NO754180L - - Google Patents

Info

Publication number
NO754180L
NO754180L NO754180A NO754180A NO754180L NO 754180 L NO754180 L NO 754180L NO 754180 A NO754180 A NO 754180A NO 754180 A NO754180 A NO 754180A NO 754180 L NO754180 L NO 754180L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
mixture
benzene
mol
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO754180A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr R L Duncan
Jr R F Boswell
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO754180L publication Critical patent/NO754180L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av visse nye 1-substituert-4-(a-substituert)- og 1-substituert-4-(a,a-disubstituert)-benzylpiperidiner som er nyttige som antiinflammatoriske midler, sedativer og milde ataraxika.
Fra US patent nr. 3.806.526 er der kjent 1-aroylalkyl-4-difenylmethylpiperidiner med antihistaminisk , antiallergen og bronchodilatorisk aktivitet. Frå britisk patent nr. 1.142.030
er der kjent optisk aktive substituerte piperidinforbindelser med antisekretorisk bg sentralnervesystemstimulerénde aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 1-substituert-4-(a,a-disubstituert)-benzylpiperi-diner med den generelle formel:
hvor R er acetyl, aryloxy-laverealkyl, aroyl-laverealkyl,
carbamoyl, N-laverealkylcarbamoyl, N,N-di-laverealkylcarbamoyl, N-arylcarbamoyl, N-(a>-nit rogenholdig heterocyklisk)-laverealkylcarbamoyl, N-(uj-amino-la verealkyl)-carbamoyl , 2-hydroxy-3-(o-methoxyfenoxy)-propyloxycarbony1, 2-carbamoylethyl eller 4~(P~fluorbenzoyl)-piperidinoethyl,
R1 er hydrogen eller hydroxy,
2
R er fenyl, p-fluorfenyl, m-trifluormethylfenyl eller cyclohexyl, og
Y er hydrogen eller fluor med det forbehold at når Y er hydrogen og R<2>er fenyl, er R forskjellig fra aroyl-laverealkyl.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremstillingen
av de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssa-lter av de basiske forbindelser med formel I.
Den antiinflammatoriske aktivitet ble påvist i dyr under anvendelse av en modifikasjon av "Evans. Blue-Carrageenan Pleural Effusion Assay" ifølge L. F. Sancilio, som er beskrevet i
J. Pharmacol;Exp. Therap. 168, 199-204 (1969).
De psykosedative egenskaper ble bestemt i mus under anvendelse av "Aggregated mice assay" og "Conditioned avoidance behavior assay" som beskrevet av D. N. Johnson et al., Arch.
int.Pharm, and Therap. 194(1), 197-208(1971).
Den sedative aktivitet ble påvist ved iakttagelse av dyr som hadde fått administrert forbindelser intraperitonealt, og den antidepressive aktivitet ble påvist under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Englehardt et al, J. Med. Chem. 11(2)325
(1968).
Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremstille
nye forbindelser som har gunstig aktivitet med et minimum av bieffekter.
I definisjonen av symbolene i formel I og hvor de ellers fremgår i beskrivelsen, har uttrykkene de følgende betydninger.
Uttrykket "lavere alkyl" er anvendt for å omfatte rett-kjedede og forgrenede grupper med inntil 8 carbonatomer, fortrinnsvis ikke mere enn 6 carbonatomer, og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, octyl og lignende. En "laverealkoxy"-gruppe har formelen -0-lavere alkyl.
Uttrykket "laverealkylcarbamoyl" har formelen -C(0)NH-laverealkyl, og uttrykket "di-laverealkylcarbamoyl" har
formelen -C(0)N-(laverealkyl) .
Uttrykket "N-(aj-nitrogenholdig heterocyklisk)-laverealkylcarbamoyl" har formelen -C(0)NH-laverealkyl-heterocyklisk. Den heterocykliske gruppe innbefatter morfolino, piperidino, pyri-dino, 2-(3- eller 4~)-pyridyl, 2-(eller 3-)-pyrrolidinyl eller 2-(3- eller 4~)-piperidinyl, men er ikke begrenset til disse.
Et "aryl"-radikal refererer til fenylradikalet eller til et fenylradikal substituert med ett eller flere radikaler som er ureaktive eller på annen måte ikke griper forstyrrende inn under reaksjonsbetingelsene, og slike radikaler innbefatter acetyl, lavere alkoxy, lavere alkyl, trifluormethyl, klor, brom, fluor og lignende. Arylradikalene har fortrinnsvis ikke mere enn 1-3 substituenter som de ovenfor angitte, og dessuten kan disse substituenter være i forskjellige tilgjengelige still-inger på arylkjernen, og når mere enn én substituent er til-stede, kan de være like eller forskjellige,, og kan være i forskjellige stillirigskombinasjoner i forhold til hverandre.
Et "aryl-laverealkyl"-radikal har formelen aryl-C(O)-laverealkyl- og innbefatter slike radikaler som benzoylethyl, benzoylpropy1, halogenbenzoylethyl, halogenbenzoylpropyl, tri-fluormethylbenzoylpropy1, laverealkoxybenzoylpropyl, lavere-alkylbenzoylpropyl og lignende.
Et "aryloxy-laverealkyl"-radikal har formelen aryl-O-laverealkyl- og innbefatter slike radikaler som fenoxyethyl, fenoxypropyl, halogenfenoxypropy1, laverealkoxyfenoxypropyl, halogen-laverealkoxyfenoxypropyl, acetyl-laverealkoxyfenoxypropyl og lignende.
Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de basiske forbindelser med formel I hvilke salter er dannet med ikke-giftige organiske og uorganiske syrer. Slike salter fremstilles bekvemt på i og for seg kjent vis. Når forbindelsene skal anvendes som utgangs - materialer for fremstilling av andre forbindelser, eller for annet enn farmasøytisk anvendelse, er giftigheten eller ikke-giftighetén av saltet uten betydning. Når forbindelsene skal anvendes som farmasøytiske midler, anvendes de mest bekvemt i form av ikke-giftige syreaddisjonssalter. Både giftige og ikke-giftige salter omfattes derfor av oppfinnelsen. Syrene som kan anvendes for fremstilling av de foretrukne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, er de som gir, når de omsettes med de frie baser, salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyre-organismen i terapeutiske doser av saltene, slik at de gunstige fysiologiske egenskaper som de frie baser har, ikke påvirkes
skadelig av bieffekter som kan tilskrives anionene.
Basen omsettes med den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et vannblandbart oppløsningsmiddel, som ethanol eller isopropanol, og saltet isoleres ved inndampning og avkjøl-ing, eller basenOmsettes med et overskudd av syren i et med vann ublandbart oppløsningsmiddel, som ethylether eller isopropylether, hvorved det ønskede salt utskilles direkte.. Eksempler på slike organiske salter er de som dannes med oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre , methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, melkesyre, malinsyre, eitraconsyre, itaconsyre, hexamsyre, p-aminobe.nzoesyre , glutamsyre, stearinsyre og lignende. Eksempler på slike uorganiske salter er de som dannes med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre og salpetersyre.
Utgaigsmaterialene for de nye forbindelser med formel I er 4-[a - (p-fluorf enyl) -a -hydroxy ] -p-f luorbenzylpiperidin, 4-[a--(p-f luorf enyl) -benzyl ] -piper i din, 4~( ol-f enyl -a -hydroxy) -p-f luorbenzylpiperidin , 4-(a-fenyl)-p-fluorbenzylpiperidin, 4~[a-(m-trifluormethylfenyl)-a-hydroxy]-benzylpiperidin, 4-(a-cyclohexyl-a-hydroxy)-benzylpiperidin og 4-(a-cyclohexyl)-benzylpiperidin. De foregående a-hydroxyforbindelser fremstilles fra forskjellige l-acetyl-4-benzoylpiperidiner hvor benzoylgruppen er usubstituert eller er substituert med fluor i 4-stillingen, ved omsetning med Grignard-reagenser.. 4-bis-difenylmethyl-piperidinene fåes ved syredehydratisering av a-hydroxyforbind-elsene og katalytisk reduksjon av de dannede 4~bis-fenylmethylen-forbindelser og fjernelse av 1-acetylgruppen ved hydrolyse under basiske betingelser. Reaksjonsrekken er som følger:
2
hvor R og Y er som ovenfor angitt.
Detaljene ved de ovenstående fremgangsmåter er som angitt
i de følgende metoder.
Metode 1
4-[a-(p-fluorfenyl)-a-hydroxy]-benzylpiperidin-hydroklorid-hemihydrat
Til en omrørt blanding av 37,7 g (1,55 mol) magnesiumspon
i ca. 200 ml vannfri ether (til hvilket er tilsatt en jod-krystall) ble langsomt tilsatt 268 g (1,53 mol) p-fluorbrom-benzen i ca. 500 ml vannfri ether med en hastighet slik at en kontrollert tilbakeløpskokning ble opprettholdt. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen kokt under til-bakeløp i ytterligere 1 time og derpå avkjølt til ca. 10°C. En oppløsning av 1-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i ca. 500 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis slik at temperaturen ble holdt rundt 10°C. Efter som ketonet ble tilsatt, utskiltes Grignard-komplekset som en olje og ble derpå kornformig. Da tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen halvfast i løpet av ca. 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt langsomt til en mettet oppløsning av ammoniumklorid. Det faste stoff som ut skiltes, ble oppsamlet ved filtrering, blandet med 6 N natriumhydroxyd og ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under nedsatt trykk. Det faste produkt ble oppløst i benzen og ekstrahert méd 3 N saltsyre. Syreskiktet ble fraskilt, gjort alkalisk og ekstrahert med benzen og kloroform. De forenede ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet under nedsatt, trykk. Det faste residuum veiet 499(32,3%). Det faste stoff ble oppløst i isopropanol, og et overskudd av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Oppløsnings-midlet ble fjernet under nedsatt trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra isopropylether-isopropanol, hvorved man fikk hydrokloridsaltet som smeltet ved 243 - 243,5°C.. Analyse: Beregnet for C^H^Cl^N^: C 6l,98; H 6,07; N 4,02
Funnet : C 62,02; H 6,01; N 3,94
Metode 2
4-( g- p- fluorfenyl)- p- fluorbenzylpiperidin- oxalat
Til en oppløsning av 26 g (0,091 mol) 4-[bis-(p-fluorfenyl)-methylen]-piperidin i 500 ml iseddik ble tilsatt et overskudd av palladium/trekullkatalysator. Blandingen ble rystet og oppvarmet i en hydrogenatmosfære i 16 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, filtratet ble gjort alkalisk med natriumhydroxyd, ekstrahert med benzen, og benzenekstraktene ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det hvite krystallinske residuum veiet 24,2 g (84%). Oxalatsaltet ble fremstilt og smeltet ved 169 - 170°C.
Analyse: Beregnet for C20H21F2NO^: C 63,65; H 5,6l; N 3,71
Funnet : C 63,99; H 5,75; N 3,68
Metode 3
4-[ a- ( p- f luorf enyl) -a-hydroxybenzyl]-piperidin
En oppløsning av 33,0 g (0,103 mol) 1-acetyl-4~[2-(p-fluorfenyl)-2-hydroxybenzyl]-piperidin i 200 ml ethanol og 400 ml 3 N saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til ca. 3 liter med vann og ekstrahert med benzen. De forenede benzenekstrakter ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat, blandingen ble filtrert og oppløs-ningsmidlet fjernet under nedsatt trykk. Man fikk et rått, fast stoff som veiet 20 g (68%) som ved omkrystallisasjon fra benzen-isooctan ga 12,8 g fast stoff som smeltet ved l40 - l4l°C. Filtratet ble opparbeidet hvorved man fikk ytterligere 1,4 g. Analyse: Beregnet for C^gH^FNO: C 75,76; H 7,o6; N 4,91
Funnet : C 74,87; H 7,05;. N 4,71
Metode 4
4-( a- p- fluorfenyl)- benzylpiperidin- hydroklorid
Til en oppløsning av 30,0 g (0,112 mol) a-(p-fluorfenyl)-benzyliden-piperidin i 600 ml iseddik ble tilsatt et overskudd av palladium/trekullkatalysator. Blandingen ble oppvarmet og rystet i 3 atmosfærer hydrogen i flere timer. Ingen hydrogen-opptagelse var åpenbar så oppløsningen ble filtrert og filtratet underkastet de samme reduksjonsbetingelser. Efter 8 timer var ca. 3,6 kg hydrogen tatt opp. Den avkjølte oppløsning ble filtrert, gjort alkalisk med 50%-ig natriumhydroxydoppløsning, for tynnet til ca. 3 liter med vann og ekstrahert flere ganger med benzen. De forenede ekstrakter ble tørret over vannfritt magnes-iumsulf at , den tørrede oppløsning ble filtrert, og filtratet ble inndampét under nedsatt trykk. Den gjenværende olje veiet 20,0 g (69%), og krystalliserte ved henstand og smeltet ved 81 - 82°C.
Analyse: Beregnet for C^H^CIFN: C 70,69; H 6,92; N 4,58
Funnet : C 70,69; H 6,93; N 4,52
Metode 5
4-[a-( 3- trifluormethylfenyl)-a-hydroxybenzy1]-piperidin
En oppløsning av 164,4 9 (0,436 mol) 1-acety1-4~[a-(3-tri - fluormethylfenyl)-a-hydroxybenzyl]-piperidin i 300 ml éthanol og 150 ml 3 N natriumhydroxyd ble omrørt under tilbakeløp i l6 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med et overskudd av vann, den vandige blanding ble ekstrahert flere ganger med benzen, og de forenede ekstrakter ble tørret over . vannfritt nat r iumsulf at .Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampét under nedsatt trykk, og det gjenværende rå, fasle stoff veiet l45 g. Omkrystallisasjon av det faste stoff fra methanol ga et blekt, gult, fast stoff-som smeltet ved 97 - 100°C. Analyse: Beregnet for C. H F NO: C 68,05; H 6,01; N 4,18
1y idxj3
Funnet : C 68,03; H 6,01; N 4,04
Metode 6
4- (a-cyclohexyl -a-hydroxybenzyl)-piperidin-hydroklorid-kvarthydrat
En blanding av .25,0 g (0,0795 mol) 1 -acetyl-4-(a-cyclo - hexyl-a-hydroxybenzyl)-piperidin, 100 ml 6 N natriumhydroxyd og 200 ml ethanol ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet til ca. 800 ml med vann og ekstrahert med benzen.Ekstraktene ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, blandingen ble filtrert og filtratet inndampét under nedsatt trykk. Det erholdte krystallinske produkt veiet 18,1 g (81%) og smeltet ved 145.- l47°C. Produktet ble omkrystallisert fra benzen-ligroin hvorved man fikk 11,0 g som smeltet ved 147 - 149°C
Analyse: Beregnet for C^H^Cl^N^: C 68,99; H 8,84; N 4,47
Funnet : C 69 ,08; H 9,14; N 4,50
Metode 7
4-( a- cyclohexyl)- benzylpiperidin- hydroklorid
En oppløsning av 20,0 g (0,0785 mol) 4-(a-cyclohexy1-benzyliden)-piperidin i 600 ml iseddik ble rystet i en hydrogenatmosfære ved 70°C i 6 timer under anvendelse av en palladiumtrekullkatalysator. Blandingen ble filtrert, filtratet helt på
2 liter knust is, oppløsningen ble gjort alkalisk med 50%-ig natriumhydroxyd og ekstrahert med 2 x 800 ml benzen. De forenede benzehekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, den tørrede oppløsning ble filtrert og filtratet inndampét under nedsatt trykk. Det basiske gule oljeaktige residuum veiet 18,79,(93%) og ble overført til hydrokloridsaltet. Saltet ble omkrystallisert fra isopropanol-isopropylether og smeltet ved 214 - 2l6°C. Analyse: Beregnet for C,0H„0N0C1: C 73,57; H'9,60; N 4,77 Funnet : C 73,58; N 9,60; N 4,70 De nye fremgangsmåteforbindelser med formel I kan fremstilles ved flere fremgangsmåter. Således kan et valgt 4~benzylpiperidin med formel II: (a) omsettes med en forbindelse R-X (III) hvor X er et reaktivt halogenidradikal som klor, brom eller jod, idet klor er det foretrukne halogenid; (b) omsettes med en aktiv isocyanatforbindelse (IV); og. (c) omsettes med nitrourea (V), idet reaksjonsrekken er som følger:
hvor R, R , R 2og Y er som ovenfor angitt.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles (d) ved å omsette en 4-benzyl-1-klofcarbonylforbindelse med formel VI med en valgt aminforbindelse R-NH (VII), eller (e) ved å omsette 1-klorcarbonylforbindelsen VI med en valgt alkohol R-0H (VIII),
idet reaksjonen er som følger:
12.
hvor R, R , R og Y er som ovenfor angitt.
Dessuten kan en forbindelse med formel I hvor R er acetyl, fremstilles ved (f) å omsette et 1-acetyl-4-benzoylpipéridin med formel IX med en passende Grignard-reaktant R 2MgX, ifølge følg-ende reaksjon:
hvor R er acetyl, R<1>er hydrogen, og Y og R<2>er som ovenfor angitt .
De foregående forbindelser med formel I hvor R er acetvl.
R 1 er hydroxy, og Y og R<2>er som ovenfor angitt, representerer
et sluttprodukt som omfattes av formel I og er forløpermaterialer for forbindelser med formel II.
Den foregående reaksjon (a) utføres i alkoholiske oppløs-ningsmidler som methanol, ethånol, propanol, 1-butanol. oa i et oppløsningsmiddel som dimethylformamid, i nærvær av en syre-akseptor som f.eks. nat riumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat og lignende. Reaksjonstiden kan variere fra ca. 3 til ca. 24 timer avhengig av reaktiviteten av halogenidreaktanten R-X, og den anvendte reaksjonstemperatur kan variere fra ca. 80° til ca. 125°C. Den foregående reaksjon (b) utføres i et tørt inert oppløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende,
og i et etheroppløsningsmiddel som tetrahydrofuran. Reaksjonene utføres fortrinnsvis ved værelsetemperatur og er i alminnelighet avsluttet i løpet av ca. 2 timer. Den ovenstående reaksjon (c) utføres i et lavere alkanoloppløsningsmiddel som ethanol, 1-butanol og lignende, eller i et blandet alkanoi-halogenert ali-fatisk oppløsningsmiddel som ethanol-kloroform. Reaksjonene ut-føres fortrinnsvis ved kokepunktet for det valgte oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelsystem, og med en reaksjonstid på fra ca.
I time til ca. 3 timer. De foregående reaksjoner (d) og (e) ut-føres i .et inert hydrocarbonoppløsningsmiddel som benzen, toluen eller lignende, eller i et ketonoppløsningsmiddel som methyl-ethylketon, i nærvær av en base som et alkalimetallcarbonat eller et tertiært amin som triethylamin. Reaksjonstiden kan variere
fra ca. 2 timer til ca. 15 timer ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel. Reaksjon (f) er den kjente Grignard-reaksjon og anvender reaksjonsbetingelser som er gener-elt anvendbare ved Grignard-reaksjoner.
Detaljene ved de foregående fremgangsmåter er eksemplifisert i eksempel 1 - 9. Eksempel 10 - 38 angitt i tabell I og II utføres under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1 - 9 •
Eksempel 1
1 - [ 3-(p-acetyl -o-methoxyf enoxy ) -propyl ] -4- (a-cyclohexyl) -benzyl. - piperidin- oxalat- hemihydrat
En blanding av 5,2 g (0,02 mol) 4-(a-cyclohexylbenzy1)-piperidin, 4,9 g (0,02 mol) 3-(p-a cet yl-o'-methoxyf enoxy )-propyl-klorid og 1,7 g (0,02 mol) natriumbicarbonat og .100 ml dimethylformamid ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert, dimethylformamidet ble fjernet under nedsatt trykk, og det gjenværende materiale ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne.Eluering under anvendelse av en aceton-benzengradient ga 7,0 g (74,5%) produkt. Oxalatsaltet ble fremstilt og smeltet ved 155 - l60°C efter omkrystallisasjon fra isopropanol.
Analyse: Beregnet for C6ZH N^.^: C 68,31; H.7,88; N 2,49
Funnet : C 68,60; H 7,78; N 2,42
Eksempel 2
l-[3-(P-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(a-cyclohexyl-a-hydroxy)-benzyl-pipe rid in- hy dr oklor id
En blanding av 4,0 g (0,0147 mol) 4-(a-cyclohexyl-a-hydroxybenzyl)-piperidin, 3,9 g (0,0l6 mol) 2-(3-klorpropy1)-2-(p-fluorfenyl)-dioxolan, 2,7 g (0,032 mol) natriumbicarbonat og 100 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampét under nedsatt trykk, og den gjenværende olje ble omrørt over natten i en blanding av 100 ml ethanol og 50 ml 6 N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til 600 ml med vann og gjort alkalisk, blandingen ble ekstrahert med benzen, og de forenede ekstrakter ble tørret over vannfritt rnagnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampét under nedsatt trykk hvorved man fikk 4,9 g (64,5%) råprodukt. Oljen ble oppløst i ether, og et overskudd av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Det dannede hydrokloridsalt ble omkrystallisert fra methanol-isopropylether hvorved man fikk 2,7 g produkt som smeltet ved 274 - 275°C.
Analyse: Beregnet for C„ oHo„ClFN0„: C 70,94; H 7,87; N 2,96.
Funnet : C 70,99; H 7,88; N 2,89
Eksempel 3
1-{2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino]-ethyl) -4-(a-p-fluorfenyl)- p - fluorbenzylpiperidin - dihydroklorid
En blanding av 6,0 g (0,022 mol) 1-(2-klorethyl)-4-(p-fluor-benzoyl )-piperidin, 6,4 g (0,022 mol) 4-[bis-(p-fluorfenyl)-methyl]-piperidin og 5,5 g (0,04 mol) kaliumcarbonat i 100 ml 1-butanol ble omrørt under forsiktig tilbakeløpskokning i 21 timer. Et overskudd av vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med benzen. De forenede ekstrakter ble tørret over vannfritt nat r iumsulf at , blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampét under vakuum. Residuet ble oppløst i vannfri ether, og et overskudd av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Hydrokloridsaltet veiet 4,1 g (31%) og smeltet ved 275°C (spaltning). Saltet ble omkrystallisert fra isopropanoi-methanol-ether.
Analyse: Beregnet for C H2-C12F ^O: C 64,75; H 6,28; N 4,72
bunnet : C 64,18; H 6,31; N 4,62 Eksempel 4
N ,N-dimethyl-4-(a-p-f luorf enyl)-p-f luo.rbenzylpiperidin-1-carboxamid
Til en omrørt blanding av 5,75 g (0,02 mol) 4-[bis-(p-fluorfenyl)-methyl]-piperidin og 10,0 g kaliumcarbonat i 100 ml tørt benzen ble langsomt tilsatt 2,15 g (0,02 mol) N,N-dimethy1-carbamoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og derpå kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble filtrert, og benzenet ble fjernet under nedsatt trykk. Residuet som krystalliserte ved henstand, ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne. Eluering med en aceton-benzengradient ga produktet som smeltet ved I04,5 - 106°C.
Analyse: Beregnet for C^H^<I>^<OF>^,<:>C 70,37;. H 6,75; N 7,82
Funnet : C 70,76; H 6,80; N 7,77 Eksempel 5
4-Ya-fenyl)-benzvlpjpe ridin- 1- carboxani lid
Til en omrørt oppløsning av 5,0 g (0,02 mol) 4-(a-fenyl-benzyl)-piperidin i 100 ml tørt benzen ble tilsatt 2,4 g (0,02. mol) fenylisocyanat i 25 ml tørt benzen. Blandingen ble omrørt i 2 timer efter at tilsetningen var avsluttet, og produktet ble skilt fra oppløsningen som et fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet hvorved man fikk 6,6 g.(90,5%) produkt. Det faste stoff ble omkrystallisert fra benzen og smeltet ved 243 - 245°C.
Analyse: Beregnet for C^H^O: C 81,05; H 7,07; N 7,56
FunnGt : c 80,74; h 7,05; N 7,38 Eksempel 6
fluormethyl )- carboxanilid *
Til en oppløsning av 5,0 g -(0,016 mol) 4-[bis-(p-fluorfenyl)-hydroxymethyl]-piperidin' i 75 ml tørt benzen ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 3,2 g (0,017 mol) m-trifluormethyl-fenylisocyanat i 25 ml tørt benzen, Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampét under nedsatt trykk. Det brune residuum ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne. Eluering under anvendelse av en benzen-aceton-gradient ga 2,7 g (33%) produkt. Omkrystallisasjon fra benzen-isooctan ga 2,3 g produkt som smeltet ved 151,5 - 152,5°C. Analyse: Beregnet for C gH2Fy^Og: C 63,67; H 4,73; N 5,71
Funnet : C 63,86; H 4,74; N 5,67
Eksempel 7
l-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-4-(a-p-fluorfenyl)-p-fluorbenzylpiperidin- 1 - ca rboxamid
En blanding av 4,0 g (0,0155 mol) 4-[bis-(p-fluorfenyl)-me.thyl ]-piperidincarbonylklorid , l,4.g ( 0, 0155 mol) 2-(2-amino-ethyl)-pyridin og 1,5 g (0,Ol43 mol) triethylamin i 100 ml ethyl-methylketon ble omrørt i 15 minutter og derpå kokt under tilbake-løp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, filtrert for å fjerne triethylamin-hydrokloridet, filtratet ble inndampét under nedsatt trykk, og residuet ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne. Produktet ble eluert fra kolonnen under anvendelse av en aceton-benzengradient og krystallisert i isopropylether. Det faste stoff smeltet ved 112 - 120°C.
Analyse: Beregnet for C26H2_Ng0F2<:>C 71,71; H 6,25; N 9,65
Funnet : C 71,50; H 6,27; N 9,44
Eksempel 8
4- ( a.- p- f luorf enyl) - p- f luorf eny lpiper id in - 1 - ca rboxamid
En blanding av 4,75 g (0,Ol65 mol) 4-[bis-(p-fluorfenyl)-methyl]-piperidin og l,8.g (0,Ol65 mol) nitrourea i 50 ml absolutt ethanol ble oppvarmet på dampbad inntil utviklingen av gass opphørte. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Efter filtrering av blandingen ble oppløsningsmidlet fjernet under nedsatt trykk, det gjenværende faste stoff ble oppløst i
50 ml kloroform, filtrert, og kloroformen ble fjernet under nedsatt trykk. Det gummiaktige residuum ble triturert i isopropylether, og 5,5 g (99%) fast produkt ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoff ble omkrystallisert fra benzen-isopropylether hvorved man fikk 2,8 g produkt som smeltet ved 204 - 205°C. Analyse: Beregnet for C^H^F^O: C 69,08; H 6,10; N 8,48
Funnet C 69>29; H 6,26; N 8,19
Eksempel 9
1- acetyl- 4-( a-cy c lohexyl- a- hydroxy)- benzylpiperidin
Under vannfrie betingelser ble 282,0 g (1,72 mol) cyclo-hexylbromid i 500 ml vannfri ether tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 39,7 g (1,72 mol) magnesiumspon i 300 ml vannfri ether med en slik hastighet at der ble opprettholdt et moderat tilbakeløp. Efter at tilsetningen var avs luttet, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i en halv time og avkjølt til 10°C. En oppløsning av 143,5 9 (0,575 mol) 1-acetyl-4-benzoyl-piperidin i 600 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen mens temperaturen ble holdt ved 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, fikk den omrørte reaksjonsblanding lov til å anta værelsetemperatur og ble så helt i ca. 1 kg is og 159 g (3 mol) ammoniumklorid. Etherskiktet ble fraskilt, vasket med vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etherbland-ingen ble filtrert, og filtratet ble inndampét under nedsatt trykk hvorved man fikk 168,6 g råprodukt som krystalliserte ved triturering i isopropylether. Det faste produkt som ble oppsamlet ved filtrering, veiet 136,0 g (75%), og efter omkrystallisasjon fra ethylacetat ga det et produkt som smeltet ved 153 - 155°C. Analyse: Beregnet for C20H29N02: c 76,15', H 9,27; N 4,44
Funnet : C 76,23; H 9,41; N 4,38
Den fysikalske konstant for noen representative 1-substituert -4-benzylpiperidiner fremstilt ved de ovenfor angitte fremgangsmåter og som angitt detaljert i eksempel 1 - 9, er vist
i tabell I og II.
Fremgangsmåtene kjennetegnes i alminnelighet ved den ovenfor angitte farmakologiske aktivitet, hvilket gjør dem nyttige til å motvirke visse fysiologiske avvikelser i en levende dyrekropp. Effektive mengder av de farmakologisk aktive fremgangsmåteforbindelser. kan administreres til en levende dyrekropp på en hvilken som helst av en rekke forskjellige måter, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløs-ninger, suspensjoner, og i noen tilfelle intravenøst i form av sterile oppløsninger. Andre administrasjonsmåter er kutant, subkutant, intramuskulært og intraperitonealt.
Farmasøytiske preparater fremstilles vanligvis fra en for-utbestemt mengde av én eller flere av fremgangsmåteforbihdelsene, fortrinnsvis i fast form. Slike preparater kan ta form av pulvere, eliksirer, oppløsninger, piller, kapsler eller tabletter, med eller uten, men fortrinnsvis med, en av en lang rekke farma-søytisk godtagbare medier eller bærere. I blanding med et farma-søytisk medium eller bærer utgjør den aktive bestanddel vanligvis fra ca. 0,01 til ca. 75%, vanligvis fra ca.. 0,05 "til ca. 25 vekt% av preparatet. Bærere som stivelse, sukker, talkum, vanlig anvendte syntetiske<p>g naturlige gummier, vann og lignende, kan anvendes ved opparbeidelsen. Bindemidler som gelatin, og smøre-midler som natriumstearat, kan anvendes ved fremstilling av tabletter., Oppbrytende midler som natriumbicarbftnat, kan også anvendes i tabletter.
Skjønt relativt små mengder av de aktive fremgangsmåteforbindelser , endog så lave som 0,1 mg, kan anvendes i tilfelle av administrasjon til subjekter med en relativt lav kroppsvekt, er enhetsdoser vanligvis 5 mg eller derover, og fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller endog høyere, selvsagt avhengig av subjektet som behandles og det spesielle resultat som ønskes. De vanlige bredere områder synes å være 1 - 200 mg pr. enhetsdose. De aktive fremgangsmåteforbindelser kan for administrasjon kombineres med andre farmakologisk aktive midler, som puffere, antisyrer eller lignende, og mengden av det aktive middel eller midler i pre-paratene- kan variere sterkt. Det er bare nødvendig at den aktive fremgangsmåteforbindelse utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en passende effektiv dosering vil fåes i overensstemmelse med den doseform som anvendes. Selvsagt kan flere enhetsdoseformer ad-ministreres på omtrent samme tid. De nøyaktige individuelle doser, såvel som dagsdoser, vil i et spesielt tilfelle selvsagt bli fastlagt i henhold til velkjente prinsipper under ledelse av en lege eller veterinær.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-substituert-4-benzyl-piperidiner med den generelle formel:
    hvor R er aryloxy-laverealkyl, 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino-ethyl, aroyl-laverealkyl, N-laverealkylcarbamoyl, N,N-di-laverealkylcarbamoyl, N-arylcarbamoyl eller N-(cu-amino-laverealkyl) - carbamoyl, R 1 er hydrogen eller hydroxy, og R <2> er fenyl, p-fluorfenyl, m-trifluormethylfenyl eller cyclohexyl, og Y er hydrogen eller fluor med det forbehold at når Y er hydrogen og R 2 er fenyl, er R forskjellig fra aroyl-laverealkyl, karakterisert ved at et 4-benzylpiperidin med den generelle formel:
    12 hvor R , R og Y er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen R-x eller RNCO, hvori R-X, R er aryloxy-laverealkyl, 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinoethyl eller aroyl-laverealkyl, og X er et halogenid, fortrinnsvis klorid, og hvori RNCO, R er lavere alkyl, aryl eller oj-amino-laverealkyl. (f
NO754180A 1974-12-11 1975-12-10 NO754180L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/531,832 US3956296A (en) 1974-12-11 1974-12-11 1-Substituted-4-benzylpiperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO754180L true NO754180L (no) 1976-06-14

Family

ID=24119234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO754180A NO754180L (no) 1974-12-11 1975-12-10

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3956296A (no)
JP (1) JPS5182278A (no)
AT (1) AT352127B (no)
AU (1) AU8747675A (no)
BE (1) BE836394A (no)
BR (1) BR7508160A (no)
CA (1) CA1059512A (no)
DE (1) DE2555588A1 (no)
DK (1) DK558175A (no)
ES (1) ES443360A1 (no)
FR (1) FR2293933A1 (no)
GB (1) GB1531419A (no)
IL (1) IL48592A (no)
NL (1) NL7514460A (no)
NO (1) NO754180L (no)
NZ (1) NZ179495A (no)
SE (1) SE7513953L (no)
ZA (1) ZA757748B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163790A (en) * 1977-05-11 1979-08-07 A. H. Robins Company, Inc. Method for increasing coronary blood flow in mammals
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4812452A (en) * 1984-10-19 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated 1-((aminoalkyl and aminoalkylamino) carbonyl and thiocarbonyl)-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
US4650874A (en) * 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
DE3601048A1 (de) * 1986-01-16 1987-07-23 Hoechst Ag 1,2-disubstituierte piperidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
AU607735B2 (en) * 1987-05-07 1991-03-14 A.H. Robins Company, Incorporated Novel cyclic carbamate derivatives
US5057524A (en) * 1990-02-08 1991-10-15 A. H. Robins Company Incorporated 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
CA2093798C (en) * 1990-10-10 2000-02-01 John J. Piwinski Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
FR2678265B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1993011108A1 (en) * 1991-11-29 1993-06-10 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative and medicine containing the same
ES2089815T3 (es) * 1992-03-27 1996-10-01 Schering Corp Derivados de bis-aril-carbinol sin enlaces de puente, composiciones y metodos de uso.
ATE153336T1 (de) * 1992-03-27 1997-06-15 Schering Corp Verbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
AU679723B2 (en) * 1993-01-21 1997-07-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diarylalkyl piperidines useful as multi-drug resistant tumoragents
ES2066721B1 (es) * 1993-05-18 1996-02-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida.
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
PT1026147E (pt) * 1993-06-24 2004-04-30 Albany Molecular Res Inc Compostos uteis como intermediarios na producao de derivados de piperidina
CN1275916C (zh) 1993-06-25 2006-09-20 阿温蒂斯公司 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US5670521A (en) * 1994-08-05 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Reversal of multi-drug resistance by triphenyl-azacycloalkane derivatives
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3000896A (en) * 1961-09-19 Process for the manufacture of second-
NL88235C (no) * 1950-12-05
US2739969A (en) * 1952-06-09 1956-03-27 Schering Corp Substituted alkyl piperidines
US3073835A (en) * 1961-07-13 1963-01-15 Searle & Co 1-acyl-alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanols
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ179495A (en) 1978-06-20
DE2555588A1 (de) 1976-06-16
GB1531419A (en) 1978-11-08
ATA941575A (de) 1979-02-15
IL48592A0 (en) 1976-02-29
BR7508160A (pt) 1976-08-24
DK558175A (da) 1976-06-12
SE7513953L (sv) 1976-06-14
ES443360A1 (es) 1977-05-01
FR2293933A1 (fr) 1976-07-09
US3956296A (en) 1976-05-11
FR2293933B1 (no) 1979-09-28
NL7514460A (nl) 1976-06-15
BE836394A (fr) 1976-04-01
AT352127B (de) 1979-09-10
JPS5182278A (en) 1976-07-19
IL48592A (en) 1979-01-31
ZA757748B (en) 1976-11-24
CA1059512A (en) 1979-07-31
AU8747675A (en) 1977-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO754180L (no)
CA1340192C (en) Cyclic amine compound
DE69833073T2 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
EP0378207B1 (en) Cyclic amine compounds and their use
CA1072562A (en) 1-substituted-4-benzylidenepiperidines
US3714159A (en) 2,2-diaryl-4-(4&#39;-aryl-4&#39;-hydroxy-piper-idino)-butyramides
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
DE2822227A1 (de) Spiroaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben
NO309765B1 (no) Difenylmetylen-piperidin-derivater, anvendelse av og farmasöytiske blandinger inneholdende dem og fremgangsmåte for fremstilling derav
US4246268A (en) Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
US4032642A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4540780A (en) Diphenylmethylene piperidines
DE1545670A1 (de) Neue Diazacycloalkane
US5760035A (en) Therapeutic agents
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4666905A (en) Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
WO1991010647A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
JP2001512111A (ja) 下部尿路に作用するピペラジン誘導体
US3743645A (en) 1-substituted-4-phenoxypiperidines
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
US4304911A (en) Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines
US5607950A (en) Muscarinic receptor antagonists
US3290317A (en) 1-(nu-aryl-nu-alkanoylaminoalkyl)-4-aryl-4-piperidinols and their esters
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof