Ph | desgl. | H | 3-CF,-Ph | HCI |
Ph | Ph | dcsgl. | H | 3-CFM-CI-Ph | HCI |
Ph | Ph | desgl. | H | 4-CH1-Ph | HCI |
HCI
225.4
255.4 129.3 258.3
187.5
Ph | Ph | dcsgl. | II | 4-l-Ph | base | 192.3 |
Ph | Ph | dcsgl. | 11 | 4-C I-Ph | base | 168.6 |
Ph | Ph | desgl. | H | 3.4-di-CI-Ph | HCI | 200.3 |
Ph | Ph | dcsgl. | H | 3-CI-VPIi | HCl · 21I3O | 117.5 |
Ph | Ph | dcsgl. | Il | 3-CF,-4-CI-Ph | lld | 188.1 |
Ph | Ph | dcsui. | 11 | 4-C H,-Ph | havj | 172.7 |
240.3
251.1
202.5
200
204.4
240
215.8
235.6
HCI · V,iC,H7OH 182.6
257.5 242.8 213.6 243.1 240
240.9
CU,
/.-CJl1-O ι llcmi-1-nK-ilnl ^I'cnum
34
Ein Gemisch von 16,3 Teilen Dimethyl(tetrahydro-5-methyl-33-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid, 5,3
Teilen 4-Phenyl-4-piperidinol, 8 Teilen Natriumcarbo- >
nat, 0,5 Teilen Kaliumjod.d und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 32 Stunden unter Rühren mit einem
Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert. Nach Abkühlung des Filtrats
auf Raumtemperatur wird das Produkt kristallisiert Es w wird abfiltriert und getrocknet, wobei 4-Hydroxy-N,N,)<-trimethyl-at,ix,4-triphenylpiperidin-l -butyramid vom
Schmelzpunkt 193, Γ C erhalten wird.
Durch Wiederholung dieses Kondensationsverfahrens unter Verwendung einer äquivalenten Menge π
entsprechender Ausgangsmaterialien der Formel II und III werden die folgenden Verbindungen der Formel I
hergestellt:
4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-N,N,y-trimeihy)- >o
«A-diphenylpiperidin-1 -butyramid.
Schmelzpunkt 165,60C,
4-{p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N,)'-trimethyl-
ΛΑ-diphenylpjperidin-1 -butyramid.
Schmelzpunkt 200,80C, 4-Hydroxy-N,N,y-trimethyl-a/t-diphenyl-
4-(flwxA-trifluor-m-tolyl)piperidin-
1-butyramid. Schmelzpunkt 169,20C.
4-(4-Chlor-«,flc,«-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-
amidhydrochlorid. Schmelzpunkt 207,50C,
-[4-(4-Hydroxy-4~phenylpiperldin)-
2^-diphenylvaleryl]pyrrolidin,
Schmelzpunkt 168° C, l-{4-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-
2,2-diphenylvaleryl}pyrroIidin.
Schmelzpunkt 186,3° C, -{4-[4-(p-ChlorphenyI)-4-hydroxypiperidin]-
2,2-diphenylvaleryl}pyrrolidin.
Schmelzpunkt 206,2° C. l-{4-[4-Hydroxy-4-(«A,«-trifluor-m-tolyl)-
piperidin]-2,2-diphenylvaleryl}pyrrolidin-
hydrochloriddihydrat.
Claims (1)
1. 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide der allgemeinen Formel I,
OH
(I)
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
An einen Phenyl- oder Halogenphenylrest,
Ar2 einen Phenyl- oder Halogenphenylrest,
-Alk- entweder -CH2CH2- oder
-CH2CH(CHj)-,
-N=Z einen Rest
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4253070A | 1970-06-01 | 1970-06-01 | |
US12960771A | 1971-03-30 | 1971-03-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2126559A1 DE2126559A1 (de) | 1972-10-05 |
DE2126559B2 true DE2126559B2 (de) | 1981-02-26 |
DE2126559C3 DE2126559C3 (de) | 1982-01-14 |
Family
ID=26719340
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2167193A Expired DE2167193C2 (de) | 1970-06-01 | 1971-05-28 | 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2126559A Expired DE2126559C3 (de) | 1970-06-01 | 1971-05-28 | 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2167193A Expired DE2167193C2 (de) | 1970-06-01 | 1971-05-28 | 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5754508B1 (de) |
AT (1) | AT312606B (de) |
BE (1) | BE767798A (de) |
CH (2) | CH553182A (de) |
CS (1) | CS171232B2 (de) |
DE (2) | DE2167193C2 (de) |
DK (1) | DK137382B (de) |
ES (1) | ES391633A1 (de) |
FI (1) | FI54472C (de) |
FR (1) | FR2100711B1 (de) |
GB (1) | GB1319040A (de) |
HK (1) | HK78076A (de) |
HU (1) | HU166420B (de) |
IL (1) | IL36949A (de) |
NL (1) | NL173848C (de) |
NO (1) | NO133547C (de) |
PL (1) | PL81548B1 (de) |
SE (1) | SE369418B (de) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2141810A1 (en) * | 1992-08-05 | 1994-02-17 | Ian A. Cliffe | Amide derivatives |
US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
US5962477A (en) | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
GB9502644D0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP2266590A3 (de) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Wirkstoff-Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Wirkstoffen |
CN110357808A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-10-22 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种盐酸洛哌丁胺的结晶工艺 |
-
1971
- 1971-05-18 NL NLAANVRAGE7106829,A patent/NL173848C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-25 GB GB1683971A patent/GB1319040A/en not_active Expired
- 1971-05-26 CH CH771871A patent/CH553182A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-05-26 CH CH605872A patent/CH549015A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-05-27 SE SE06863/71A patent/SE369418B/xx unknown
- 1971-05-27 ES ES391633A patent/ES391633A1/es not_active Expired
- 1971-05-27 AT AT459271A patent/AT312606B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-28 FI FI1497/71A patent/FI54472C/fi active
- 1971-05-28 IL IL36949A patent/IL36949A/xx unknown
- 1971-05-28 FR FR7119640A patent/FR2100711B1/fr not_active Expired
- 1971-05-28 DE DE2167193A patent/DE2167193C2/de not_active Expired
- 1971-05-28 NO NO2024/71A patent/NO133547C/no unknown
- 1971-05-28 DK DK259571AA patent/DK137382B/da unknown
- 1971-05-28 DE DE2126559A patent/DE2126559C3/de not_active Expired
- 1971-05-28 BE BE767798A patent/BE767798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-31 PL PL1971148508A patent/PL81548B1/pl unknown
- 1971-05-31 CS CS713975A patent/CS171232B2/cs unknown
- 1971-06-01 HU HUJA641A patent/HU166420B/hu unknown
- 1971-06-01 JP JP46038203A patent/JPS5754508B1/ja active Pending
-
1976
- 1976-12-09 HK HK780/76*UA patent/HK78076A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH549015A (fr) | 1974-05-15 |
FR2100711A1 (de) | 1972-03-24 |
DE2126559A1 (de) | 1972-10-05 |
BE767798A (fr) | 1971-11-29 |
CH553182A (fr) | 1974-08-30 |
NO133547B (de) | 1976-02-09 |
IL36949A0 (en) | 1971-07-28 |
DE2126559C3 (de) | 1982-01-14 |
FI54472C (fi) | 1978-12-11 |
JPS5754508B1 (de) | 1982-11-18 |
CS171232B2 (en) | 1976-10-31 |
NL173848C (nl) | 1984-03-16 |
DK137382C (de) | 1978-08-07 |
SE369418B (de) | 1974-08-26 |
IL36949A (en) | 1974-07-31 |
FR2100711B1 (de) | 1974-09-27 |
DK137382B (da) | 1978-02-27 |
HU166420B (de) | 1975-03-28 |
NL7106829A (de) | 1971-12-03 |
ES391633A1 (es) | 1975-09-16 |
NO133547C (de) | 1976-05-19 |
PL81548B1 (en) | 1975-08-30 |
AT312606B (de) | 1974-01-10 |
GB1319040A (en) | 1973-05-31 |
DE2167193C2 (de) | 1983-05-19 |
FI54472B (fi) | 1978-08-31 |
HK78076A (en) | 1976-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3714159A (en) | 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides | |
DE1470115C3 (de) | N-(1-Arylalkyl-4-piperidyl)-Narylamide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1930818A1 (de) | 1-substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
CH656383A5 (de) | 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine. | |
DE1543715B2 (de) | Basisch substituierte Phthalan derivate und deren pharmakologisch vertragliche Saureadditionssalze so wie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2555588A1 (de) | 1-substituierte-4-benzylpiperidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3047142A1 (de) | Basische 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptylaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2126559C3 (de) | 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2819210A1 (de) | 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate | |
DE3248138A1 (de) | 2-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
DE3701494A1 (de) | Pyroglutamidderivate | |
DE3445339A1 (de) | 3,3-disubstituierte 1-(phenylamino)-guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
DE2006978A1 (de) | Neue Aminosäuren, ihre Derivate und ihr Herstellungsverfahren | |
DE2628570C3 (de) | ||
DE1445904A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen | |
DD284875A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen | |
DE3025238C2 (de) | ||
DE3900028A1 (de) | Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
US3426036A (en) | N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives | |
DE2040231C3 (de) | 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydröxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE60006363T2 (de) | Aminoacylaroylpyrrole für die behandlung des neuropathischen schmerzes | |
DE3305495A1 (de) | Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE1289845B (de) | 4-(4'-Hydroxy-4'-phenylpiperidino)-butyrophenone, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 2167193 Format of ref document f/p: P |