NO761407L - - Google Patents

Info

Publication number
NO761407L
NO761407L NO761407A NO761407A NO761407L NO 761407 L NO761407 L NO 761407L NO 761407 A NO761407 A NO 761407A NO 761407 A NO761407 A NO 761407A NO 761407 L NO761407 L NO 761407L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indolyl
group
denotes
compounds
ketone
Prior art date
Application number
NO761407A
Other languages
English (en)
Inventor
A Champseix
C Gueremy
G Le Fur
Original Assignee
Mar Pha Etu Expl Marques
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mar Pha Etu Expl Marques filed Critical Mar Pha Etu Expl Marques
Publication of NO761407L publication Critical patent/NO761407L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/04—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Terapeutisk aktive indolderivater.
Oppfinnelsen angår nye indolderivater og medikamenter som inneholder disse, særlig for behandling av patologiske tilstander som skyldes forstyrrelse av de serotoninergiske sys-temer. Spesielt kan forbindelsene anvendes som psykotrope medikamenter, og da forst og fremst som antidepressive midler.
De aktuelle indolderivater har formelen:
hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 - 4 C-atomer eller en aralkylgruppe hvor alkyldelen har 1 eller C-atomer, X betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe, alkoksy-eller alkyltiogruppe som hver kan inneholde 1 - 4 C-atomer, eller betegner et halogenatom som klor, fluor, brom, eller en trifluormetyl-, nitro-, hydroksy- eller aminogruppe hvilke eventuelt er substituert med 1 eller to alkylgrupper, en acyl-eller alkylsulfonylgruppe, og A betegner gruppen -CO- eller
-C^-, og n har verdien Q, 1 eller 2.
Noen forbindelser med formel (i) er allerede kjent (J.I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 (l), side 67 - 69, fransk patent 1693 M, engelsk patent 1126245). Noen forbindelser har vært anvendt som mellomprodukter for fremstilling av derivater med smertestillende virkning, men ingen av de aktuelle forbindelser har vært beskrevet hittil som medi-
kamenter.
Forbindelser med generell formel (i) hvor A betegner gruppen CH2kan fremstilles ved reduksjon av tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori A danner gruppen CO.
Som reduksjonsmiddel kan man benytte hydrazin i nærvær av et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd eller et metallhydrid som natriumborhydrid, kalium-, litium-, litium-aluminium-, eller forskjellige komplekse hydrider som natrium-hydrid og bis(metoksy-2-etoksy)aluminium eller også diboran.
Forbindelser med generell formel (i) hvor A betegner gruppen CO og R betegner et hydrogenatom kan jtemstilles i to trinn i henhold til fblgende skjema:
Trinn å
En Grignard-reagens med formel (II) hvor X betegner et halogenatom fremstilles ved omsetning av det tilsvarende indol med et alkylmagnesium-halogenid som metylmagnesiumjodid i eter som f.eks. dietyleter, vanligvis ved opplosningsmidiets kokepunkt. Til den således fremstilte og avkjolte opplosning, mellom 0 og 20°C, tilsettes en opplosning i f.eks. benzen som inert opplosningsmiddel, av et syreklorid med formel (III)
hvor B betegner en amino-beskyttelsesgruppe for piperidinamin-et som f.eks. slike beskyttelsesgrupper som beskrives av R.A. Boissonnas i Advances in Organic Chemistry 3, side 159, Interscience (1963), f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe.
Trinn b
Eliminering av beskyttelsesgruppen B kan skje på flere måter alt etter arten av B (se ovenfor). Spesielt kan avspalting av benzyloksykarbonylgrupper skje med syrer i et inert opplosningsmiddel som eddiksyre eller etanol, eller ved katalytisk hydrogenering eller med natrium i flytende ammoniakk.
Produkter med generell formel (i) hvor A betegner gruppen CO og R betegner en alkyl- eller aralkylgruppe kan fremstilles ved alkylering eller aralkylering av forbindelser med formel (IK), substituerte N-derivater (IV) som fremstilles på denne måten gjennomgår deretter de reaksjoner som beskrives over for fjerning av beskyttelsesgruppen B.
For alkylering eller aralkylering av forbindelser med formel (IV) benyttes kjente metoder for N-substituering av indolringen, som f.eks. beskrevet av W.J. Houlihan, Indoles-part I, side 90, Wiley - Interscience (1972). For å unngå sekundærreaksjoner på karbonylgruppen i molekylet er det en fordel å unngå for kraftige metalliseringsreagenser som hydrider eller amider av alkalimetaller. Med fordel benyttes alkyleringsmidler eller aralkyleringsmidler av vanlig type som alkyl- eller aralkylhalogenider og fortrinnsvis i nærvær av en baseakseptor som kaliumkarbonat, i et inert opplosningsmiddel som aceton.
De fremstilte forbindelser kan renses fysisk (destil-lasjon, krystallisasjon, kromatografering o.-l.) eller kjemisk (saltdannelse og regenerering av basen, og lignende metoder). De fremstilte forbindelser kan omdannes til salter ved tilset-ning av mineralske eller organiske syrer i egnet opplosningsmiddel.
De folgende eksempler skal på ikke-begrensede måte illustrere fremstilling av forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1 - 3- indolvl-( 4-- prperidy lmetyl)- keton
En suspensjon av 7,1 g magnesiumspon i 90 ml vannfri eter tilsettes en jodkrystall. Man oppvarmer til tilbakelbp og tilsetter langsomt en opplosning av 42 g metyljodid i 90
ml vannfri eter. Tilbakelbpskoking opprettholdes til magne-siumet er forsvunnet. Til den avkjolte opplosning (20°C) tilsettes i lbpet av 10 minutter 15,7 g indolopplosning i 90 ml vannfri eter. Den eksoterme reaksjon bringer eteren til å koke og man fortsetter kokingen i 1 time. Til den fremstilte opplosning, avkjblt til mellom 0 og 5°C, settes litt etter litt en benzenopplbsning av l-benzyloksylkarbonyl-4-piperidyl-eddiksyreklorid (fremstilt ved omsetning av 31,8 g tionylklo-rid og 37,1 g l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl-eddiksyre, i henhold til I. De Graw i J. Hetero-chem. 3, 90, (1966). Det dannes en olje som derpå krystalliserer. Suspensjonen rbres ved romtemperatur i 15 timer. Man tilsetter 30 ml vandig
2-N saltsyre. Produktet opploses umiddelbart.
Den organiske fase dekanteres fra, torkes over mag-nesiumsulfat og inndampes. Restoljen (54,3 g) opploses i 500 ml 5-N saltsyre i etanol. Den fremstilte opplosning kokes ved tilbakelbp i 2 timer og inndampes under nedsatt trykk. Inn-dampningsresten opploses i 200 ml kokende isopropanol og opp-løsningen kjoles til 0°C. Krystallene oppsamles, "torkes og omkrystailiseres fra metanol. Man får 20 g 3-indolyl-(4-piperi-dylmetyl)-keton-hydroklorid som smelter over 280°C.
Analyse, for C15H18<N>20.H<31
På lignende måte fremstilles de folgende forbindelser: Eksempel 2 -( 5- metoksy- 3- indolvl)( 4- piperidylmetyl)- keton
Ut fra 5-metoksyindol og l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl-eddiksyre fremstilles hydrokloridet av 5-metoksy-3-indolyl(4-piperidylmetyl)-keton som smelter ved 265°C.
Analyse for C-^H^I^O^HCl
Eksempel 3 - 5- klor- 3- indolyl-( 4-" piperidyl- metyl)- keton
Ut fra 5-klorindol og l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl-eddiksyre fremstilles hydrokloridet av 5-klor-3-indolyl-(4-piperidylmetyl)-keton som smelter ved over 260°C.
Analyse for C15H17C1N20.HC1
Eksempel 4 - l-( 3~ indolyl)- 3( 4- piperidyl)- propanon
Ut fra indol og l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl-propionsyre får man 3-indolyl-3-(4-piperidyl)-propanon-metan-sulfonat, smeltepunkt 198°C.
Analyse for Cl6H2G)N20. CH^SO^
Eksempel 5: 3- indolyl- 4- piperidyl- ket5n~
Ut fra indol og l-benzyoloksykarbonyl-4-piperidyl-karboksylsyre får man 3-indolyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid som smelter ved 260°C.
Analyse for C-,-H-, fiN?0. HC1
Eksempel 6 -( l- metyl- 3- indolyl)( 4- piperidylmetyl)- keton
Man koker ved tilbakelop i 6 timer en suspensjon av 2 g vannfri kaliumkarbonat i en opplosning av 0,6 g 3-indolyl-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidylmetyl)-keton og 1 g metyljodid. Etter avkjoling ved romtemperatur frafiltreres kalium-karbonatet og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Den oljeaktige rest opploses i 5 ml 5-N saltsyre i etanol og opp-løsningen holdes ved tilbakelop 1 time.. Etanolen avdampes i vakuum og residuet krystalliseres i etanol. Man får 0,28 g (l-metyl-3-indolyl)(4-piperidylmetyl)-keton-hydroklorid som smelter ved 272°C.
NMR-spektrum: (CDCl^- CF^COOH) S : 8,2 - 7,3 ppm (arom.) 3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- og - C0-CH2). 3,8 ppm (N - CH^) - 1,6 - 2,2 ppm (CH og CH2).
På lignende måte fremstilles folgende forbindelse:
Eksempel 7: ( l- benzvl- 3- indolvl) ( 4- prperi dy lmetyl) - keton
Ut fra 3-indolyl-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-keton og benzylbromid fremstilles (l-benzyl-3-indolyl)(4-piper-idylmetyl)-keton-hydroklorid som smelter ved 152°C.
NMR-spektrum: (CDCl^- CF^COOH) <f : 8,2 - 7,3 (arom.) 7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2- C6H5_). 3,6 3 ppm (N - CH2og C0CH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - og CH2).
Eksempel 8 - 4/ 2-( 5- metoksv- 3- indolyl)- etyl7- piperldin
Under nitrogenatmosfære settes en suspensjon av 0,152 g aluminium-litium-hydrid i 8 ml tetrahydrofuran, en opplosning av 0,54 g (5-metoksy-3-indolyl) (4-piperidylmetyl).-keton i 4 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmer ved tilbakelop i 4 timer og avkjoler til 0°C og tilsetter fortlopende 0,15 nil vann, 0,12 ml vandig natriumhydroksydopplbsning 5-N og 0,6 ml vann. De dannede mineralsalter filtreres fra og man vasker to ganger med 20 ml metylenklorid ialt.
De organiske opplesninger som dannes samles og torkes over kaMumkarbonat og inndampes under nedsatt trykk. Man får 0,3 g olje som krystalliseres fra etylacetat. Man får titbel-forbindelsen 4/2-(5-metoksy-3-indolyl)-etyl7-piperidin som smelter ved 114°C.
NMR-spektrum (CDCl^) cf : 6,8 - 7,2 ppm (aroma.)
3*8 ppm (CH30). 2,3 ppm (N - CH2, - j- "CH^;1-2 ppm (CH og CH2);Eksempel 9 - 4-/. 2-( l- metvl- 3- indolyl)- etyl7- pi" peridin;Til en opplosning av 0,29 g (l-metyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-metyl)-keton i 10 ml toluen settes 0,5 g bis-(2-metoksyetoksy)-natrium-aluminium-hydrid som 70% opplosning i toluen.. Blandingen oppvarmes ved tilbakelbp i 15 timer og avkjbles til 0°!K. Man tilsetter dråpevis 10 ml vandig 5-N natriumhydroksyd og rbrer i 1 time. Den organiske fasen dekanteres fra, vaskes med vann, torkes på kaliumkarbonat og avdampes under nedsatt trykk. Man får 0,26 g olje som renses ved kromatografi og ved saltdannelse til hydroklorid. Man får 0,1 g hydroklorid av 4-/2^(l-metyl-3-indolyl)-etyl7-piperidin med smeltepunkt 198°C. ;Analyse for C-^H^N^HCl; ; På lignende måte fremstilles de folgende forbindelser: ;Eksempel 10 - 4-/ 2-( 3- indolvl)- etyl7- piperidin;Ved reduksjon av 3-indolyl-(4-piperidinmetyl)-keton får man 4-/2-(3-indolyl)-etyl7-piperidin hvis hydroklorid smelter ved 167°C. ;Analyse for C15H20N2.HC1; ; Eksempel 11: 4- fendolylmetyl)- piperidin;Ved reduksjon av 3-indolyl-4-piperidyl-keton får man ;4-(3-indolymetyl)-piperidin som smelter ved 172°C. ;Analyse for C]_4hiqn2; ; Eksempel 12: 4-^ 2-( 5- klor- 3- indolyl)- etyl7- piperidin ;Ved reduksjon av 5-klor-3-indolyl-(4-piperidyl-metyl)-keton får man tittelforbindelsen som smelter ved 160°C. ;Analyse for C-^H-^CII^; ; Eksempel 13 - 4-/ 5- ( 3- indoly]) propvl7- piperidin;Ved reduksjon av 1-(3-indolyl)-3(4-piperidyl)-propanon får man tittelforbindelsen som en olje hvis fumarsyre-salt smelter ved 228°C. ;Anhydrotitrimetrisk dose: 100%;NMR-spektrum (CDC1 ): = 7,5 - 7 - 6,7 (arom.);2,4 - 3,1. (N - C<H>2; CH2),1-2 ppm (CH;og CH2);Eksempel 14: 4-/ 2-( l- benzyl- 3- indolvl)- etvl7- piperidin;Ved reduksjon av (l-benzyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-metyl)-keton får man 4-/2-(l-benzyl-3-indolyl)-etyl7-piperidin som en ikke-krystalliserbar olje. ;NMR-spektrum (CDCl^- CF3 COOH) $ : 5,2 ppm (CH2- C6H5) 8,2 - 7,3 ppm (arom.) 3-3,6 ppm ( N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH og CH2) ;Farmakologiske egenskaper;Den farmakologiske virkning til forbindelser i henhold til oppfinnelsen er påvist med en inhiberingsprbve på gjenopptak av monoaminer i hjernen, in vitro, ved synaptosomer på hjernerotte, i henhold til- metoden beskrevet av Kannengiesser og medarbeidere (Biochem. Pharmacol. 22, 73, 1973). ;Resultatene som fremgår av tabellen viser at forbindelser ifblge oppfinnelsen har den spesielle evne at de virker selektivt på hjerne-serotonien, idet virkningene overfor andre overfbringsforbindelser (noradrenalin og dopamin) er 20 - 3000 ganger svakere. Særlig har forbindelser ifblge eksempel 1, ;9, 10 og 13 en mer selektiv virkning enn clomipramih.;ID^q for gjenopptak av synaptosomer i hjerne -;rotte av noradrenalin (NA), dopamin (DA) og serotonin (5HT) ; ; ID^q er lik dose som gir 50 % inhibering.;Virkningen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen med hensyn på blokkering ar gjenopptak av seretonin på-vises også ved potensialiseringsforsok med 5-hydroksy-tryptofan (5-HTP).;Forbindelser ifblge oppfinnelsen har den inter-essante egenskap å forsterke eller potensialisere virkningen av 5-HTP soiib er forlbper for serotonin. Denne egenskap er påvist hos hannmus CD^(Charles River), med en metode beskrevet av Buus Lassens J. (Acta Pharmacol, 31, suppleringsbind 1, 11 - 1972). Forsbket består i å finne forsterkningen-av hypermobiliteten som induseres av 5-HTP. I hby dose gir denne forlbper en hypermobilitet uten sprang som er meget karakter-istisk. Inhibitorer for serotonin-opptak eristand til å frem-kalle samme fenomen hos mus som er forhåndbehandlet med en lav inaktiv dose av 5-HTP. ;Mus i grupper på 25 behandles med 150 mg/kg i.p.;av 5-HTP. Forsbksforbindelsene gis subkutant, 30 minutter etter 5-HTP og en kontrollgruppe mottar bare opplbsnings-væsken. Dyrenes hyper-bevegelighet måles hvert 45de til 75de minutt etter administrasjon ar 5-HTP. Resultatene innen gruppen uttrykkes som prosent b<*>kning av mobiliteten i forhold til kontrollgruppen.
Tabellen nedenfor angir tall som er målt for tre forbindelser.
Aktiviteten stemte godt overens med de kraftige inhiberende virkninger for serotoninopptak som obseres in. vitro ved rotte-synaptosomer.
Toksikologiske egenskaper
Toksisitet og maksimal-symptomer for forbindelser ifblge oppfinnelsen er målt på hannmus CD-j_ (Charles River), ved intravenbs og oral admini strås jon. LD5q er beregnet etter tre timers observasjon i henhold til den kummulative metoden til J.J. Reed og H Muench (Am. J. Hyg., 27, 493, 1938).
LDcjq -verdiene er oppsatt i nedenstående tabell:
Forbindelsene oppforer seg altså som relativt lite giftige stoffer hos mus.
Terapeutisk anvendelse.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen og deres farmasøy-tiske salter kan brukes i medisinen som tabletter, kapsler, suppositorier, oppløsninger, dryppinfusjoner, injeksjoner etc. for behandling av patologiske tilstander som skyldes forstyrrel-ser av det serotoninergiske system, særlig forskjellige.psyk-iske vanskeligheter med depressiv karakter.
Den anvendte dose vil avhenge av den bnskede virkning og administråsjonsveien. Oral kan dosen f.eksæ ligge mellom 5 og 250 .mg aktivt stoff pr. dag, i enhetsdoser på 1-- 50 mg.

Claims (1)

  1. Nye medikamenter, særlig for behandling av patologiske tilstander som skyldes forstyrrelse av det serotoninergiske system, karakterisert ved et innhold av en forbindelse med generell formel
    hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en aralkylgruppe hvor alkyldelen har 1 eller 2 C-atomer, X betegner et hydrogenatom, en alkyl-, alkoksy-eller alkyltiogruppe som hver kan inneholde 1-4 C-atomer, eller betegner et halogenatom, en:trifluormetyl-, nitro-, hydroksy- eller aminogruppe som eventuelt er substituert med en eller to alkylgrupper, eller med en acyl- eller alkylsulfonylgruppe, A betegner gruppen -CO- eller -CH^ - og n kan betegne 0, 1 eller 2.
NO761407A 1975-12-12 1976-04-23 NO761407L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7538051A FR2334358A1 (fr) 1975-12-12 1975-12-12 Nouveaux medicaments derives de l'indole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761407L true NO761407L (no) 1977-06-14

Family

ID=9163660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761407A NO761407L (no) 1975-12-12 1976-04-23

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4064255A (no)
JP (1) JPS5272829A (no)
AR (1) AR212515A1 (no)
AT (1) AT354447B (no)
AU (1) AU508906B2 (no)
BE (1) BE847283A (no)
CA (1) CA1088939A (no)
CH (1) CH620436A5 (no)
DE (1) DE2618152C2 (no)
DK (1) DK190276A (no)
ES (1) ES454162A1 (no)
FR (1) FR2334358A1 (no)
GB (1) GB1561111A (no)
GR (1) GR58260B (no)
HU (1) HU175629B (no)
IL (1) IL50881A (no)
IT (1) IT1125233B (no)
LU (1) LU76372A1 (no)
MX (1) MX4253E (no)
NL (1) NL179975C (no)
NO (1) NO761407L (no)
PT (1) PT65950B (no)
ZA (1) ZA767340B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
FR2430769A1 (fr) * 1978-07-13 1980-02-08 Pharmindustrie Nouvelle composition analgesique contenant de l'((indolyl-3)-2 ethyl)-4 piperidine
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3035403C2 (de) 1980-09-19 1982-08-26 Rütgerswerke AG, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol
FR2506309A1 (fr) * 1981-05-22 1982-11-26 Pharmindustrie ((tetra- et hexahydro pyridyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments
FR2506310A1 (fr) 1981-05-22 1982-11-26 Pharmindustrie ((alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
JPS60142981A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW197435B (no) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW263504B (no) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE69327536T2 (de) * 1992-10-14 2000-07-06 Merck & Co., Inc. Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5648368A (en) * 1992-12-01 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
CN1163224C (zh) 1998-09-30 2004-08-25 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
WO2005060968A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005092885A1 (en) * 2004-02-27 2005-10-06 Eli Lilly And Company 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
US20080261955A1 (en) * 2004-10-01 2008-10-23 Timothy Dinan Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression
JP3816093B1 (ja) * 2005-10-03 2006-08-30 マイルストーン株式会社 撮像レンズ
EP1842541A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-10 G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg Plant components and extracts and uses thereof
WO2014125084A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Technische Universität München Hydroxyindalpine derivatives and their medical use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3136770A (en) * 1960-04-01 1964-06-09 Neisler Lab Inc Indolyl substituted piperidines
GB925429A (en) * 1960-04-01 1963-05-08 Irwin Neisler & Co Indole derivatives
US3471499A (en) 1965-12-03 1969-10-07 American Home Prod 1,4-bis-(2-indol-3-yl-ethyl)piperazines
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL50881A (en) 1979-11-30
CA1088939A (fr) 1980-11-04
US4064255A (en) 1977-12-20
DK190276A (da) 1977-06-13
IL50881A0 (en) 1977-01-31
JPS5272829A (en) 1977-06-17
AU508906B2 (en) 1980-04-03
NL179975B (nl) 1986-07-16
BE847283A (fr) 1977-04-14
AT354447B (de) 1979-01-10
CH620436A5 (no) 1980-11-28
ATA910276A (de) 1979-06-15
GB1561111A (en) 1980-02-13
DE2618152C2 (de) 1983-05-05
FR2334358B1 (no) 1979-06-29
JPS56435B2 (no) 1981-01-08
ZA767340B (en) 1978-01-25
MX4253E (es) 1982-03-04
AR212515A1 (es) 1978-07-31
ES454162A1 (es) 1978-02-16
FR2334358A1 (fr) 1977-07-08
AU2042376A (en) 1978-06-15
DE2618152A1 (de) 1977-06-16
HU175629B (hu) 1980-09-28
LU76372A1 (no) 1978-07-10
GR58260B (en) 1977-09-15
PT65950B (fr) 1978-06-15
NL179975C (nl) 1986-12-16
IT1125233B (it) 1986-05-14
PT65950A (fr) 1977-01-01
NL7603881A (nl) 1977-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO761407L (no)
FI81567C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
US5071859A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses
US3080372A (en) 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
DK153397B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO122814B (no)
Vecchietti et al. (1S)-1-(Aminomethyl)-2-(arylacetyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and heterocycle-condensed tetrahydropyridine derivatives: members of a novel class of very potent. kappa. opioid analgesics
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
CA2110574A1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists
NO851393L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.
NO760993L (no)
US4110459A (en) Benzoylpiperidylalkylindoles in alleviating pain
Ginos et al. Cholinergic effects of molecular segments of apomorphine and dopaminergic effects of N, N-dialkylated dopamines
DK155793B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner samt 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
NO155137B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyl)-1-(4-kinolyl)-etanon.
PT100860A (pt) Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem
US3518270A (en) 6,7,12,13 - tetrahydro - 6,12 - imino - 5h - benzo(5,6)cyclooct(1,2 - b)indole derivatives and process for their production
JPS6356223B2 (no)
Šafář et al. Combined Chemical, Biological and Theoretical DFT‐QTAIM Study of Potent Glycosidase Inhibitors Based on Quaternary Indolizinium Salts
NO762085L (no)
CA1243033A (en) Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins
NO821700L (no) 3-(2-(3-alkyl og alkenyl-4-piperidyl)-etyl)-indoler.
PL71070B1 (no)