JP2001512111A - 下部尿路に作用するピペラジン誘導体 - Google Patents

下部尿路に作用するピペラジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ) 【化１】 (Ar、Ar'及びBは置換若しくは非置換アリール又はヘテロアリール基、Y=N、CH、C-OH、C-CN又はC-CONH2、R=H又は低級アルキル、Z=CH2又はCH2CH2、Z'=結合又はCH2又はCH2CH2)のピペラジン誘導体は、5HT1Aレセプターに結合し、下部尿路の神経筋性機能不全の治療に有用である。当該治療用の医薬の調製のためのこれら化合物の使用がクレームされ、該化合物のうちのいくつか（Z=CH2、Z'=結合）は、それ自体がクレームされる。

Description

【発明の詳細な説明】
（発明の分野） 本発明は、ピペラジン誘導体、それらを含む薬学的組成物、並びにそのような
誘導体及び組成物の使用に関する。
【０００１】 (発明の背景) 哺乳動物では、排尿(放尿)は、膀胱、その内部及び外部の括約筋、骨盤床の筋
系、及びこれらの筋肉に対する３段階での神経学的コントロール(膀胱壁又は括 約筋それ自身における、脊髄の自律性中枢における、及び中枢神経系における大
脳皮質のコントロール下に脳幹(橋)中の橋排尿中枢(PMC)のレベルで)の統合され
た作用を必要とする複雑なプロセスである(De Groat, Neurobiology of Inconti
nence,(Ciba Foundation Symposium 151:27, 1990))。排尿は、排尿筋の収縮か ら生じ、排尿筋は、仙骨脊髄からの副交感神経性の自律的コントロール下にある
交錯する平滑筋線維からなる。単純な排尿反射は、膀胱から仙骨脊髄まで走る痛
覚、温度、及び膨満に関する知覚神経によって形成される。しかしながら、膀胱
からの知覚神経路はまたPMCに達し、膀胱排尿をコントロールする仙骨脊髄反射 弓を通常は抑制する神経インパルスの発生を生じる。従って、正常な排尿は、反
射弓の皮質性阻害の随意的抑制により、並びに骨盤床及び外部括約筋の筋肉の弛
緩によって開始される。最終的に、排尿筋は収縮し、排尿が起こる。
【０００２】 下部尿路機能の異常、例えば、排尿障害、失禁、及び遺尿症は、一般の集団に
通例である。排尿障害は、頻尿、夜間多尿、及び切迫尿失禁を含み、膀胱炎、前
立腺炎又は良性の前立腺肥大(BPH)(年配男性の約70%を冒す)によって、又は神経
学的障害によって引き起こされ得る。失禁症候群は、緊張性失禁、切迫尿失禁、
及び過剰流量失禁を含む。遺尿症は、夜間又は睡眠中の尿の不随意的通過を指す
。
【０００３】 本発明者の業績以前は、下部尿路の神経筋的機能障害の治療は、フラボキセー
ト、鎮痙薬(Ruffman, J. Int. Med. Res.16:317, 1988)のような膀胱筋に直接作
用し更にPMC(Guarneriら, Drugs of Today 30:91, 1994)にも活性の化合物、オ キシブチニン(Andersson, Drugs 35:477, 1988)のような抗コリン作動性化合物 、又はイミプラミンのような"混合作用"薬剤の投与を含んでいた。BPHの治療の ためのα1-アドレナリン作動性レセプター・アンタゴニストの使用も一般的であ
るが、異なる作用メカニズムに基づいている(Lepor, Urology, 42:483, 1993)。
【０００４】 しかしながら、骨盤筋系(排尿筋を含む)の直接的阻害を含む治療は、不完全な
排尿、又は調節麻痺、頻脈及び乾燥口のような望ましくない副作用を有し得(And
ersson, Drugs 35:477, 1988)、イミプラミンのような薬剤は、治療量で、特に 心臓血管システム（起立性低血圧症、心室性不整脈（ventricular arrhytmia） ）に対する関連副作用を有し得る。
【０００５】 従って、末梢又は中枢神経系を介して作用する化合物を使用して、例えば、仙
髄反射弓及び／又はPMC阻害経路を、排尿メカニズムの正常な機能を回復する様 に作用させることが好ましいであろう。
【０００６】 フラボキセート、オキシブチニン及びイミプラミンは、尿失禁の治療に最近使
用される化合物の３つの異なるクラスを代表する薬剤である。これら薬剤は、、
その活性が確認される動物モデル中で試験されている。
【０００７】 下記の本発明の化合物は、塩基性窒素原子を除いて、上記薬剤と共通な構造上
の特徴をほとんど有しない。
【０００８】 本発明の化合物は、上記薬剤と比較して、下部尿路に対する作用、特に下部尿
路の神経筋性機能障害に対する作用を予言し得る薬理試験において、より強力で
ある。本発明の化合物はまた、5-HT1Aセロトニン作動性レセプターに対する強力
かつ選択的リガンドである。
【０００９】 本発明の方法、例えば尿路障害の治療において有用であることを本発明者によ
り発見された他の化合物は、FR 1505109、EP 479546、DE 2800535、US 3030367 、Arch. Pharmacie. 328:604 (1995)、Arzn. Forsch. 31:1178 (1981)及びJ. Me
d. Chem. 12:860 (1969)に開示され、これら全て参考として援用される。
【００１０】 （発明の概要） １つの側面において、本発明は、一般式Ｉ
【００１１】
【化３】
【００１２】 ［式中、 Ar及びAr'は、各々、独立して、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール 基を示し、 Yは、窒素原子又はCH、C-OH、C-CN若しくはC-CONH2基を示し、 Rは、水素原子又は低級アルキル基を示し、及び Bは、任意に置換された単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール基を 示し、 Zは、メチレン又はエチレン基を示し、及び Z'は、原子価結合又はメチレン若しくはエチレン基を示す］の化合物の、哺乳動
物における下部尿路の神経筋性機能不全を治療するための医薬調製のための使用
に関する。
【００１３】 別の側面において、本発明は、一般式ＩＡ
【００１４】
【化４】
【００１５】 ［式中、 Ar及びAr'は、各々、独立して、アリール基、ハロフェニル基を除く置換アリー ル基、1以下の環窒素原子を含むヘテロアリール基、又は1以下の環窒素原子を含
む置換ヘテロアリール基を示し、 Yは、窒素原子又はCH、C-OH、C-CN若しくはC-CONH2基を示し、 Rは、水素原子又は低級アルキル基を示し、 Bは、置換アリール基、ピリミジニル若しくはキナゾリニル基を除くヘテロアリ ール基、又は置換ピリミジニル若しくは置換キナゾリニル基を除く置換ヘテロア
リール基を示す、 但し： YがC-OH基を示すときは、Ar及びAr'は同時にチエニル基を示さず、及び YがC-CN又はC-CONH2基を示し、Bが2-メトキシフェニル基を示すときは、Ar及びA
r'は同時にフェニル基を示さない］の化合物を提供する。
【００１６】 本発明は、これらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、N-オキシド
、結晶形態、ハイドレート及び薬学的に許容される塩、並びに同じタイプの活性
を有するこれら化合物の代謝物(これ以降、ときどき「活性な代謝物」と称する)
も含む。
【００１７】 本発明は、さらに、一般式ＩＡの化合物、又はそのような化合物のエナンチオ
マー、ジアステレオマー、N-オキシド、結晶形態、ハイドレート若しくは薬学的
に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合して含む薬学的組
成物を提供する。
【００１８】 （発明の詳細な説明） 本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び参考文献は、全体として本
明細書中に参考として援用される。失禁の場合、定義を含む本発明の開示は、効
果がある。
【００１９】 本発明化合物の、頻尿の阻害剤としての活性は、それらを排尿障害、失禁及び
遺尿症を非制限的に含む、哺乳動物の下部尿路の神経筋性機能不全の治療に有用
にさせる。
【００２０】 本発明の化合物の構造的な特徴は、これらを、フラボキセート及びイミプラミ
ンより有意に有効ならしめる。本発明の化合物は、オキシブチニンより強力でも
あり、異種の優れた作用機構も有する。従来の化合物に比して驚くほどに優れた
本発明の化合物の特徴は、ラットモデルにおいて従来の化合物及び本発明の化合
物をテストすることにより測定された。ラット膀胱の律動性収縮は、膀胱を生理
的溶液で満たすことにより誘発された。収縮の頻度及び振幅に対する本発明のテ
スト化合物の効果を評価した。特に興味深い点は、膀胱に誘発された収縮の消失
の時間である。
【００２１】 上記ラットモデルにおける、現在利用されている薬物（フラボキセート、オキ
シブチニン及びイミプラミン）と本発明の化合物との効果の比較を第1表に示す 。本発明の化合物は、収縮のない誘発された膀胱の静止持続時間について、フラ
ボキセート、オキシブチニン及びイミプラミンより長く作用した。加えて、オキ
シブチニンと比較して、本発明の化合物は、膀胱収縮の振幅に影響せず、膀胱収
縮性の障害のないこと、従って排尿が望まれる時に膀胱排尿の障害がないことを
示唆する。
【００２２】 最終的に、本発明の化合物が5-HT1Aレセプターに対する高い親和性を有すると
いう例示（第2表）は、本発明の化合物の作用における当該レセプターの役割を 示唆する。
【００２３】 上記の薬理テスト（及び表）は、下記実施例において、より詳細に記載される
。
【００２４】 本明細書において使用される用語アリールは、6から12の炭素原子を有する単 環式及び二環式の芳香族基（例えば、フェニル又はナフチル）を含む。置換アリ
ール基の好ましい置換基は、特別に放棄したときを除き、ハロゲン原子並びにア
ルキル、アルコキシ、シアノ、アミド、アシル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ
、アルキルスルホニルアミノ及びアルキルアミノ基を含む。Bがアリール基を含 むときは、芳香環の二つの置換基は他の環システムを形成するために共に結合し
うる。例えば、Bがベンゾジオキサニル環を示し得る。変数Bの好ましい基は、単
環式のアリール又は二環式のヘテロアリール基である。最も好ましいBは、アル コキシフェニル基又は一つのヘテロ原子を含む二環式のヘテロアリール基である
。
【００２５】 本明細書において使用される用語ヘテロアリールは、一又はそれ以上のヘテロ
原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含有する、環原子が5から12の単環式及び 二環式の芳香族基を含む。ヘテロアリール基が一以下の環窒素原子を含有する特
定の場合、例えばチアゾリル又はイソキサゾリル基における他の環ヘテロ原子の
存在を排除しない。
【００２６】 Ar及びAr'は、各々、一般式Ｉ中の他のいずれの変数値にも関わらず、好まし くはフェニル、2-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニル又は
2-ピリジル基を示す。
【００２７】 Rは、一般式Ｉ中の他のいずれの変数値にも関わらず、好ましくは水素原子又 はメチル基を示す。
【００２８】 Bは、一般式Ｉ中の他のいずれの変数値にも関わらず、好ましくは2-メトキシ フェニル、5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)又は4-1H-インドリル基を
示す。
【００２９】 Ar及びAr'は異なる変数を示すことが好ましい。より好ましくは、Arがフェニ ル基及びAr'がピリジル基である。最も好ましくは、Arが置換フェニル基及びAr'
が2-ピリジル基である。
【００３０】 Yの好ましい置換基は、C-CN、C-OH及びCHである。
【００３１】 化合物の好ましい基は、Yが窒素原子又はC-CN若しくはC-CONH2基を示すもので
ある。化合物の他の好ましい基は、YがCH又はC-OH基を示し、且つAr及びAr'が共
に必要に応じて置換されたアリール基を示すものである。
【００３２】 本発明の化合物及び組成物の投与から利益を受け得る被験体は、E.J.McGuire により"Campbell's UROLOGY"、第5版、616-638、1986、W.B.Saunders Companyに
記載される、下部尿路の神経筋性機能不全に冒されているヒトを含み、また5-HT 1A レセプター機能の欠陥に関連するすべての生理的機能不全に冒されている患者
も含む。そのような機能不全は、抑うつ、不安、摂食異常、性的機能不全、嗜癖
、及び関連する問題のような中枢神経系の障害を、限定なしに含む。
【００３３】 本発明は、先に開示された化合物を含む薬学的製剤、並びに排尿障害、失禁、
遺尿症などのような下部尿路の神経筋性機能不全を治療するためにこれらの製剤
を使用する方法を包含する。排尿障害は、頻尿、夜間多尿、尿意切迫及び膀胱排
尿障害、即ち、排尿の際に最適量以下の尿量が排出されること、を含む。
【００３４】 失禁症候群は、緊張性尿失禁、切迫尿失禁、及び過剰量尿失禁を含む。遺尿症
は、夜間又は睡眠中の尿の不随意的な通過を指す。
【００３５】 理論に束縛されることを望むものではないが、5-HT1Aレセプター・アンタゴニ
ストの投与は、仙髄反射弓及び／又は排尿をコントロールする皮質性メカニズム
の望ましくない作用を妨げると考えられる。従って、下部尿路の広範囲な神経筋
性機能不全が、本発明の化合物を用いて治療され得ると予想される。
【００３６】 尿疾患を治療するための該化合物の「有効量」は、少なくとも１つの上記疾患
の症状又はパラメーターの測定可能な改善をもたらす量である。
【００３７】 該疾患を治療するための有効量は、当業者に公知の経験的方法、例えば、投与
量のマトリックス及び投与頻度を確立し、実験単位又は被験体の群をマトリック
ス中の各ポイントと比較することなどによって容易に決定され得る。患者に投与
されるべき正確な量は、疾患の状態及び重篤度ならびに患者の身体的状態に応じ
て変化する。任意の症状又はパラメーターの測定可能な改善は、当分野に熟練し
た医師によって決定され、又は患者により医師に報告され得る。尿路疾患の任意
の症状又はパラメーターの任意の臨床的又は統計的に有意な減弱若しくは改善は
、本発明の範囲内にあることが理解される。臨床的に有意な減弱若しくは改善は
、患者及び／又は医師に認識可能であることを意味する。
【００３８】 例えば、１人の患者は、例えば、排尿の切迫及び過剰頻度のような排尿障害の
幾つかの症状を同時に被り得、その一方又は両方は、本発明の化合物で治療する
ことによって低減され得る。失禁の場合、尿の望ましくない通過の頻度又は量の
減少は、該治療の有利な効果であると考えられる。
【００３９】 本発明の化合物は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水又は脱イオン水のような生
理的に許容される担体と共に、液体投与形態に製剤化され得る。薬学的製剤は、
当業者に周知である保存剤及び安定化剤を含む賦形剤も含み得る。該化合物は、
例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、及び坐剤のような固体の経口的又は非経口
的投与単位に製剤化され得、さらに、滑沢剤、可塑剤、着色剤、吸収促進剤、殺
菌剤などを非制限的に含む賦形剤を含み得る。
【００４０】 投与の形態は、経口及び腸内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜(直腸及 びバッカルを含む)、及び吸入による経路を含む。好ましくは、経口的又は経皮 的経路が使用される(即ち、固体又は液体の経口製剤、或いは皮膚パッチをそれ ぞれ介して)。
【００４１】 投与されるべき薬剤の量は、約0.01〜約25 mg/kg/日、好ましくは、約0.1〜約
10 mg/kg/日、最も好ましくは、約0.2〜約5 mg/kg/日の範囲であり得る。本発明
の薬学的製剤は、そのような有効量がそのような薬学的製剤の投与量の複数の投
与によって到達され得るので、疾患を治療するのに有効である薬剤の全体量をそ
れ自身で含む必要はない。
【００４２】 本発明の好ましい実施態様では、化合物は、カプセル剤又は錠剤に製剤化され
、それぞれは好ましくは50-200 mgの本発明化合物を含み、5-HT1A受容体アンタ ゴニストによる治療を受けることが可能な尿失禁及び機能不全の軽減のために、
最も好ましくは患者に、50-400 mgの、好ましくは150-250 mgの、最も好ましく は約200 mgの日用量で投与される。
【００４３】 下記に示す方法、表及び実施例は、本発明の好ましい実施態様を十分に説明し
、その利点及び適用性を実証することを意図しており、本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００４４】 (本発明の化合物の合成) 本発明による一般式Ｉの化合物[式中、YはCH基であり、RはHであり、Ar、Z、Z
'及びBは上記と同じ意味を有する]は、下記スキーム１に示されるように調製さ れ得る：
【００４５】
【化５】
【００４６】 一般式IIの中間体は、市販されているか、又はそれらの合成は文献に公開され
ている及び／又はそれらは慣用されている方法で調製され得る。一般に、一般式
IIの中間体は、例えばZがCH2である化合物については、対応するジアリールケト
ンからアルキル2-ブロモアセテート及び活性化亜鉛とのレフォルマトスキー反応
(Org. React., 1975, 22, 423; Synthesis, 1989, 571)とその後の加水分解を介
して、或いは、トリエチルホスホノアセテート及び塩基とのWadsworth-Emmons反
応(Chem. Rev., 1989, 89, 863)とその後の加水分解により、合成され得る。一 般式IIの中間体への更なる合成経路は、当業者に明らかである。
【００４７】 一般式IIの中間体は、カップリング剤(例えば、ジエチルシアノホスホナート 、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN,N'-カルボニルジイミダゾール)の存在
下に、必要に応じて促進剤(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、4-ジメチル アミノピリジン)の存在下に、非プロトン性溶媒又は塩素化溶媒(例えば、ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン)中で、約-20℃〜約140℃の温 度で、好適なN-モノ置換ピペラジン誘導体と縮合(Albertson, Org. React. 1962
,12,205-218; Dohertyら, J. Med. Chem 1992,35,2; Staabら, Newer Methods P
rep. Org. Chem. 1968,5,61; Ishihara, Chem. Pharm. Bull. 1991,39,3236)さ れて、一般式IIIの化合物を生じ得る。
【００４８】 一般式IIIの化合物を得るための他の反応手順は、混合無水物反応、例えば、 一般式IIの中間体をアルキルクロロホルメートと、第三級アミン(例えば、トリ エチルアミン)の存在下に反応させて、その後、非プロトン性溶媒(例えば、ジオ
キサン、ジクロロメタン)中で、必要に応じて促進剤として例えば1-ヒドロキシ ピペリジンの存在下に、好適なピペラジン試薬の添加を含む(Org. React. 1962,
12, 157)。中間体II(又は、エステルもしくはアシル塩化物のようなIIの単純な
誘導体)を、N-モノ置換ピペラジンを用いてアミド化する他の方法は、当業者に 明らかである。さらに他の縮合方法は、IIの単純なアルキルエステルを、ピペラ
ジン及びトリメチルアルミニウムから合成したアルミニウムアミドと反応させる
ことを含む(J.Med.Chem 1996,39,4692)。
【００４９】 一般式IIIの中間体は、アミド官能性をアミノ部分に変換し得る還元剤を使用 して、所望の化合物Ｉ(Y=CH)に還元し得る。そのような剤は、例えば、リチウム
アルミニウムハイドライド又は他の複合アルミニウムハイドライドである。還元
反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中、或いは、好適な溶媒(例 えば、テトラヒドロフラン)中で使用されるボラン-テトラヒドロフランもしくは
ボラン-ジメチルスルフィド又は他のもの(J. Org. Chem 1982,47,1389)のような
安定なジボラン複合体中で行われる。これらのボロン化合物は、Ar基がニトロの
ような還元性基を有するとき特に有用である；ジボラン複合体が使用されるとき
、これらの還元性基は還元されない。多くの他の有用な還元剤が、当業者に公知
である(March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience編, 1992, 12
12)。
【００５０】 本発明化合物(YはCHである)を調製する他の反応経路は、先に開示した還元剤 又は他の慣用されている手順(例えば、NaBH4をCaCl2と共に用いる、又はカルボ ン酸のクロロホルメートとの反応及びその後のNaBH4処理によって得られた混合 無水物を調製し還元することによる)を用いて、一般式IIの化合物を一般式IVの アルコール化合物に還元することである。これらのアルコールは、慣用されてい
る公知の求核置換手順によって、アルキル化試薬V[Xは脱離基(例えば、Cl、I、B
r、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ)である]に変換され る。一般式Vの化合物は、モノ置換ピペラジンと反応させて、一般式Ｉの化合物 を生じ得る。これらのアルキル化反応は、当業者に周知の慣用されている方法に
よって行われる。通常、縮合は、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン)又はプロ トン性溶媒(例えば、エタノール、n-ブタノール)中で行われる。反応物が低融点
を有する場合、反応は如何なる溶媒も用いずに行われ得る。置換反応は、必要に
応じて、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ ジン、4-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム)の存在下に行われ得る。反応 温度は、代表的には、室温から180℃である。
【００５１】 一般式IV及びVを有する化合物は、ArCH2Ar化合物をそのメタンカルボアニオン
(例えば、ArCH2Ar化合物のブチルリチウム又は他の複合リチウム又は他のアルカ
リ金属塩基による処理によって得られる)で、一般式X-CH2(CH2)nCH2-OPrG又はX-
CH2(CH2)n-CH2-Xの化合物[ここで、Xは上記と同じ意味を有し、nは0又は1であり
、PrGはアルキル化後に除去される保護基(例えば、O-テトラヒドロピラニル)で ある]それぞれを用いてアルキル化することによっても、調製され得る。
【００５２】 一般式Ｉの化合物は、アルカリ金属塩基を用いて得られたカルボアニオンArCH - Arを下記の一般式VIの化合物(ここで、Xは上記の脱離基である)と反応させて直
接的に調製され得る：
【００５３】
【化６】
【００５４】 一般式VIの化合物は、-CH2-X末端基の代わりにCOOAlk基を有する化合物VIから
出発して、都合良く調製され得る。慣用されている還元手順(例えば、リチウム アルミニウムハイドライド又は他の金属複合体ハイドライドによる処理)は、対 応する化合物VI(X=OH)を生じる。ヒドロキシル基の脱離基への変換(例えば、-OH
からXへ)は、当業者に慣用されている手順である。出発エステルは、周知のMich
ael反応又は、モノ置換ピペラジンの好適な2,3-不飽和エステルもしくは2-ハロ エステルによる求核置換反応によって、調製され得る。
【００５５】 一般式VIの化合物を得るための代替的手順は、好適なモノ置換ピペラジン化合
物を、一般式X-CH(R)-(CH2)n-CH2-OPrG又はX-CH2-(CH2)n-CH2-Xの化合物[ここで
、X及びnは上記の意味を有し、PrGはアルキル化後に容易に除去され得る保護基(
例えば、O-テトラヒドロピラニル)である]を用いてアルキル化することからなる
。
【００５６】 本発明による一般式Ｉの化合物(ここで、YはC-CN又はC-CONH2基であり、Ar、R
、Z、Z'及びBは上述と同じ意味を有する)は、下記のスキーム２に示されるよう に調製され得る：
【００５７】
【化７】
【００５８】 一般式VIIの中間体は、一般に市販されており、又は慣用されている合成方法 によって合成され得る。そのような中間体は、好適なピペラジン誘導体VI(Il Fa
rmaco,1995,50,505)を用いた対応するカルボアニオンのアルキル化を介して、一
般式Ｉの化合物(ここで、XはC-CNである)に変換され得る。アルキル化は、トル エン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムその他
のような好適な非プロトン性溶媒中で)、アルキル金属塩基(例えば、ブチルリチ
ウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又は当業者に公知の他のアルカリ金属塩
基)を使用して、-20℃と溶媒の還流温度との間の温度で、行われる。一般式Ｉの
化合物(X=C-CN)は、慣用されている手順(室温〜80℃での、酸性水、例えば、70%
硫酸又はルイス酸による部分的加水分解；March, Advanced Organic Chemistry,
Wiley Interscience編, 1992, 887)によって、一般式Ｉの化合物(ここで、XはC
-CONH2である)に容易に変換され得る。より過酷な条件下(例えば、70%硫酸還流 下)で行われる加水分解は、第１反応スキームに記載される方法の代替的手順を 可能にし、一般式Ｉの化合物(XはCHである)を生じる。
【００５９】 本発明化合物の他の経路は、一般に市販されているか又は慣用されている合成
方法により容易に得ることができる一般式VIIIのArCH2CN化合物上での、一般式V
Iのピペラジン誘導体による炭素アルキル化を行うことからなり、一般式IXの中 間体を生じる。一般式IXの化合物は、Ar-LG化合物(ここで、脱離基LGは、塩素、
臭素又はフッ素原子を示す)により、アリール化され得る。これは、代表的には 、塩基(例えば、50%水酸化ナトリウム：Tetrahedron Letters,1969,673)及び触 媒(例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド)の存在下に、好適な溶
媒(例えば、トルエン)中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、相転移によ
り行われ得る。アリール基は、好適な位置で電子求引基の存在により、又は／及
び電子欠損複素環(Chem. Rev., 1951, 49, 273)になることにより、求核芳香置 換に活性化されるべきである。そのようなアリール基の例は、ニトロ置換又はハ
ロゲン置換されたアリールである。
【００６０】 本発明の一般式Ｉの化合物(ここで、YはC-OH基であり、Ar、R、Z、Z'及びBは 上記のように定義される)は、下記のスキーム３に従い、調製され得る。
【００６１】
【化８】
【００６２】 アリール金属誘導体ArMet[ここで、Metは金属(例えば、リチウム又はマグネシ
ウム)を示し、テトラヒドロフラン中で、ブチルリチウム又はマグネシウム削り 屑を臭化アリール又はヨウ化アリール化合物と-70℃と溶媒の還流温度との間の 温度で反応させて調製される]を、慣用されているように調製された一般式Xの誘
導体(ここで、Aはカルボキシレート、シアノ、又はCONH2基を示し得る)と、同じ
溶媒中で、-20℃と溶媒の還流温度との間の温度で反応させる。Xは、好ましくは
、アルキルピペラジノプロピオナート又はアルキルピペラジノアセテートである
。或る場合には、アリール種の直接的リチウム化は、例えば、オルトジメチルカ
ルバモイル又はメトキシ置換基がAr上に存在する場合には、実行可能である。A が(CH3O)(CH3)NC(O)基(即ち、ワインレブアミド)を示すとき、一般式XIの化合物
を有するArC(O)中間体を単離し、その後、さらに他のArMetと反応させて、異な るAr基も有する一般式Ｉのアルコール化合物を得ることからなる、工程ごとの反
応を行なうことが可能である。
【００６３】 一般式Ｉ(Yは窒素である)を有する本発明の化合物は、一般に、下記のスキー ム４に示されるように調製され得る：
【００６４】
【化９】
【００６５】 一般式XIIを有する中間体は、対応するアザアニオンに変換され、その後、一 般式VIの化合物(上記)のN-アルキル化が行なわれ得る。アルキル化は、強塩基( 例えば、ブチルチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又は他の当業者
に周知のもの)の存在下に、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン 、ジオキサン、ジグライムのような非プロトン性溶媒中で、-20℃と溶媒の還流 温度との間の温度で、行われる。
【００６６】 一般式XIIの中間体は市販されているか、又は一般的手順、例えば、Ar-LG(こ こで、LGは、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、臭素、塩素又はフ
ッ素のような脱離基である)上でのAr-NH2化合物の求核置換によって、調製され 得る。求核置換は、触媒され得、及び代表的には、塩基(例えば、炭酸ナトリウ ム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムtert-ブトキシドなど)の存在下
に行われる。アリール環上での求核置換に有用な金属触媒は、例えば、銅、ヨウ
化銅(I)又は臭化銅(I)又は酸化銅(I)(Tetrahedron, 1984,40,1433) 、ニッケル 触媒(J. Org. Chem.,1975,40,2267)パラジウムジクロライド、パラジウムジアセ
テート、パラジウムテトラキス、ビス(ジフェニルホスフィン)パラジウムジクロ
ライド、パラジウムジベンジリデンアセトン、ビス(ジフェニルホスフィノフェ ロセン)パラジウムジクロライド(Synlett, 1996,329; J. Org. Chem.,1997,62,1
568; 1997,62,1268; 1997,62,1264)を含む。反応は、反応物の溶融温度で、即ち
、溶媒を用いずに、又は好適な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチル ホルムアミド、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン)中で、室温と溶媒 の還流温度との間の温度で、行われ得る。反応は、リガンド(例えば、トリフェ ニルホスフィン又はトリ-o-トリルホスフィン又はビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン又は2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル又は他の市 販されているホスフィンリガンド)を使用することによって、促進され得る。
【００６７】 一般式Ｉの化合物を合成する代替的な手順、特にアリール基の一方又は両方が
ニトロ基を有するときに有用である手順は、上記の一般式XIIの中間体の調製と 同じ手順によって、一般式XIIIのアミノ中間体をアリール化することからなる。
【００６８】 一般式XIIIを有する中間体は、当業者に周知である慣用されている下記の手順
に従って、例えば、アニリノ誘導体Ar-NH2を一般式VIの好適な化合物を用いて、
高沸点溶媒(例えば、n-ブタノール)中で又は反応物の溶融温度で、アルキル化す
ることによって、得ることができる。或いは、アリール部分が十分に活性化され
て求核芳香置換が可能である場合は、一般式XIIIの化合物は、Ar-LG(ここで、LG
は上記のように定義される)を好適なω-アミノアルキルピペラジン誘導体と反応
させることによって調製され得る。反応は、触媒されることなく、及び溶媒を用
いずに反応物の融点で行われ得、又はそれは、好適な溶媒(例えば、n-ブタノー ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド)中で、室温と溶媒の還流温 度との間の温度で為され得る。反応は、上記の中間体XIIの調製でのように、金 属によっても触媒され得る。
【００６９】 Bがアリール又はヘテロアリール-低級アルキレンであるとき、一般式Ｉの化合
物調製のための上記反応手順が使用され得、或いは、合成は、ピペラジン誘導体
[ここで、Bは保護基(例えば、Greene, "Protective Groups in Organic Synthes
is", Wiley Interscience, New York, 1991に記載されるtert-ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又は他のアミノ保護基,)である]を用 いて行われ得る。上記と同じ一般的合成方法を適用して、一般式Ｉの化合物(こ こで、Bは保護基である)を得る。単純で慣用されている脱保護手順は、下記の一
般式XIVを有する化合物の調製を可能にし、該化合物は好適なアルキル又はヘテ ロアルキルハロゲン化物でアルキル化されて本発明の化合物を生じ得る。
【００７０】
【化１０】
【００７１】 実施例１ 1-(3,3-ジフェニルプロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンハイドロクロ ライド ステップａ）1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペ ラジン 1.13gの3,3-ジフェニルプロピオン酸及び1.06gの1-(2-メトキシフェニル)-ピ ペラジンを含む25mlのジメチルホルムアミドの溶液に、0〜5℃の範囲の温度で、
連続的に、0.9mlの93%ジエチルシアノホスホネート及び0.77mlのトリエチルアミ
ンを、撹拌しながら添加した。続いて、得られた溶液を室温で5h撹拌し、250ml の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。続いて、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで留去した。続いて、得られたオイル状
の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル ９：１
）で精製した。この手順により標題化合物を得た（100%）。
【００７２】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：7.15-7.35(m, 10H, フェニルプロトン); 6.75-7.05(m
, 4H, メトキシフェニル CHs); 4.69(t, 1H, CH); 3.85(s, 3H, OCH3); 3.67-3.
77(m, 2H, (CH(H))2NC(O)エクアトリアル); 3.50-3.60(m, 2H, (CH(H))2NC(O)ア
キシアル); 3.09(d, 2H, CH2); 2.83-2.93(m, 2H, ピペラジンプロトン); 2.67-
2.77(m, 2H, ピペラジンプロトン)。
【００７３】 ステップｂ）1-(3,3-ジフェニルプロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジ ンハイドロクロライド 0.44gの水素化アルミニウムリチウムを、2.0gの上記のように製造された1-(3,
3-ジフェニルプロピオニル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンを含む45mlの 無水テトラヒドロフラン溶液に、室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を室
温で24時間撹拌し、続いて2.5時間還流した。混合物を冷却した。5mlの酢酸エチ
ル、続いて5mlのエタノールを慎重に添加した。次に、混合物を225mlの水に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で乾燥するまで留去した。こうして得られた粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル ７：３）で精製した。続いて、回収
したフラクションの蒸発により得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶
液に、1モル当量の2Nエタノール性塩化水素を添加した。濾過により0.83g（39% ）の標題生成物を得た。
【００７４】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：12.75-13.10(br, 1H, NH+); 7.15-7.35(m, 10H, フェ
ニルCHs); 6.80-7.12(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 3.99(t, 1H, CH); 3.85(
s, 3H, OCH3); 3.38-3.70(m, 6H, ピペラジンプロトン, CH 2NH+); 2.85-3.15(m
, 4H, ピペラジンプロトン); 2.65-2.82(m, 2H, CH 2CH)。
【００７５】 実施例２ 1-(3,3-ジフェニルプロピル)-4-[5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)]- ピペラジンメタンスルホネート ステップａ）1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-4-[5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベン ゾジオキシニル)]-ピペラジン この生成物を、1-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンをここでは1-[5-(2,3-ジ ヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)-ピペラジンに置換した以外は実施例１のステ ップａ）に記載の方法で得た。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル ８：２）で精製した。収率：85%。
【００７６】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：7.15-7.35(m, 10H, フェニルCHs); 6.74(dd, 1H, ベ ンゾジオキサン H7); 6.60(dd, 1H, ベンゾジオキサン H6); 6.40(dd, 1H, ベン
ゾジオキサン H8); 4.68(t, 1H, CH); 4.15-4.35(m, 4H, OCH2CH2O); 3.65-3.75
(m, 2H, (CH(H))2NC(O)エクアトリアル); 3.45-3.55(m, 2H, (CH(H))2NC(O)アキ
シアル); 3.10(d, 2H, CH2C(O)); 2.85-2.95(m, 2H, ピペラジンプロトン); 2.6
5-2.75(m, 2H, ピペラジンプロトン)。
【００７７】 ステップｂ）1-(3,3-ジフェニルプロピル)-4-[5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジ オキシニル)]-ピペラジンメタンスルホネート この生成物を、1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピ
ペラジンに代えて、上記のように製造された1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-4
-[5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)-ピペラジンを使用した以外は実施
例１のステップｂ）に記載の方法で得た。カラムクロマトグラフィーからの残渣
を酢酸エチルに溶解し、続いてメタンスルホン酸（0.5M溶液、酢酸エチル中）を
1モル当量添加した。得られた溶液を3℃で一晩維持した後、結晶化された標題化
合物を濾過で回収した。M.p. 194-195℃。収率：21%。
【００７８】 1Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6,δ)：9.35-9.55(br, 1H, NH+); 7.12-7.40(m, 10H, フェ
ニルCHs); 6.75(dd, 1H, ベンゾジオキサン H7); 6.50-6.58(2dd, 2H, ベンゾジ
オキサン H6, H8); 4.18-4.28(m, 4H, OCH2CH2O); 4.05(t, 1H, CH); 3.45-3.68
(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.80-3.30(m, 6H, ピペラジンプロトン, CHCH2C H 2 ); 2.45-2.55(m, 2H, CHCH 2CH2); 2.30(s, 3H, CH3S)。
【００７９】 実施例３ 3-[3,3-ビス-(4-ニトロフェニル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジ ンジヒドロクロライド・0.8H2O ステップａ）1-[3,3-ビス-(4-ニトロフェニル)-プロピオニル]-4-(2-メトキシ フェニル)-ピペラジン この生成物を、3,3-ジフェニルプロピオン酸をここでは3,3-ビス-(4-ニトロフ
ェニル)-プロピオン酸（Pfeifferら, Annalen 1983, 581, 149に提供された方法
に従って製造された）に置換した以外は実施例１のステップａ）に記載の方法で
得た。さらに、ここでは酢酸エチルではなくクロロホルムで抽出した。得られた
クルードを80%エタノールからの結晶化により精製した。得られた固体（48%）は
159-163℃で融解した。
【００８０】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.18(dd, 4H, ニトロフェニルH3, 5); 7.42(dd, 4H,
ニトロフェニル H2, 6); 6.80-7.14(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 4.97(t, 1
H, CH); 3.86(s, 3H, OCH3); 3.67-3.78(m, 2H, CHCH 2); 3.58-3.67(m, 2H, CON
(CHH)2エクアトリアル); 3.16(d, 2H, CON(CHH)2アキシアル); 2.90-3.07(m, 4H
, 残りのピペラジンプロトン)。
【００８１】 ステップｂ）1-[3,3-ビス-(4-ニトロフェニル)プロピル]-4-(2-メトキシフェ ニル)-ピペラジンジヒドロクロライド・0.8H2O 窒素雰囲気下で撹拌された、0.49gの1-[3,3-ビス-(4-ニトロフェニル)-プロピ
オニル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンを含む6mlの無水テトラヒドロフラ
ンの溶液に、0-5℃の温度で、1.25mlのボラン−ジメチルスルフィド（2M溶液、 テトラヒドロフラン中）を加えた。続いて、得られた混合物を4h還流し、次いで
0℃へ冷却し、1mlのメタノールを加え、その後20-25℃の温度範囲内で0.5h撹拌 した。その後、0.5mlの4Nのイソプロパノール性塩化水素を加えた。次に、得ら れた混合物を1時間還流し、20mlのメタノールで希釈し、真空中で乾燥するまで 留去した。残渣を10mlの水に溶解し、得られた混合物に1Nの水酸化ナトリウムを
加えて塩基性にした。続いて、これを3×5mlのクロロホルムで抽出した。次に、
集めた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で乾燥するま
で留去した。次に、残渣を18mlのメタノールに溶解し、続いて過剰な4Nイソプロ
パノール性塩化水素で、得られた溶液を酸性化した。0℃で3時間後、結晶化した
標題化合物を濾過で回収して、191-194℃で融解し0.8モルの水を含む0.31g(55.7
%)の結晶を得た。
【００８２】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：11.25-11.45(br, 1H, NH+); 8.20(dd, 4H, ニトロフ ェニル H3, 5); 7.70(dd, 4H, ニトロフェニルH2, 6); 6.85-7.07(m, 4H, メト キシフェニル CHs); 5.85-6.18(br, 2.6H, H2O及びNH+); 4.54(t, 1H, CH); 3.7
7(s, 3H, OCH3); 3.55-3.65(m, 4H, ピペラジンプロトン); 3.07-3.25(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.90-3.07(m, 2H, CHCH2CH 2N); 2.63-2.80(m, 2H, CHCH 2 CH2N)。
【００８３】 実施例４ 1-[3,3-ビス-(4-メトキシフェニル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラ ジンジヒドロクロライド ステップａ）1-[3,3-ビス-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-4-(2-メトキ シフェニル)-ピペラジンジヒドロクロライド この生成物を、3,3-ジフェニルプロピオン酸に代えて3,3-ビス-(4-メトキシフ
ェニル)-プロピオン酸（Klemm, L., in J. Org. Chem. 1958, 23, 344に提供さ れた方法に従って製造された）を使用した以外は実施例1のステップａ）に記載 の方法に従って得た。さらに、ここでは酢酸エチルに代えてジエチルエーテルで
抽出し、続いて得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩酸（3N溶液、
酢酸エチル中）で酸性化した。沈殿を濾過で回収し、アセトンで再結晶した。標
題生成物（65.5%）は175-179℃で融解した。
【００８４】 1Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6,δ)：9.50(br, 1H, NH+); 7.15-7.25(m, 4H, AA'BB'シス
テムのAA' 4-メトキシフェニル CHs); 6.88-7.25(m, 4H, 2-メトキシフェニル C
Hs); 6.76-6.85(m, 4H, AA'BB'システムのBB' 4-メトキシフェニルCHs); 4.38(t
, 1H, CH); 3.82(s, 3H, OCH3); 2.88-3.15(m, 6H, ピペラジンプロトン, C(O)C
H2)。
【００８５】 ステップｂ）1-[3,3-ビス-(4-メトキシフェニル)-プロピル]-4-(2-メトキシフ ェニル)-ピペラジンジヒドロクロライド この生成物を、1-[3,3-ビス-(4-ニトロフェニル)-プロピオニル]-4-(2-メトキ
シフェニル)-ピペラジンに代えてここでは1-[3,3-ビス-(4-メトキシフェニル)- プロピオニル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例3の
ステップｂ）記載の手順に従って得た。さらに、ここではクロロホルムではなく
酢酸エチルで抽出を行った。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、続いて
、チャコールで処理した後、得られた溶液を過剰の塩酸（3N溶液、ジエチルエー
テル中）で酸性化した。3h後、沈殿を濾過で回収した。標題生成物は163-171℃ で融解した。
【００８６】 1Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6,δ)：8.80-8.90(br, 2H, NH+); 7.18-7.30(m, 4H, AA'BB
'システムのAA' 4-メトキシフェニル CHs); 6.80-7.05(m, 8H, 2-メトキシフェ ニル CHs及び AA'BB'システムのBB' 4-メトキシフェニルCHs); 3.92(t, 1H, CH)
; 3.78(s, 3H, OCH3); 3.71(s, 6H, 2OCH3); 3.35-3.62(m, 4H, ピペラジンプロ
トン); 3.03-3.25(m. 4H, ピペラジンプロトン); 2.85-3.03(m, 2H, CH 2CH2CH);
2.42-2.52(m, 2H, CH2CH 2CH)。
【００８７】 実施例５ 1-[N-N-ビス-(2-ピリジル)-2-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジ ンハイドロクロライド 1.71gのビス-(2-ピリジル)アミンを含む50mlのトルエン溶液に、撹拌下、室温
で、0.55gの95%ナトリウムアミド、次いで2.54gの1-(2-クロロエチル)-4-(2-メ トキシフェニル)-ピペラジンを加えた。反応混合物を24時間還流し、次いで室温
に冷却した。10mlのメタノールで慎重に希釈し、次いで15分間撹拌した。20mlの
水及び20mlの酢酸エチルを加えた。次いで、さらに10分間撹拌した後、相分離を
行い、続いて水相を酢酸エチルで再抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後真空下で完全に乾燥するまで留去した。
次いで、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：
2.2Nメタノール性アンモニア、６：４：０．２から４：６：０．２のグラジエン
ト）で精製した。次いで、回収したフラクションを完全に乾燥するまで留去し、
2.51g（64.5%）の標題生成物を塩基として製造した。その後、この物質を45mlの
酢酸エチルに溶解し、1モル当量の1Mエタノール性塩化水素を加えた。0℃で一晩
静置し、218-220℃で融解する標題化合物を結晶の形態で得た。
【００８８】 1Ｈ-ＮＭＲ(DMSO-d6,δ)：8.40(dd, 2H, ピリジンH6); 7.74(ddd, 2H, ピリジ
ン H4); 7.28(dd, 2H, ピリジン H3); 6.90-7.15(m, 6H, ピリジン H5, フェニ ル CHs); 4.58(t, 2H, PyNCH2); 4.35-5.15(br, 1H, NH+); 3.80(s, 3H, OCH3);
2.95-3.35(m, 10H, ピペラジンプロトン及びPyNCH2CH 2)。
【００８９】 実施例６ 1-[3-シアノ-3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペ ラジン 0.21gの95%ナトリウムアミドを含む2mlの1,2-ジメトキシエタンの懸濁液に、0
.78gの2,2-ビス-(2-ピリジル)-アセトニトリル（Heterocycles 1995, 40, 757の
記載に従い製造された）を含む8mlの1,2-ジメトキシエタンの溶液を、窒素雰囲 気下、室温で撹拌しながら滴下した。1h後、1.02gの1-(2-クロロエチル)-4-(2- メトキシ-フェニル)-ピペラジンを溶解した4mlの1,2-ジメトキシエタンを滴下し
た。次いで、得られた反応混合物を20h還流し、続けて室温に冷却し、その後40g
の氷に慎重に注ぎ入れ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた
有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後真空下で完全に留去
した。次いで、得られたクルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
：メタノール、１０：０から９：１のグラジエント）で精製した。その後、回収
したフラクションを完全に乾燥するまで留去し1.13gの標題生成物（68.4%）を得
た。
【００９０】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.60(dd, 2H, ピリジン H6); 7.58-7.73(m, 4H, ピリ
ジン H3, 4); 7.22(ddd, 2H, ピリジン H5); 6.83-7.03(m, 4H, メトキシフェニ
ル CHs); 3.84(s, 3H, OCH3); 2.85-3.08(m, 6H, ピペラジンプロトン, CHCH 2CH 2 N); 2.55-2.70(m, 6H, ピペラジンプロトン, CCH2CH 2N)。
【００９１】 実施例７ 1-[3-シアノ-3-フェニル-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)- ピペラジンジヒドロクロライド この生成物を、2,2-ビス-(2-ピリジル)-アセトニトリルをここでは2-フェニル
-2-(2-ピリジル)-アセトニトリル（Helv. Chim. Acta 1944, 27, 1748の記載に 従い製造された）に置換した以外は実施例6の記載に従い製造した。得られたク ルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル ６：４）
で精製した。続いて、回収したフラクションを留去した後、この方法で標題生成
物を塩基として得た（86%）。続いて、この生成物をエタノールに溶解し、次い で過剰の5Mイソプロパノール性塩化水素を加えた。最終的に、室温で一晩静置し
た後、標題生成物は濾過で回収され、228-230℃で融解した。
【００９２】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：11.50-11.75(br, 1H, NH+); 8.65(dd, 2H, ピリジン
H6); 8.25-8.60(br, 1H, NH+); 8.40(ddd, 2H, ピリジン H4); 7.45-7.60(m, 7H
, ピリジン H3, 5, フェニルCHs); 6.85-7.10(m, 4H, メトキシフェニル CHs);
3.77(s, 3H, OCH3); 3.00-3.75(m, 12H, ピペラジンプロトン及びCH2CH2)。
【００９３】 実施例８ 1-[3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン 実施例6の記載に従い製造された2.44gの1-[3-シアノ-3,3-ビス-(2-ピリジル)-
プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン及び12mlの70%硫酸の混合物を12
5℃で1.5h撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、100gの氷に慎重に注 ぎ、水で希釈し、35%の水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチル（3×40ml
）で抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下で完全に乾燥するまで留去した。得られたクルードをフラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：2.2Nメタノール性アンモニア ９．６：０．４
）で精製した。次いで、回収したフラクションを完全に乾燥するまで留去し、1.
87gの標題生成物（82%）を生成した。
【００９４】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.55(dd, 2H, ピリジン H6); 7.58(ddd, 2H, ピリジ ン H4); 7.36(dd, 2H, ピリジン H3); 7.10(ddd, 2H, ピリジン H5); 6.79-7.03
(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 4.37(t, 1H, CH); 3.84(s, 3H. OCH3); 2.95-
3.12(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.55-2.73(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2
.30-2.55(m, 4H, CCH2CH2N)。
【００９５】 実施例９ 1-[3-フェニル-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン 及び 実施例１０ 1-[3-カルバモイル-3-フェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニ ル)ピペラジン 実施例７の記載に従い製造された1.26gの1-[3-シアノ-3-フェニル-3-(2-ピリ ジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン及び6.2mlの70%硫酸の混 合物を125℃で40分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、60gの氷に
慎重に注ぎ、水で希釈し、35%の水酸化ナトリウムでアルカリ化し、酢酸エチル （2×60ml）で抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、その後、真空下で乾燥するまで留去した。次いで、得られたク
ルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル：2.7Nメタ
ノール性アンモニア ５：５：０．５から８：２：０．５のグラジエント）で精
製した。続いて、より低極性のフラクションを真空中で乾燥するまで留去し、0.
25gの実施例9の化合物を得た。
【００９６】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.59(dd, 1H, ピリジン H6); 7.54(ddd, 1H, ピリジ ン H4); 7.08-7.41(m, 7H, ピリジン H3, 5, フェニル CHs); 6.82-7.07(m, 4H,
メトキシフェニル CHs); 4.18(t, 1H, CHCH2); 3.85(s, 3H, OCH3); 3.00-3.15
(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.25-2.73(m, 8H, ピペラジンプロトン及びCH2C
H2)。
【００９７】 より高極性のフラクションを留去し、0.78gの実施例10の生成物をオイルとし て得た。これをアセトニトリルで結晶化させ、濾過後、156-164℃で融解する0.3
5gの固体を生成した。
【００９８】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：9.20-9.40(br, 1H, CONH2); 8.55(dd, 1H, ピリジン
H6); 7.60(dd, 1H, ピリジン H4); 7.10-7.35(m, 7H, ピリジン H3, 5 ,フェニ ル CHs); 6.80-7.05(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 5.60-5.75(br, 1H, CONH2 ); 3.83(s, 3H, OCH3); 2.15-3.15(m, 12H, ピペラジンプロトン及びCH2CH2)。
【００９９】 実施例１１ 1-[N-(2-ニトロフェニル)-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェ ニル)-ピペラジン 0.43gの1-[N-(2-ニトロフェニル)-2-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェニル)-
ピペラジン（US 3472854の記載に従い製造された）、0.19gの2-ブロモピリジン 、0.17gの無水炭酸カリウム及び0.01gの銅粉末の混合物を100℃に加熱し、該温 度で3時間維持した。さらに、0.138gの2-ブロモピリジンを加え、混合物を160℃
に加熱し、該温度で24時間維持した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（2×2
0ml）で抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム で乾燥し、真空中で乾燥するまで留去した。得られたクルードをフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル ７：３）で精製した。回収したフ
ラクションを、乾燥するまで留去した後、0.25gの標題化合物（52%）を得た。
【０１００】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.12(dd, 1H, ピリジンH6); 7.98(dd, 1H, ニトロフ ェニル H3); 7.52-7.70(m, 2H, 芳香族); 7.30-7.50(m, 2H, 芳香族); 6.79-7.0
3(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 6.65(dd, 1H, ピリジン H5); 6.33(dd, 1H,
ピリジン H3); 4.08(t, 2H, CH2NPy); 3.84(s, 3H, OCH3); 2.90-3.05(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.80(t, 2H, CH 2CH2NPy); 2.60-2.75(m, 4H, ピペラジン
プロトン)。
【０１０１】 実施例１２ 1-[3-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルプロピル]-4-(2-メトキシフェニ ル)-ピペラジン ステップａ）1-(3-シアノ-3-フェニルプロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピ ペラジン この生成物を、2,2-ビス-(2-ピリジル)-アセトニトリルの代わりにフェニルア
セトニトリルを、溶媒として1,2-ジメトキシエタンの代わりにトルエンを使用し
た以外は実施例6に記載の方法で合成した。反応混合物を80℃で3.5時間撹拌した
。クルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル ６：
４）で精製した。次いで、回収したフラクションを乾燥するまで留去し、0.96g の標題化合物（57.3%）を生成した。
【０１０２】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：7.35-7.45(m, 5H, フェニル CHs); 6.79-7.03(m, 4H,
メトキシフェニル CHs); 4.08(t, 1H, CH); 3.86(s, 3H, OCH3); 3.05-3.20(m,
4H, ピペラジンプロトン); 2.38-2.70(m, 6H, ピペラジンプロトン, CH2CH2の2
H); 1.95-2.35(m, 2H, CH2CH2の2H)。
【０１０３】 ステップｂ）1-[3-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルプロピル]-4-(2- メトキシフェニル)-ピペラジン 0.24gの1-(3-シアノ-3-フェニルプロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジ
ン、0.11gの2-クロロ-ニトロベンゼン、0.5mlの50%水酸化ナトリウム、0.02gの トリエチルベンジルアンモニウムクロライド及び0.5mlのトルエンの混合物を60 ℃で6時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、20mlの水で希釈し、酢酸 エチル（2×20ml）で抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、真空下で乾燥するまで留去した。得られたクルード物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル ５：５）で精製した。次い
で、回収したフラクションを完全に乾燥するまで留去し、0.12gの標題化合物（3
6%）を生成した。次に、これをジクロロメタンに溶解し、真空下で乾燥するまで
留去し、減圧（1mmHg）中で乾燥した。M.p. 61-64℃。
【０１０４】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.05(dd, 1H, ニトロフェニル H3); 7.50-7.73(m, 3H
, ニトロフェニル H 4, 5, 6); 7.20-7.35(m, 5H, フェニルCHs); 6.79-7.03(m,
4H, メトキシフェニル CHs); 3.84(s, 3H, OCH3); 2.95-3.15(m, 5H, ピペラジ
ンプロトン, CH(H)CH2N); 2.35-2.75(m, 7H, ピペラジンプロトン, CH(H)CH 2N) 。
【０１０５】 実施例１３ 1-[3-カルバモイル-3-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルプロピル]-4-(2-メトキシ フェニル)-ピペラジン この生成物を、1-[3-シアノ-3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキ シフェニル)-ピペラジンの代わりに実施例１２の記載に従い製造された1-[3-シ アノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルプロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピ ペラジンを用い、105分間加熱した以外は実施例８に記載の方法で得た。通常の 処理後、得られたクルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタ
ノール ９５：５）で精製した。次いで、回収したフラクションを乾燥するまで
留去し、0.1gの標題化合物をオイルとして得た（46%)。
【０１０６】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：7.75-7.82(m, 1H, ニトロフェニル H3); 7.55-7.80(m
, 1H, CONH2); 7.25-7.50(m, 7H, フェニルCHs, ニトロフェニルH 4, 5 ); 7.05
-7.15(m, 1H, ニトロフェニル H6); 6.79-7.03(m, 4H, メトキシフェニル CHs);
5.30-5.55(m, 1H, CONH2); 3.84(s, 3H, OCH3); 3.00-3.15(m, 4H, ピペラジン
プロトン); 2.25-2.95(m, 8H, ピペラジンプロトン, CH2CH2)。
【０１０７】 実施例１４ 1-[3-ヒドロキシ-3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)- ピペラジン 0.72mlのブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液を、0.17mlの2-ブロモピリジンを
含む6mlのテトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、-50℃の温度で5分間にわ たって滴下した。-55℃で6分後、10分間にわたって、0.5gのエチル3-[4-(2-メト
キシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピオネート（DE 2555290の記載に従い製造
された）を含む3mlの無水テトラヒドロフランの溶液を滴下した。次に、-50℃で
1.5h維持した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止した。次いで
、得られた混合物を2×50mlの酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機相 を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで留去した。
次いで、得られたクルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：2.2N
メタノール性アンモニア、９９：１）で精製した。回収したフラクションを乾燥
するまで留去し、0.11gの標題化合物（15%）を得た。
【０１０８】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.56(dd, 2H, ピリジン H6); 7.79(dd, 2H, ピリジン
H4); 7.64(ddd, 2H, ピリジン H3); 7.10(ddd, 2H, ピリジン H5); 6.85-7.03(
m, 4H, メトキシフェニル CHs); 3.84(s, 3H, OCH3); 2.95-3.12(m, 4H, ピペラ
ジンプロトン); 2.76(t, 2H, C(OH)CH 2CH2); 2.55-2.75(m, 4H, ピペラジンプロ
トン); 2.50(t, 2H, C(OH)CH2CH 2)。
【０１０９】 実施例１５ 1-[3-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシ フェニル)ピペラジン ステップａ）1-[3-シアノ-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル )-ピペラジン この生成物を、2,2-ビス-(2-ピリジル)-アセトニトリルを2-(2-ピリジル)-ア セトニトリルに置換し、撹拌しながら3.5時間還流すること以外は実施例6に記載
の方法により合成した。次いで、得られたクルードをフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製した。次いで、回収したフラクションを乾燥するまで
留去し、標題化合物を得た（46.3%）。
【０１１０】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.60(dd, 1H, ピリジン H6); 7.75(ddd, 1H, ピリジ ン H4); 7.45(dd, 1H, ピリジン H3); 7.25(ddd, 1H, ピリジンH5); 6.85-7.05(
m, 4H, メトキシフェニル CHs); 4.25(dt, 1H, CHCN), 3.85(s, 3H, OCH3); 3.0
5-3.15(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.45-2.75(m, 6H, ピペラジンプロトン及
びCHCH2CH 2); 2.15-2.35(m, 2H, CHCH 2CH2)。
【０１１１】 ステップｂ）1-[3-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-(2-ピリジル)-プロピル]- 4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン 0.66gの1-[3-シアノ-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピ ペラジンを含む5mlの1,2-ジメトキシエタン溶液を、室温で、0.09gの95%ナトリ ウムアミドを含む2.5mlの1,2-ジメトキシエタンの懸濁液に滴下した。1.5h後、0
.23mlの1-フルオロ-2-ニトロベンゼンを含む1mlの1,2-ジメトキシエタン溶液を 加え、混合物を20時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を慎重に20mlの水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
乾燥するまで留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：石油エーテル ７：３）で精製し、0.2g（23%）の標題化合物を得た。
【０１１２】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.50(dd, 1H, ピリジン H6); 8.00(ddd, 1H, ニトロ フェニル H3); 7.65-7.70(m, 3H, ピリジン H4及びニトロフェニルの2 CHs); 7.
50-7.60(m, 3H, ピリジン H3及びニトロフェニルの1CH); 7.24(ddd, 1H, ピリジ
ンH5); 6.80-7.05(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 3.84(s, 3H, OCH3); 2.90-3
.11(m, 6H, ピペラジンプロトン及びCCH2CH 2); 2.40-2.65(m, 6H, ピペラジンプ
ロトン及びCHCH 2CH2)。
【０１１３】 実施例１６ 1-(4-1H-インドリル)-4-[3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-ピペラジン ステップａ）3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピオンアルデヒドジメチルアセター ル この生成物を、ビス-(2-ピリジル)-アミンをビス-(2-ピリジル)-メタン（Hete
rocycles 1995, 40, 757-776の記載に従い製造された)に置換し、1-(2-クロロエ
チル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジンを2-ブロモアセトアルデヒドジメチ ルアセタールに代えた以外は実施例5の記載に従い製造した。12.5h還流後、反応
混合物を上記のように処理した。クルードな残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：石油エーテル：2.2Nメタノール性アンモニア ６：４：０．６
）で精製し、標題生成物（77%）を得た。
【０１１４】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.53(dd, 2H, ピリジン H6); 7.57(ddd, 2H, ピリジ ン H4); 7.33(dd, 2H, ピリジンH3); 7.10(ddd, 2H, ピリジン H5); 4.45(t, 1H
, CH(OCH3)2); 4.20(t, 1H, CHC); 3.27(s, 6H, OCH3); 2.57(dd, 2H, CH2)。
【０１１５】 ステップｂ）3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピオンアルデヒド 1.86gの3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピオンアルデヒドジメチルアセタール及 び0.08gの1,4-ジヒドロキノリンを含む36mlの2NのHCl溶液を80℃で15分間撹拌し
、0℃に冷却し、50mlのジクロロメタンで希釈し、20%の炭酸ナトリウム水溶液（
pH=7-8）で中和した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで留去
し、1.15gのクルードな標題化合物を灰色ガラス状固体として得、これをさらに 精製することなく次のステップに使用した。
【０１１６】 ステップｃ）1-(4-1H-インドリル)-4-[3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-ピ ペラジン 1.15gの3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピオンアルデヒド、1.2gの1-(4-インドリ
ル)-ピペラジン（EP 0138280の記載に従い製造された）、1.24mlの酢酸、1.71g のトリアセトキシボロヒドリド及び85mlの1,2-ジクロロエタンの混合物を室温で
24時間撹拌した。その後、それを水で希釈し、炭酸ナトリウムでアルカリ化した
。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで留去し、1.53gのクルー ドを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：2.2Nメタノール
性アンモニア、９．４：０．６から９．２：０．８のグラジエント）で精製し、
0.28g（13%）の標題生成物をオイルとして得た。
【０１１７】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.55(dd, 2H, ピリジン H6); 8.25(bs, 1H, NH), 7.5
2(ddd, 2H, ピリジン H4); 7.38(dd, 2H, ピリジンH3); 7.02-7.17(m, 5H, ピリ
ジン H5、インドールH2, 6, 7); 6.50-6.60(m, 2H, インドールH3, 5); 4.40(t,
1H, CH); 3.15-3.30(m, 4H, ピペラジンプロトン); 2.60-2.75(m, 4H, ピペラ ジンプロトン); 2.35-2.60(m, 4H, CCH2CH2N)。
【０１１８】 実施例１７ 1-[3-カルバモイル-3-(2-ニトロフェニル)-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メ トキシフェニル)-ピペラジン この化合物を、1-[3-シアノ-3-フェニル-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メ トキシフェニル)-ピペラジンに代えて、実施例15の記載に従って製造された1-[3
-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェ ニル)-ピペラジンを使用し、反応混合物を140℃で2.5h撹拌する以外は実施例10 の記載に従って製造した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、35%水酸化 ナトリウムでアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で乾燥するまで留去した。次いで、
得られたクルードをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール
９．５：０．５）で精製した。続いて、より低極性のフラクションを真空中で乾
燥するまで留去し、63-72℃で融解する固体として標題化合物（37%）を得た。
【０１１９】 1Ｈ-ＮＭＲ(CDCl3,δ)：8.50(dd, 1H, ピリジン H6); 8.00(ddd, 1H, ニトロ フェニルH3); 7.65-7.70(m, 3H, ピリジン H4及びニトロフェニルの2CHs); 7.50
-7.60(m, 3H, ピリジン H3及びニトロフェニルの1CH); 7.24(ddd, 1H, ピリジン
H5); 6.80-7.05(m, 4H, メトキシフェニル CHs); 3.84(s, 3H. OCH3); 2.90-3.1
1(m, 6H, ピペラジンプロトン及びCCH2CH 2); 2.40-2.65(m, 6H, ピペラジンプロ
トン及びCCH 2CH2)。
【０１２０】 実施例１８ 麻酔ラットにおける体積に誘導される律動性膀胱排尿収縮に対する効果 Ａ．方法： 体重225-275 gの雌のSprague Dawleyラット(Crl: CDo BR, Charles River Ita
lia)を使用した。動物を、食餌と水が自由に近づけるようにして収容し、12時間
毎の強制的な明暗サイクルで22-24℃で、実験期間を除いて少なくとも１週間維 持した。律動性膀胱排尿収縮に対する活性を、Dray(J. Pharmacol. Methods, 13
:157, 1985)の方法に従い、Guaneri(Pharmacol. Res., 27:173, 1993)の幾つか の修飾を加えて評価した。簡単に述べると、ラットを、1.25 g/kg(5 ml/kg)ウレ
タンの皮下注射により麻酔し、その後、生理食塩水を満たしたPE 50ポリエチレ ンチューブを用いて、尿道を介して膀胱にカテーテル導入した。カテーテルを、
外部尿道口周囲で結紮糸を用いて適所で結び、慣用されている圧力トランスデュ
ーサー(Statham P23 ID/P23 XL)と接続した。膀胱内の圧力を、チャート記録計(
DC1/TI増幅器の付いたBattaglia Rangoni KV 135)上に連続的にディスプレーし た。反射性膀胱排尿収縮が起こるまで、記録用カテーテルを介して温かい(37℃)
食塩水の増分量により膀胱を満たした(通常は0.8-1.5 ml)。生物活性化合物の静
脈内(i.v.)投与については、生理食塩水を満たしたPE 50ポリエチレンチューブ を、頸静脈に挿入した。
【０１２１】 膀胱内圧測定図から、処置の15分前(基礎値)及び後に記録した収縮回数ならび
にこれらの収縮の平均振幅(mmHgでのピークの平均的高さ)を評価した。
【０１２２】 殆どの化合物は、膀胱収縮の開始が比較的速く完全な停止を導く効果を生じた
ので、生物活性は、膀胱静止持続時間(即ち、収縮が起きなかった間の持続時間)
を測定することにより都合良く評価された。さらに、基礎期間中に観察された収
縮回数が30%を越える減少を示す試験動物の数を記録した。
【０１２３】 膀胱排尿収縮阻害に対する供試化合物の効力を比較するため、消失時間が10分
となる有効量（ED10min）を、最小二乗直線回帰分析の手法で計算した。Blissの
方法（Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938）による 、処置されたラットの50%における30%を越える収縮回数の減少を誘導する外挿用
量（ED50、頻度）も、この手法で計算した。薬剤注射の抑制効果が消えた後、収
縮性ピークの高さを、あらかじめ、コントロールのビヒクルの静脈内注射後に記
録されたピークの高さと比較した。供試化合物の効力(ED50値：処置されたラッ ト50%における収縮の振幅の30%減少を誘導する外挿用量)は、Blissの方法(Bliss
C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938)によって、量を基礎 として評価した。 B. 結果 ウレタン麻酔されたラットにおける膀胱の迅速な膨満は、その特徴が記載され
、周知である(Maggiら, Brain Res., 380:83, 1986; Maggiら, J. Pharmacol. E
xp. Ther., 230:500, 1984)一連の律動性膀胱排尿収縮を生み出した。これらの 収縮の頻度は、反射性排尿の知覚性求心性アーム及び排尿中枢の統合に関連する
一方、それらの振幅は、反射の遠心性アームの属性である。このモデル・システ
ムでは、CNSに主として作用する化合物(モルヒネのような)は、排尿収縮のブロ ックを生じるが、オキシブチニンのように排尿筋のレベルで作用する薬剤は、膀
胱収縮の振幅を低下させる。
【０１２４】 従来化合物及び本発明化合物の投与後に得られた結果を第1表に示す。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】 供試された本発明の全ての化合物は、得られたED10min及びED50値により示さ れるように、排尿収縮の阻害においてフラボキセート、オキシブチニン及びイミ
プラミンより顕著に有効であった。オキシブチニンと対照的に、フラボキセート
及びイミプラミンのように、本発明の化合物は、膀胱収縮性機能性障害を示さず
、収縮の振幅に影響しなかった。
【０１２７】 実施例１９ 組換え5-HT1A及び他の種々の神経伝達物質結合部位に結合する放射性レセプター A. 方法： 組換えヒト5-HT1Aレセプター： ヒト5-HT1A-セロトニン作動性レセプターをコードするゲノムクローンG21を、
ヒト細胞系(HeLa)に安定的にトランスフェクトする。HeLa細胞は、10%ウシ胎児 血清及びゲンタマイシン(100 mg/ml)を捕捉されたダルベッコ変法イーグル培地(
DMEM)中、5% CO2で37℃にて、単層として増殖した。細胞を、95%コンフルエンス
で増殖フラスコから細胞スクレーパーで分離し、氷冷5 mM Tris及び5 mM EDTA緩
衝液(pH 7.4)中で溶解させた。ホモジネートを、40000 x g x 20分で遠心分離し
、ペレットを、少量の氷冷5 mM Tris及び5 mM EDTA緩衝液(pH 7.4)中に再懸濁し
、直ちに凍結し、使用するまで-70℃で貯蔵した。実験の日、細胞膜を、結合用 緩衝液：50 mM Tris HCl(pH 7.4)、2.5 mM MgCl2、10 μM パルギリン(Farginら
, Nature 335, 358-360, 1988)中に再懸濁した。膜を、競合薬剤の非存在下又は
存在下に、最終体積1 mlで30分間30℃で、0.2-1 nM[3H]8-OH-DPATと共にインキ ュベートした；非特異的結合は、10 μM 5-HTの存在下に測定した。氷冷Tris HC
l緩衝液の添加及び、0.2%ポリエチレンイミン−前処理Whatman GF/B又はSchleic
her & Schuell GF52フィルターを介した急速濾過により、インキュベーションを
終了した。
【０１２８】 天然5-HT2Aセロトニン作動性レセプター（動物組織由来） 天然5-HT2Aセロトニン作動性レセプター（Craig A. 及びKenneth J., Life Sc
i. 38, 117-127, 1986）の結合性の研究を、ラット大脳皮質の膜の中で行った。
雄のSprague Dawleyラット（200-300g, SD Harlan/Nossan, Italy）を、頸椎脱 臼で殺し、大脳皮質を切り取り、即座に液体窒素中で凍結させ、使用まで-70℃ で保存した。組織を、pH7.4の冷50mM Tris-HCl緩衝液の50体積中で、ポリトロン
ホモジナイズ（Polytron homogenise）（スピード7）を用いて、ホモジナイズし
た（2×20秒）。ホモジネートを、49000 x gで10分間遠心分離し、同じ緩衝液の
50体積中で再懸濁し、37℃で15分間インキュベートし、さらに2回遠心分離及び 再懸濁した。最後のペレットを、pH7.7の50mM Tris-HCl緩衝液の100体積中で懸 濁した。膜を、競合薬剤の非存在下又は存在下に、最終体積1 mlで20分間37℃で
、0.7-1.3 nM[3H]ケタンセリン（5-HT2Aレセプター）と共にインキュベートした
。非特異的結合は、2μMケタンセリンの存在下に測定した。氷冷50mM Tris-HCl 緩衝液の添加及び、0.2%ポリエチレンイミンで前処理したWhatman GF/B又はSchl
eicher & Schuell GF52フィルターを介した急速濾過により、インキュベーショ ンを終了した。次いで、フィルターを氷冷緩衝液で洗浄し、フィルターに保持さ
れた放射能を液体シンチレーション分光測定により計測した。
【０１２９】 天然（動物組織）α1アドレナリン作動性レセプター 天然α1アドレナリン作動性レセプターの結合性の研究を、ラット大脳皮質の 膜の中で行った。雄のSprague Dawleyラット（200-300g, Charles River, Italy
）を、頸椎脱臼で殺し、大脳皮質を切開し、即座に凍結させ、使用まで-70℃で 保存した。組織を、pH7.4の冷50mM Tris-HCl緩衝液の50体積中で、ポリトロンホ
モジナイズ（Polytron homogenise）（スピード7）を用いて、ホモジナイズした
（2×20秒）。ホモジネートを、48000 x gで10分間遠心分離し、同じ緩衝液の50
体積中で再懸濁し、37℃で15分間インキュベートし、さらに2回遠心分離及び再 懸濁した。最後のペレットを、10μMのパルギリン及び0.1%のアスコルビン酸を 含有するpH7.4の50mM Tris-HCl緩衝液の100体積中で再懸濁した。膜を、競合薬 剤の非存在下又は存在下に、最終体積1 mlで30分間25℃で、0.1-0.5nM[3H]プラ ゾシンと共にインキュベートした；非特異的結合は、10μMフェントラミンの存 在下に測定した。
【０１３０】 氷冷50mM Tris-HCl緩衝液の添加及び、0.2%ポリエチレンイミン−前処理Whatm
an GF/B又はSchleicher & Schuell GF52フィルターを介した急速濾過により、イ
ンキュベーションを終了した。次いで、フィルターを氷冷緩衝液で洗浄し、フィ
ルターに保持された放射能を液体シンチレーション分光測定により計測した。 B. 結果： IC50値を評価するため、供試薬剤による放射リガンドの特異的結合の阻害を、
非線形曲線適合プログラムAllfit（De Lean ら, Am. J. Physiol. 235, E97-E10
2, 1978）を用いることにより分析した。IC50値を、Cheng&Prusoff（Cheng, Y.C
.; Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）の式により、親
和性定数（Ki）に変換した。
【０１３１】 第2表に結果を示す。これらの結果は、本発明の化合物が、5-HT1Aレセプター に高い親和性を有し、5-HT2Aレセプター及びα1-アドレノセプター受容体に対す
る親和性と比較してこのレセプターに対し選択的であることを示す。
【０１３２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/40 213/40 213/57 213/57 295/08 295/08 Ａ 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リヴァ カルロ イタリア国 アイ−21100 ウァレーセ ヴィア ワルダー 10 (72)発明者 テスタ ロドルフォ イタリア国 アイ−20060 ビニャーテ ヴィア ペルティーニ ３／８ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA05 BA06 BA16 BA25 BA27 BA34 BA35 BA52 BB02 BB04 BB10 CA01 DA01 EA01 4C063 AA03 BB03 CC12 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA94 ZC42

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、 Ar及びAr'は、各々、独立して、アリール基、ハロフェニル基を除く置換アリー ル基、1以下の環窒素原子を含むヘテロアリール基、又は1以下の環窒素原子を含
    む置換ヘテロアリール基を示し、 Yは、窒素原子又はCH、C-OH、C-CN若しくはC-CONH2基を示し、 Rは、水素原子又は低級アルキル基を示し、 Bは、置換アリール基、ピリミジニル若しくはキナゾリニル基を除くヘテロアリ ール基、又は置換ピリミジニル若しくは置換キナゾリニル基を除く置換ヘテロア
    リール基を示す、 但し： YがC-OH基を示すときは、Ar及びAr'は同時にチエニル基を示さず、及び YがC-CN又はC-CONH2基を示し、Bが2-メトキシフェニル基を示すときは、Ar及びA
    r'は同時にフェニル基を示さない］の化合物、又はそのような化合物のエナンチ
    オマー、ジアステレオマー、N-オキシド、結晶形態、ハイドレート若しくは薬学
    的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ar及びAr'が、独立して、フェニル、2-ニトロフェニル、4- ニトロフェニル、4-メトキシフェニル又は2-ピリジル基を示す、請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Bが2-メトキシフェニル、5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオ キシニル)又は4-1H-インドリル基を示す、請求項１又は請求項２に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 YがC-CN、C-OH又はCH基を示す、上記いずれかの請求項に記 載の化合物。
  5. 【請求項５】 Rが水素原子又はメチル基を示す、上記いずれかの請求項に 記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記化合物： 1-(3,3-ジフェニルプロピル)-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン； 1-(3,3-ジフェニルプロピル)-4-[5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)]- ピペラジン； 1-[3,3-ビス-(4-ニトロフェニル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジ
    ン； 1-[3,3-ビス-(4-メトキシフェニル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラ
    ジン； 1-[N-N-ビス-(2-ピリジル)-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン
    ； 1-[3-シアノ-3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペ ラジン； 1-[3-シアノ-3-フェニル-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)- ピペラジン； 1-[3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン； 1-[3-フェニル-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン
    ； 1-[3-カルバモイル-3-フェニル-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェ ニル)-ピペラジン； 1-[N-(2-ニトロフェニル)-N-(2-ピリジル)-2-アミノエチル]-4-(2-メトキシフェ
    ニル)-ピペラジン； 1-[3-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルプロピル]-4-(2-メトキシフェニ
    ル)-ピペラジン； 1-[3-カルバモイル-3-(2-ニトロフェニル)-3-フェニルプロピル]-4-(2-メトキシ
    フェニル)-ピペラジン； 1-[3-ヒドロキシ-3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)- ピペラジン； 1-[3-シアノ-3-(2-ニトロフェニル)-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メトキシ フェニル)-ピペラジン； 1-(4-1H-インドリル)-4-[3,3-ビス-(2-ピリジル)-プロピル]-ピペラジン； 1-[3-カルバモイル-3-(2-ニトロフェニル)-3-(2-ピリジル)-プロピル]-4-(2-メ トキシフェニル)-ピペラジン； のいずれか１つ又はそのような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、N-
    オキシド、結晶形態、ハイドレート又は薬学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 上記請求項のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される
    希釈剤又は担体と混合して含む薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 一般式 【化２】 ［式中、 Ar、Ar'及びBは、各々、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又
    は置換ヘテロアリール基を示し、 Yは、窒素原子又はCH、C-OH、C-CN若しくはC-CONH2基を示し、 Rは、水素原子又は低級アルキル基を示し、 Zは、メチレン又はエチレン基を示し、及び Z'は、原子価結合又はメチレン若しくはエチレン基を示す]の化合物、又はその ような化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、結晶形態、N-オキシド、ハ
    イドレート若しくは薬学的に許容される塩の、哺乳動物における下部尿路の神経
    筋性機能不全を治療するための医薬調製のための使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の、請求項８に記載
    の使用。
  10. 【請求項１０】 薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬調製のため
    の、請求項８又は請求項９のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 経口投与に好適な形態での医薬調製のための、請求項８〜
    １０のいずれかに記載の使用。
  12. 【請求項１２】 50〜400 mgの上記化合物を単位投与形態中に含む医薬調製
    のための、請求項１１に記載の使用。
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