DE2618152A1 - Arzneimittel auf der grundlage von indolderivaten - Google Patents
Arzneimittel auf der grundlage von indolderivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderivaten, die insbesondere zur Behandlung von
pathologischen Zuständen geeignet sind, die durch eine Störung der Funktion der serotoninergischen Systeme
verursacht sind. Insbesondere sind diese Verbindungen als psychotrope Arzneimittel und insbesondere als Antidepressiva
geeignet.
307.M. - 2 -
709824/0919
8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100
Telegramme: BERCJSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3892623
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die zusammen mit üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen
in den Arzneimitteln verwendet werden, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I
A - (CH9)
ι. η
N-H
(D
in der
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
X ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe
oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, oder ein
Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe,
eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen, eine
Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe der Formel -CO- oder eine Gruppe der Formel -C^- und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2 bedeuten.
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709824/0919
Eine gewisse Anzahl der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist bereits bekannt (J.I.de Graw, J.Heterocyclic
Chemistry 3 (1) (1966), Seiten 67 bis 69, FR-Arzneimittelpatent
1693 M und GB-PS 1 126 245). Einige dieser Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Derivaten mit analgetischen Eigenschaften eingesetzt worden, wobei keine dieser Verbindungen bislang als
Arzneimittelwirkstoff ins Auge gefaßt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die C^-Gruppe bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CO- bedeutet, hergestellt werden.
Als Reduktionsmittel kann man Hydrazin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, oder ein
Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder irgendein
komplexes Hydrid, wie Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminium-hydrid
oder Diboran verwenden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CO- und R ein Wasserstoffatom bedeuten, können
in zwei Stufen gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
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709824/Q91&
a)
MgX1
I) + Cl CO - (CH9)_ —< N-B (III)
I) + Cl CO - (CH9)_ —< N-B (III)
2'n
(ID
) MgX1Cl + X
CO-(CH0)
N-B (IV)
b)
(IV) >
N - H
(I)
Stufe a)
Das Grignard-Reagens der allgemeinen Formel II, in der
X ein Halogenatom darstellt, erhält man durch Einwirkung eines Alkylmagnesiumhalogenids, wie Methylmagnesiumhalogenid,auf
das entsprechende Indol in Gegenwart eines Äthers, wie Diäthyläther, wobei man im allgemeinen bei
der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Zu der in dieser Weise erhaltenen und auf eine Temperatur
zwischen O0C und 20°C abgekühlten Lösung gibt man eine Lösungs des Säurechlorids der allgemeinen Formel III, in
der B eine Schutzgruppe für die Aminogruppe des Piperidins, wie sie von R.A.Boissonnas in "Advances in Organic
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- Mr -
Chemistry" 3 (1963), Seite 159, Interscience, beschrieben
sind, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt. Bei der Lösung des Säurechlorids der allgemeinen
Formel III handelt es sich um eine Lösung in einem inerten Lösungsmittel,wie Benzol.
Stufe b)
Die Abspaltung der Schutzgruppe B kann in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe B(vgl. die folgenden Angaben)
unter Anwendung unterschiedlicher Bedingungen erfolgen. Insbesondere kann die Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe
durch eine Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise durch Essigsäure
oder Äthanol oder durch milde katalytische Hydrierung oder durch Anwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak
bewirkt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel -CO- und R eine Alkylgruppe oder eine
Aralkylgruppe darstellen, können durch Alkylierung oder Aralkylierung der Produkte der allgemeinen Formel IV
hergestellt werden. Die in dieser Weise erhaltenen N-substituierten Derivate der allgemeinen Formel IV
werden anschließend den oben beschriebenen Bedingungen, die eine Abspaltung der Schutzgruppe B erlauben, unterworfen.
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307.M. - 6 -
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- tr -
-B '
Zur Alkylierung oder Aralkylierung der Produkte der allgemeinen Formel IV wendet man an sich bekannte Verfahrensweisen
an, die für die N-Substitution des Indolrings geeignet sind, beispielsweise die von W.J.Houlihan
(Indoles, Part I, Seite 90, Wiley-Interscience (1972)) beschriebenen Methoden. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen
an der Carbonylgruppe des Moleküls vermeidet man vorzugsweise zu starke Metallisierungsmittel, wie
Alkalimetallhydride oder Alkalimetallamide. Man wendet vorteilhafterweise übliche Alkylierungsmittel oder
Aralkylierungsmxttel wie Alkylhalogenide oder Aralkylhalogenide
an, wobei man in Gegenwart eines basischen Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, und in einem inerten
Lösungsmittel, wie Aceton, arbeitet.
Die erhaltenen Produkte können unter Anwendung physikalischer Methoden (Destillation, Kristallisation,
Chromatographie etc.) oder chemischer Methoden (Bildung des Salzes und Wiederfreisetzung der Base etc.)
gereinigt werden. Die erhaltenen Verbindungen können durch die Einwirkung von anorganischen oder organischen
Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel in die Salze überführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der in
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Λ-
den beanspruchten Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe.
3-Indolyl-(4-piperidyl-methyl)-keton
Zu einer Suspension von 7,1 g Magnesiumspänen in 90 ml wasserfreiem Äther gibt man 1 Kristall Jod. Man erhitzt
zum Sieden am Rückfluß und versetzt langsam mit einer Lösung von 42 g Methyljodid in 90 ml wasserfreiem Äther.
Man setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß bis zum Verschwinden des Magnesiums fort. Zu der auf 200C abgekühlten
Lösung gibt man im Verlaufe von 10 Minuten 15,7 g einer Lösung von Indol in 90 ml wasserfreiem
Äther. Die Erwärmung führt zu einem Sieden des Äthers am Rückfluß, das man durch Erhitzen während 1 Stunde
aufrechterhält. Zu der in dieser Weise erhaltenen und auf eine Temperatur zwischen 0°C und 50C abgekühlten
Lösung gibt man nach und nach eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäurechlorid (das
man durch Umsetzen von 31,8 g Thionylchlorid mit 37,1 g i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäure nach
dem Verfahren von I.de Graw, J.Hetero.Chem.3 (1966) Seite 90, hergestellt hat).Es scheidet sich ein öl aus,
das dann kristallisiert. Die Suspension wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man
30 ml einer wässrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung zu, wobei sich das Material augenblicklich löst.
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-Sr-
Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
öl (54,3 g) wird in 500 ml einer wasserfreien 5n-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß
erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml siedendem Isopropanol gelöst,
wonach man die Lösung auf 0°C abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 g des Hydrochlorids von 3-Indolyl-(4-piperidyl-methyl)-keton,
das oberhalb 28O°C schmilzt.
Analyse:
C | 6 | 6 | H | N | |
ber. : | 64, | 59 | 6 | ,82 | 10,06 |
gef. : | 64, | ,80 | 9,84 | ||
In analoger Weise bereitet man die folgenden Produkte:
Beispiel 2 (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)
keton
Ausgehend von 5-Methoxy-indol und 1-Benzyloxycarbonyl-
4-piperidyl essigsaure erhält man das Hydrochlorid
des (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-ketons,
das bei 265°C schmilzt.
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Analyse: C1^H9nN9O9
C H N ber.: 62,2 6,81 9,09 % gef.: 62,3 6,85 8,98 %
Beispiel 3: (S-Chlor-S-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Ausgehend von 5-Chlor-indol und i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäure
erhält man das Hydrochlorid des (5-Chlor-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-ketons, das
oberhalb 26O°C schmilzt.
Analyse: C15H17ClN2O-HCl
C H N Cl ber.: 57,5 5,75 8,94 22,7 %
gef.: 57,53 5,62 8,93 22,35 % Beispiel 4: 1-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanon
Ausgehend von Indol und i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidylpropionsäure
erhält man das Methansulfonat des
1-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanons, das bei 198°C schmilzt.
Analyse: | C16H2C | ^N2O-C | 1 | 6 | H | 7 | N | 9 | S | 10 |
C | 7 | H | 7 | ,95 | 8 | ,1 % | ||||
ber. : | 58 | ,82 | ,78 | ,94% | ||||||
gef. : | 58, | ,03 | ||||||||
307.M. | ||||||||||
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Beispiel 5: 3-Indolyl-4-piperidyl-keton
Ausgehend von Indol und i-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-carbonsäure
erhält man das Hydrochlorid des 3-Indolyl-4-piperidyl-ketons, das bei 26O°C schmilzt.
Analyse:
CHN ber.: 63,4 6,42 10,59 %
gef.: 63,5 6,46 10,56 %
Beispiel 6: (1-Methyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Man erhitzt eine Suspension von 2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in einer Lösung von 0,6 g 3-Indolyl-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-methyl)-keton
und 1 g Methyljodid während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt
man das Kaliumcarbonat ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den öligen Rückstand löst
man in 5 ml einer wasserfreien 5n-Chlorwasserstoffsäure
in Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft
man das Äthanol unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält
0,28 g des Hydrochlorids des (1-Methyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyD-ketons,
das bei 2720C schmilzt. 307.M. - 11 -
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NMR-Spektrum:
(CDCl3 - CF3COOH) κΓ: 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen)
3,6 - 2,8 ppm (-NCH0- und -CO-CH0). 3,8 ppm.
(N-CH-.) - 1,6 - 2,2 ppm (CH und CH0).
In analoger Weise bereitet man das folgende Produkt:
Beispiel 7: (1-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Ausgehend von 3-Indolyl-(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-methyl)-keton
und Benzylbromid erhält man das Hydrochlorid des (1-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidylmethyl
) -ketons , das bei 1520C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCl3 - CF3COOH) Q: 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen)
7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH3 - CgH5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 und COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH- und CH3).
7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH3 - CgH5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 und COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH- und CH3).
Beispiel 8: 4-/"2- (5-Methoxy-3-indolyl) -äthyl7-piperidin
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man zu einer Suspension von 0,152 g Lithiumaluminiumhydrid in 8 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran eine Lösung von 0,54 g (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton in
4 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 4 Stunden zum
307.M. - 12 -
709824/0919
Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man auf O0C ab und gibt
nacheinander 0,15 ml Wasser, 0,12 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung und 0,6 ml Wasser zu. Man saugt
die gebildeten Mineralsalze ab und wäscht sie zweimal mit insgesamt 20 ml Methylenchlorid.
Man trocknet die vereinigten organischen Lösungen über Kaliumcarbonat und dampft sie unter vermindertem Druck
ein. Man erhält 0,3 g eines Öls, das aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 4-/2-(5-Methoxy-3-indoxyl)-äthyl7-piperidin,
das bei 114°C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCl3) cf: 6,8 - 7,2 ppm (aromatische Protonen)
3,8 ppm (CH-.O) . 2,3 ppm. (N - CH9; -tt-CH.,) .
1 - 2 ppm. (CH und CH2).
Beispiel 9: 4-/2- (1-Methyl-3-indoxyl) -äthyl_7-piperidin
Zu einer Lösung von 0,29 g d-Methyl-3-indolyl) - (4-piperidyl-methyl)-keton
in 10 ml Toluol gibt man 0,5 g Bis-(2-methoxy-äthoxy)-natriumaluminiumhydrid in Form einer 70%igen Lösung in Toluol. Man erhitzt die
Mischung während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß und
kühlt dann auf O0C ab. Dann gibt man tropfenweise 10 ml
einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung zu und rührt
307.M. - 13 -
709824/0919
während 1 Stunde. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,26 g eines Öls, das man chromatographisch und durch Bildung
des Hydrochlorids reinigt. Man erhält 0,1 g 4-/2-(1-Methyl-3-indolyl)-äthyl7-piperidin-hydrochlorid/
das bei 1980C schmilzt.
Analyse: C16H32N2*HCl
CHN ber.: 68,9 8,26 10,05 %
gef.i 68,69 8,10 9,97 %
In analoger Weise bereitet man die folgenden Produkte: Beispiel 10: 4-/5-(3-IndoIyI)-äthyl7-piperidin
Durch Reduktion von 3-IndoIyI-(4-piperidyl-methyl)-keton
erhält man 4-/2-(3-Indolyl)-äthyiy-piperidin,
dessen Hydrochlorid bei 1670C schmilzt.
Analyse: | C15 | H20N2-HCl | 7 | H | N | 6 |
C | 8 | ,94 | 10, | 7 | ||
ber | .: 68,05 | ,32 | 10, | |||
gef | .: 68,4 | |||||
307.M. - 14 -
709824/0919
- Mr-
Beispiel 11: 4-(3-Indolyl-methyl)-piperidin
Durch Reduktion von 3-Indolyl-4-piperidyl-keton erhält
man 4-(3-lndolyl-methyl)-piperidin, das bei 172°C
schmilzt.
Analyse:
CH N
ber.: 78,5 8,61 13,09 %
gef.i 78,40 8,45 12,56 %
Beispiel 12: 4-/J-(5-Chlor-3-indolyl)-äthyXJ-piperidin
Durch Reduktion von (5-Chlor-3-indolyl)-(4-piperidylmethyl)-keton
erhält man 4-/2-(5-Chlor-3-indolyl)-äthyl7-piperidin,
das bei 1600C schmilzt.
Analyse: C15H19ClN2
CHN ber.: 68,6 7,24 10,68 %
gef.: 68,65 7,31 10,57 %
Beispiel 13: 4-/3-(3-Indolyl)-propyl7-piperidin
Durch Reduktion von 1-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanon
erhält man 4-/3-(3-IndoIyI)-propylj-piperidin in Form
eines Öls, dessen Fumarat bei 2280C schmilzt.
307.M. - 15 -
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_ υ;
Anhydrotitrimetrische Bestimmung: 100% NMR-Spektrum:
(CDCl3): O =7,5-7 -6,7 (aromatische Protonen)
2,4-3,1. (N- CH0; > CH0), 1-2 ppm (CH und CH0)
Beispiel 14: 4-/2-(1-Benzyl-3-indolyl)-äthyl7-piperidin
Durch Reduktion von (1-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidylmethyl)-keton
erhält man 4-/2-(1-Benzyl-3-indolyl)-äthyl7-piperidin
in Form eines nicht-kristallisierbaren Öles.
NMR-Spektrum:
(CDCl3 - CF3COOH) (Pi 5,2 ppm (CH3 - CgH5)
8,2 - 7,3 ppm (aromatische- Protonen) 3-3,6 ppm (N (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH und CH3)
Pharmakologische Eigenschaften
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde in vitro mit Hilfe des Tests der Inhibierung der Wiederaufnahme
der Gehirnmonoamine durch die Synaptosomen des Rattengehirns nach der Methode von Kannengiesser und
KoIl. (Biochem. Pharmacol. 22 (1973) Seite 73) ermittelt.
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte die Eigen-
307.M. - 16 -
709824/0919
schaft besitzen, daß sie selektiv auf das Serotonin des Gehirns einwirken, während die Wirkung gegenüber anderen
Mittlern (Noradrenalin und Dopamin) um den Faktor 20 bis 3000 geringer ist. Insbesondere besitzen die Produkte
der Beispiele 1, 9, 10 und 13 eine selektivere Wirkung als die Vergleichsverbindung Clomipramin.
Inhibierende Wirkung 50% auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und Serotonin (SHT) durch
die Synaptosoinen des Rattengehirns.
Verbindung von Beispiel |
NA | I50 (μΜ/1) | SHP |
20 | 0,08 | ||
i 1 |
160 | DA | 0,65 |
: 2 | 30 | 65 | 0,60 |
I 3 | 60 | 70 | 0,02 |
9 | 8 | 12 | 0,04 |
10 | 5 | 60 | 0,15 I |
11 | 13 | 4 | 0,04 |
13 | 7 | 4 | 0,07 |
Clomipramin | 5,5 | ||
5 | |||
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der
Blockierung der Wiederaufnahme des Serotonins konnte auch durch die Potenzierung der Wirkung von 5-Hydroxytryptophan
(5-HTP) nachgewiesen werden.
307.M.
- 17 -
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Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen die interessante
Eigenschaft, die Wirkung von 5-Hydroxy-tryptophan, dem
Vorläufer des Serotonins, zu steigern. Diese Eigenschaft konnte an männlichen Mäusen des Stammes CD^ (Charles
River) mit Hilfe der von J.Buus Lassens beschriebenen Technik (Acta Pharmacol. 31 (1972) suppl. 1, Seite 11)
gezeigt werden. Die Untersuchung besteht darin, die Steigerung der durch 5-Hydroxy-tryptophan verursachten
Hypermotilität zu untersuchen. In der Tat führt dieser Vorläufer bei hoher Dosierung zu einer sehr
charakteristischen Hypermotilität, bei der auch Sprünge auftreten. Die Inhibitoren der Serotoninabfanger sind
in der Lage, das gleiche Verhalten bei Mäusen hervorzurufen, die zuvor mit einer geringen und inaktiven Dosis
von 5-Hydroxy-tryptophan behandelt worden sind.
Die in Gruppen von jeweils 25 Mäusen aufgeteilten Tiere
werden intraperitoneal mit 150 mg/kg 5-Hxdroxy-tryptophan
behandelt. Die zu untersuchenden Produkte werden auf subkutanem Wege 30 Minuten nach der Behandlung mit
5-Hydroxy-tryptophan verabreicht, wobei die Kontrollgruppe nur das bei der verabreichten Formulierung
verwendete Trägermaterial erhält. Die Gesamtmotilität der Tiere wird 45 und 75 Minuten nach der Behandlung
mit 5-Hydroxy-tryptophan bestimmt. Die mit den behandelten Gruppen erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentsatz
307.M. - 18 -
709824/091S
-VS-
der Steigerung der Motilität im Vergleich zu der Kontrollgruppe in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Diese Tabelle II enthält die mit drei erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Vergleichsverbindung erhaltenen Ergebnisse.
Produkte | Steigerung der durch 5-Hydroxy-tryptophan verursachten Hypermotilität an der Ifeus I |
Prozentuale Veränderung in Bezug auf die Kbntrolltiere ' |
: ! |
Dosis in mg/kg subkutan |
+ 196 ; + 262 ;' |
I Beispiel 10 i |
5 25 |
- 12 ! + 25 j |
Beispiel 11 | 5 25 |
+ 134 \ + 296 |
Beispiel 9 | 25 | + 190 |
Clomipramin | 15 |
Diese Wirkung steht in gutem Einklang mit der in vitro
beobachteten starken inhibierenden Wirkung auf die Wiederaufnahme des Serotonins durch die Sypnaptosomen
der Ratte.
307.M.
- 19 -
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Toxikologische Eigenschaften
Die akuten toxischen und symptomatologischen Eigenschaften der erfxndungsgemäßen Verbindungen wurden an männlichen
Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) durch intravenöse
und orale Verabreichung untersucht. Die DL50
wurden nach 3 Tagen der Beobachtung nach der kumulativen Methode von J.J.Reed und H.Muench (Am.J.Hyg. 27 (1938)
Seite 493) errechnet.
Die erhaltenen DLg -Werte sind in der folgenden Tabelle
III zusammengestellt.
Produkte | Akute Toxizität bei der Maus DL50 (mg/kg) | 300-900 |
intravenöse orale Verabreichung i Verabreichung j |
>900 | |
Beispiel 1 | 47 | 300 - 900 |
Beispiel 2 | 44 | 225 |
Beispiel 3 | — | 600 |
Beispiel 9 | 44 | 225 |
Beispiel 10 | 60 | 380 |
Beispiel 11 | 57 | |
Clomipramin | 45 |
307.M.
- 20 -
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich somit als
für die Maus relativ wenig toxisch.
Therapeutische Anwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze können in der Humantherapie in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien,
trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. zur Behandlung von pathologischen Zuständen eingesetzt
werden, die durch eine Störung der Funktion der serotoninergisehen
Systeme verursacht sind, insbesondere zur Behandlung von verschiedenen psychischen Störungen
mit depressivem Charakter.
Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem angewandten Verabreichungszweck ab. Beispielsweise
kann sie bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 250 mg des Wirkstoffs pro Tag liegen, wobei die Einzeldosierungen
1 bis 50 mg ausmachen.
307.M. - 21 -
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Claims (1)
- Patentanspruchin derR ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,A eine Gruppe der Formel -CO- oder eine Gruppe derFormel -CH2- und
.'M. - 22 -709824/0919 onmuAL inspected2b 1 8η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 und bedeuten, als Wirkstoff enthalten.ORIGINAL INSPECTED709824/09
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---|---|---|---|
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---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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PT (1) | PT65950B (de) |
ZA (1) | ZA767340B (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4377699A (en) | 1980-09-19 | 1983-03-22 | Rutgerswerke Aktiengesellschaft | 5-Chloro-indole preparation |
WO1994027987A1 (en) * | 1993-05-22 | 1994-12-08 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
WO2014125084A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Technische Universität München | Hydroxyindalpine derivatives and their medical use |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4208417A (en) * | 1978-06-29 | 1980-06-17 | Pharmindustrie | Indole derivatives and their use as anxiolytics |
FR2430769A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Pharmindustrie | Nouvelle composition analgesique contenant de l'((indolyl-3)-2 ethyl)-4 piperidine |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
FR2506310A1 (fr) | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
FR2506309A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((tetra- et hexahydro pyridyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
JPS6084281A (ja) * | 1983-09-14 | 1985-05-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 3−インド−ルカルボキサミド類 |
JPS60142981A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 3−インド−ルカルボキサミド誘導体 |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW197435B (de) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
WO1992019595A1 (en) * | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
TW263504B (de) * | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
US5462934A (en) * | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
CA2092112A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use |
DE69327536T2 (de) * | 1992-10-14 | 2000-07-06 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5786373A (en) * | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
JPH08504194A (ja) * | 1992-12-01 | 1996-05-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト |
US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5889023A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-30 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
NZ510685A (en) | 1998-09-30 | 2003-10-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Drugs for improving vesical excretory strength |
PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
EP1735302B1 (de) * | 2004-02-27 | 2010-06-16 | Eli Lilly And Company | 4-aminopiperidinderivate als inhibitoren der monoamin-aufnahme |
JP2008514689A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | ニューロキュア リミテッド | Adhd、cfs、fmおよび鬱病の処置のためのロフェプラミンの薬学的な組成物の使用 |
JP3816093B1 (ja) * | 2005-10-03 | 2006-08-30 | マイルストーン株式会社 | 撮像レンズ |
EP1842541A1 (de) * | 2006-03-29 | 2007-10-10 | G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg | Pflanzenextrakte, pflanzliche Wirkstoffe und ihre Verwendung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3136770A (en) * | 1960-04-01 | 1964-06-09 | Neisler Lab Inc | Indolyl substituted piperidines |
GB925429A (en) * | 1960-04-01 | 1963-05-08 | Irwin Neisler & Co | Indole derivatives |
US3462440A (en) | 1965-12-03 | 1969-08-19 | American Home Prod | 1,4-bis(2-indol-3-ylethyl)piperidines |
GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
GB1436771A (en) * | 1973-02-16 | 1976-05-26 | Labaz | Indole derivatives and process for preparing the same |
-
1975
- 1975-12-12 FR FR7538051A patent/FR2334358A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-04-13 NL NLAANVRAGE7603881,A patent/NL179975C/xx not_active IP Right Cessation
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- 1976-12-09 AT AT910276A patent/AT354447B/de not_active IP Right Cessation
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- 1976-12-10 AR AR265798A patent/AR212515A1/es active
- 1976-12-10 ES ES454162A patent/ES454162A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4377699A (en) | 1980-09-19 | 1983-03-22 | Rutgerswerke Aktiengesellschaft | 5-Chloro-indole preparation |
WO1994027987A1 (en) * | 1993-05-22 | 1994-12-08 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
US5741801A (en) * | 1993-05-22 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | 5-HT4 receptor antagonist |
WO2014125084A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Technische Universität München | Hydroxyindalpine derivatives and their medical use |
US9637471B2 (en) | 2013-02-14 | 2017-05-02 | Technische Universitat Munchen | Hydroxyindalpine derivatives and their medical use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT354447B (de) | 1979-01-10 |
CH620436A5 (de) | 1980-11-28 |
HU175629B (hu) | 1980-09-28 |
ATA910276A (de) | 1979-06-15 |
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