DE2618152A1 - Arzneimittel auf der grundlage von indolderivaten - Google Patents

Arzneimittel auf der grundlage von indolderivaten

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Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderivaten, die insbesondere zur Behandlung von pathologischen Zuständen geeignet sind, die durch eine Störung der Funktion der serotoninergischen Systeme verursacht sind. Insbesondere sind diese Verbindungen als psychotrope Arzneimittel und insbesondere als Antidepressiva geeignet.
307.M. - 2 -
709824/0919
8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100
Telegramme: BERCJSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3892623
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die zusammen mit üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen in den Arzneimitteln verwendet werden, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I
A - (CH9) ι. η
N-H
(D
in der
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
X ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe der Formel -CO- oder eine Gruppe der Formel -C^- und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten.
307.M. - 3 -
709824/0919
Eine gewisse Anzahl der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist bereits bekannt (J.I.de Graw, J.Heterocyclic Chemistry 3 (1) (1966), Seiten 67 bis 69, FR-Arzneimittelpatent 1693 M und GB-PS 1 126 245). Einige dieser Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Derivaten mit analgetischen Eigenschaften eingesetzt worden, wobei keine dieser Verbindungen bislang als Arzneimittelwirkstoff ins Auge gefaßt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die C^-Gruppe bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CO- bedeutet, hergestellt werden.
Als Reduktionsmittel kann man Hydrazin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder irgendein komplexes Hydrid, wie Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminium-hydrid oder Diboran verwenden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CO- und R ein Wasserstoffatom bedeuten, können in zwei Stufen gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
307.M. - 4 -
709824/Q91&
a)
MgX1
I) + Cl CO - (CH9)_ —< N-B (III)
2'n
(ID
) MgX1Cl + X
CO-(CH0)
N-B (IV)
b)
(IV) >
N - H
(I)
Stufe a)
Das Grignard-Reagens der allgemeinen Formel II, in der X ein Halogenatom darstellt, erhält man durch Einwirkung eines Alkylmagnesiumhalogenids, wie Methylmagnesiumhalogenid,auf das entsprechende Indol in Gegenwart eines Äthers, wie Diäthyläther, wobei man im allgemeinen bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Zu der in dieser Weise erhaltenen und auf eine Temperatur zwischen O0C und 20°C abgekühlten Lösung gibt man eine Lösungs des Säurechlorids der allgemeinen Formel III, in der B eine Schutzgruppe für die Aminogruppe des Piperidins, wie sie von R.A.Boissonnas in "Advances in Organic 307.M. - 5 -
709824/0919
- Mr -
Chemistry" 3 (1963), Seite 159, Interscience, beschrieben sind, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt. Bei der Lösung des Säurechlorids der allgemeinen Formel III handelt es sich um eine Lösung in einem inerten Lösungsmittel,wie Benzol.
Stufe b)
Die Abspaltung der Schutzgruppe B kann in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe B(vgl. die folgenden Angaben) unter Anwendung unterschiedlicher Bedingungen erfolgen. Insbesondere kann die Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe durch eine Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise durch Essigsäure oder Äthanol oder durch milde katalytische Hydrierung oder durch Anwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak bewirkt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel -CO- und R eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen, können durch Alkylierung oder Aralkylierung der Produkte der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die in dieser Weise erhaltenen N-substituierten Derivate der allgemeinen Formel IV werden anschließend den oben beschriebenen Bedingungen, die eine Abspaltung der Schutzgruppe B erlauben, unterworfen.
307.M. - 6 -
709824/0919
- tr -
-B '
Zur Alkylierung oder Aralkylierung der Produkte der allgemeinen Formel IV wendet man an sich bekannte Verfahrensweisen an, die für die N-Substitution des Indolrings geeignet sind, beispielsweise die von W.J.Houlihan (Indoles, Part I, Seite 90, Wiley-Interscience (1972)) beschriebenen Methoden. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen an der Carbonylgruppe des Moleküls vermeidet man vorzugsweise zu starke Metallisierungsmittel, wie Alkalimetallhydride oder Alkalimetallamide. Man wendet vorteilhafterweise übliche Alkylierungsmittel oder Aralkylierungsmxttel wie Alkylhalogenide oder Aralkylhalogenide an, wobei man in Gegenwart eines basischen Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, arbeitet.
Die erhaltenen Produkte können unter Anwendung physikalischer Methoden (Destillation, Kristallisation, Chromatographie etc.) oder chemischer Methoden (Bildung des Salzes und Wiederfreisetzung der Base etc.) gereinigt werden. Die erhaltenen Verbindungen können durch die Einwirkung von anorganischen oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel in die Salze überführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der in 307.M. - 7 -
709824/0919
Λ-
den beanspruchten Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe.
Beispiel 1
3-Indolyl-(4-piperidyl-methyl)-keton Zu einer Suspension von 7,1 g Magnesiumspänen in 90 ml wasserfreiem Äther gibt man 1 Kristall Jod. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß und versetzt langsam mit einer Lösung von 42 g Methyljodid in 90 ml wasserfreiem Äther. Man setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß bis zum Verschwinden des Magnesiums fort. Zu der auf 200C abgekühlten Lösung gibt man im Verlaufe von 10 Minuten 15,7 g einer Lösung von Indol in 90 ml wasserfreiem Äther. Die Erwärmung führt zu einem Sieden des Äthers am Rückfluß, das man durch Erhitzen während 1 Stunde aufrechterhält. Zu der in dieser Weise erhaltenen und auf eine Temperatur zwischen 0°C und 50C abgekühlten Lösung gibt man nach und nach eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäurechlorid (das man durch Umsetzen von 31,8 g Thionylchlorid mit 37,1 g i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäure nach dem Verfahren von I.de Graw, J.Hetero.Chem.3 (1966) Seite 90, hergestellt hat).Es scheidet sich ein öl aus, das dann kristallisiert. Die Suspension wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 30 ml einer wässrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung zu, wobei sich das Material augenblicklich löst. 307.M. - 8 -
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-Sr-
Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl (54,3 g) wird in 500 ml einer wasserfreien 5n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml siedendem Isopropanol gelöst, wonach man die Lösung auf 0°C abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 g des Hydrochlorids von 3-Indolyl-(4-piperidyl-methyl)-keton, das oberhalb 28O°C schmilzt.
Analyse:
C 6 6 H N
ber. : 64, 59 6 ,82 10,06
gef. : 64, ,80 9,84
In analoger Weise bereitet man die folgenden Produkte:
Beispiel 2 (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl) keton
Ausgehend von 5-Methoxy-indol und 1-Benzyloxycarbonyl-
4-piperidyl essigsaure erhält man das Hydrochlorid
des (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-ketons, das bei 265°C schmilzt.
307.M. - 9 -
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Analyse: C1^H9nN9O9
C H N ber.: 62,2 6,81 9,09 % gef.: 62,3 6,85 8,98 %
Beispiel 3: (S-Chlor-S-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Ausgehend von 5-Chlor-indol und i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäure erhält man das Hydrochlorid des (5-Chlor-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-ketons, das oberhalb 26O°C schmilzt.
Analyse: C15H17ClN2O-HCl
C H N Cl ber.: 57,5 5,75 8,94 22,7 %
gef.: 57,53 5,62 8,93 22,35 % Beispiel 4: 1-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanon
Ausgehend von Indol und i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidylpropionsäure erhält man das Methansulfonat des
1-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanons, das bei 198°C schmilzt.
Analyse: C16H2C ^N2O-C 1 6 H 7 N 9 S 10
C 7 H 7 ,95 8 ,1 %
ber. : 58 ,82 ,78 ,94%
gef. : 58, ,03
307.M.
709824/0919
Beispiel 5: 3-Indolyl-4-piperidyl-keton
Ausgehend von Indol und i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-carbonsäure erhält man das Hydrochlorid des 3-Indolyl-4-piperidyl-ketons, das bei 26O°C schmilzt.
Analyse:
CHN ber.: 63,4 6,42 10,59 %
gef.: 63,5 6,46 10,56 %
Beispiel 6: (1-Methyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Man erhitzt eine Suspension von 2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in einer Lösung von 0,6 g 3-Indolyl-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-methyl)-keton und 1 g Methyljodid während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man das Kaliumcarbonat ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den öligen Rückstand löst man in 5 ml einer wasserfreien 5n-Chlorwasserstoffsäure in Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 0,28 g des Hydrochlorids des (1-Methyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyD-ketons, das bei 2720C schmilzt. 307.M. - 11 -
709824/0919
NMR-Spektrum:
(CDCl3 - CF3COOH) κΓ: 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen)
3,6 - 2,8 ppm (-NCH0- und -CO-CH0). 3,8 ppm. (N-CH-.) - 1,6 - 2,2 ppm (CH und CH0).
In analoger Weise bereitet man das folgende Produkt:
Beispiel 7: (1-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Ausgehend von 3-Indolyl-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-methyl)-keton und Benzylbromid erhält man das Hydrochlorid des (1-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidylmethyl ) -ketons , das bei 1520C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCl3 - CF3COOH) Q: 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen)
7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH3 - CgH5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 und COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH- und CH3).
Beispiel 8: 4-/"2- (5-Methoxy-3-indolyl) -äthyl7-piperidin Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man zu einer Suspension von 0,152 g Lithiumaluminiumhydrid in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eine Lösung von 0,54 g (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton in 4 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 4 Stunden zum
307.M. - 12 -
709824/0919
Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man auf O0C ab und gibt nacheinander 0,15 ml Wasser, 0,12 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung und 0,6 ml Wasser zu. Man saugt die gebildeten Mineralsalze ab und wäscht sie zweimal mit insgesamt 20 ml Methylenchlorid.
Man trocknet die vereinigten organischen Lösungen über Kaliumcarbonat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält 0,3 g eines Öls, das aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 4-/2-(5-Methoxy-3-indoxyl)-äthyl7-piperidin, das bei 114°C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCl3) cf: 6,8 - 7,2 ppm (aromatische Protonen) 3,8 ppm (CH-.O) . 2,3 ppm. (N - CH9; -tt-CH.,) .
1 - 2 ppm. (CH und CH2).
Beispiel 9: 4-/2- (1-Methyl-3-indoxyl) -äthyl_7-piperidin
Zu einer Lösung von 0,29 g d-Methyl-3-indolyl) - (4-piperidyl-methyl)-keton in 10 ml Toluol gibt man 0,5 g Bis-(2-methoxy-äthoxy)-natriumaluminiumhydrid in Form einer 70%igen Lösung in Toluol. Man erhitzt die Mischung während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf O0C ab. Dann gibt man tropfenweise 10 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung zu und rührt
307.M. - 13 -
709824/0919
während 1 Stunde. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,26 g eines Öls, das man chromatographisch und durch Bildung des Hydrochlorids reinigt. Man erhält 0,1 g 4-/2-(1-Methyl-3-indolyl)-äthyl7-piperidin-hydrochlorid/ das bei 1980C schmilzt.
Analyse: C16H32N2*HCl
CHN ber.: 68,9 8,26 10,05 %
gef.i 68,69 8,10 9,97 %
In analoger Weise bereitet man die folgenden Produkte: Beispiel 10: 4-/5-(3-IndoIyI)-äthyl7-piperidin
Durch Reduktion von 3-IndoIyI-(4-piperidyl-methyl)-keton erhält man 4-/2-(3-Indolyl)-äthyiy-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 1670C schmilzt.
Analyse: C15 H20N2-HCl 7 H N 6
C 8 ,94 10, 7
ber .: 68,05 ,32 10,
gef .: 68,4
307.M. - 14 -
709824/0919
- Mr-
Beispiel 11: 4-(3-Indolyl-methyl)-piperidin
Durch Reduktion von 3-Indolyl-4-piperidyl-keton erhält man 4-(3-lndolyl-methyl)-piperidin, das bei 172°C schmilzt.
Analyse:
CH N
ber.: 78,5 8,61 13,09 %
gef.i 78,40 8,45 12,56 %
Beispiel 12: 4-/J-(5-Chlor-3-indolyl)-äthyXJ-piperidin
Durch Reduktion von (5-Chlor-3-indolyl)-(4-piperidylmethyl)-keton erhält man 4-/2-(5-Chlor-3-indolyl)-äthyl7-piperidin, das bei 1600C schmilzt.
Analyse: C15H19ClN2
CHN ber.: 68,6 7,24 10,68 %
gef.: 68,65 7,31 10,57 %
Beispiel 13: 4-/3-(3-Indolyl)-propyl7-piperidin
Durch Reduktion von 1-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanon erhält man 4-/3-(3-IndoIyI)-propylj-piperidin in Form eines Öls, dessen Fumarat bei 2280C schmilzt.
307.M. - 15 -
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_ υ;
Anhydrotitrimetrische Bestimmung: 100% NMR-Spektrum:
(CDCl3): O =7,5-7 -6,7 (aromatische Protonen) 2,4-3,1. (N- CH0; > CH0), 1-2 ppm (CH und CH0)
Beispiel 14: 4-/2-(1-Benzyl-3-indolyl)-äthyl7-piperidin Durch Reduktion von (1-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidylmethyl)-keton erhält man 4-/2-(1-Benzyl-3-indolyl)-äthyl7-piperidin in Form eines nicht-kristallisierbaren Öles.
NMR-Spektrum:
(CDCl3 - CF3COOH) (Pi 5,2 ppm (CH3 - CgH5) 8,2 - 7,3 ppm (aromatische- Protonen) 3-3,6 ppm (N (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH und CH3)
Pharmakologische Eigenschaften
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde in vitro mit Hilfe des Tests der Inhibierung der Wiederaufnahme der Gehirnmonoamine durch die Synaptosomen des Rattengehirns nach der Methode von Kannengiesser und KoIl. (Biochem. Pharmacol. 22 (1973) Seite 73) ermittelt.
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte die Eigen-
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709824/0919
schaft besitzen, daß sie selektiv auf das Serotonin des Gehirns einwirken, während die Wirkung gegenüber anderen Mittlern (Noradrenalin und Dopamin) um den Faktor 20 bis 3000 geringer ist. Insbesondere besitzen die Produkte der Beispiele 1, 9, 10 und 13 eine selektivere Wirkung als die Vergleichsverbindung Clomipramin.
Tabelle I
Inhibierende Wirkung 50% auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und Serotonin (SHT) durch die Synaptosoinen des Rattengehirns.
Verbindung von
Beispiel		 NA I50 (μΜ/1) SHP
20 0,08
i
1		 160 DA 0,65
: 2 30 65 0,60
I 3 60 70 0,02
9 8 12 0,04
10 5 60 0,15 I
11 13 4 0,04
13 7 4 0,07
Clomipramin 5,5
5
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Blockierung der Wiederaufnahme des Serotonins konnte auch durch die Potenzierung der Wirkung von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) nachgewiesen werden.
307.M.
- 17 -
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Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen die interessante Eigenschaft, die Wirkung von 5-Hydroxy-tryptophan, dem Vorläufer des Serotonins, zu steigern. Diese Eigenschaft konnte an männlichen Mäusen des Stammes CD^ (Charles River) mit Hilfe der von J.Buus Lassens beschriebenen Technik (Acta Pharmacol. 31 (1972) suppl. 1, Seite 11) gezeigt werden. Die Untersuchung besteht darin, die Steigerung der durch 5-Hydroxy-tryptophan verursachten Hypermotilität zu untersuchen. In der Tat führt dieser Vorläufer bei hoher Dosierung zu einer sehr charakteristischen Hypermotilität, bei der auch Sprünge auftreten. Die Inhibitoren der Serotoninabfanger sind in der Lage, das gleiche Verhalten bei Mäusen hervorzurufen, die zuvor mit einer geringen und inaktiven Dosis von 5-Hydroxy-tryptophan behandelt worden sind.
Die in Gruppen von jeweils 25 Mäusen aufgeteilten Tiere werden intraperitoneal mit 150 mg/kg 5-Hxdroxy-tryptophan behandelt. Die zu untersuchenden Produkte werden auf subkutanem Wege 30 Minuten nach der Behandlung mit 5-Hydroxy-tryptophan verabreicht, wobei die Kontrollgruppe nur das bei der verabreichten Formulierung verwendete Trägermaterial erhält. Die Gesamtmotilität der Tiere wird 45 und 75 Minuten nach der Behandlung mit 5-Hydroxy-tryptophan bestimmt. Die mit den behandelten Gruppen erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentsatz 307.M. - 18 -
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-VS-
der Steigerung der Motilität im Vergleich zu der Kontrollgruppe in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Diese Tabelle II enthält die mit drei erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Vergleichsverbindung erhaltenen Ergebnisse.
Tabelle II
Produkte Steigerung der durch 5-Hydroxy-tryptophan
verursachten Hypermotilität an der Ifeus I		 Prozentuale Veränderung
in Bezug auf die
Kbntrolltiere '
:
!		 Dosis in mg/kg
subkutan		 + 196 ;
+ 262 ;'
I
Beispiel 10
i		 5
25		 - 12 !
+ 25 j
Beispiel 11 5
25		 + 134 \
+ 296
Beispiel 9 25 + 190
Clomipramin 15
Diese Wirkung steht in gutem Einklang mit der in vitro beobachteten starken inhibierenden Wirkung auf die Wiederaufnahme des Serotonins durch die Sypnaptosomen der Ratte.
307.M.
- 19 -
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Toxikologische Eigenschaften
Die akuten toxischen und symptomatologischen Eigenschaften der erfxndungsgemäßen Verbindungen wurden an männlichen Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) durch intravenöse und orale Verabreichung untersucht. Die DL50 wurden nach 3 Tagen der Beobachtung nach der kumulativen Methode von J.J.Reed und H.Muench (Am.J.Hyg. 27 (1938) Seite 493) errechnet.
Die erhaltenen DLg -Werte sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Produkte Akute Toxizität bei der Maus DL50 (mg/kg) 300-900
intravenöse orale
Verabreichung i Verabreichung
j		 >900
Beispiel 1 47 300 - 900
Beispiel 2 44 225
Beispiel 3 — 600
Beispiel 9 44 225
Beispiel 10 60 380
Beispiel 11 57
Clomipramin 45
307.M.
- 20 -
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich somit als für die Maus relativ wenig toxisch.
Therapeutische Anwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können in der Humantherapie in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. zur Behandlung von pathologischen Zuständen eingesetzt werden, die durch eine Störung der Funktion der serotoninergisehen Systeme verursacht sind, insbesondere zur Behandlung von verschiedenen psychischen Störungen mit depressivem Charakter.
Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem angewandten Verabreichungszweck ab. Beispielsweise kann sie bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 250 mg des Wirkstoffs pro Tag liegen, wobei die Einzeldosierungen 1 bis 50 mg ausmachen.
307.M. - 21 -
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    in der
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
    X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
    A eine Gruppe der Formel -CO- oder eine Gruppe der
    Formel -CH2- und
    .'M. - 22 -
    709824/0919 onmuAL inspected
    2b 1 8
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 und bedeuten, als Wirkstoff enthalten.
    ORIGINAL INSPECTED
    709824/09
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