CH496701A - Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Oxo-4-phenyl-butyl)-piperidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Oxo-4-phenyl-butyl)-piperidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4- Oxo 4-phenyl-butyl) -piperidinen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1 - (4 - Oxo4-phenyl-butyl)-pi- peridinen der Formel EMI1.1 worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeuten sowie von deren Säureadditionssalzen. Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden sekundären Piperidine der Formel EMI1.2 mit einem 4-Chlor-butyrophenon der Formel EMI1.3 hergestellt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, zweckmässig bei Temperaturen zwischen 30 und 150ob. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1:1 eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch das entsprechende 4-Chlorbutyrophenon im Überschuss angewendet. Zur Reaktionsbeschleunigung können geringe Mengen Alkalijodid zugesetzt werden. Als Lösungsmittel werden Alkohole oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bevorzugt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganis'chen oder organischen Säure wie Mineralsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle, pharmakodynamische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine starke, nichtnarkotische analgetische Wirksamkeit auf. Überraschenderweise wirken sie wesentlich stärker analgetisch als konstitutionell ähnliche Verbindungen der USA-Patentschrift, wie sich aus dem Vergleich der Writhingtest-Werte ergibt [E. Siegmund, R. Cadmus, G. Lu, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 95 (1957) 729-7311: EMI2.1 umgesetzt. Das entstehende in 1-Stellung tosylierte Ketimin kann entsprechend den zitierten Literaturstellen enttosyliert und zum Keton verseift werden. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 1 - [3-(4-Chlor-benzoyl)-propylj-4-(3-hydroxy-phenyi)- -4-acetylpiperidin-methansulfonat 13,2 g (0,06 Mol) 4-(3-Hydroxy-phenyl)-4-acetyl-pi- peridin, 7,6 Natriumhydrogencarbonat und 19,5g (0,09 Mol) 4,4'-Dichlor-butyrophenon werden in 70 ml Dimethylformamid und 175 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 0,3 g Natriumjodid 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird am Rotationsverdampfer eingeengt und in 500 ml Wasser eingegossen. Dabei scheidet sich die Rohbase in fester Form ab. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (21 g ¯ 87% d.Th.). Die Base wird mit der berechneten Menge Methansulfonsäure (5,lg) in ca. 50ml Äthanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit Äther bis eben zur Trübung versetzt. Es kristallisieren 24,5 g Methansulfonat des 1 - [3-(4-Chlor-benzoyl)-propyl-4-(3-hydro- xy-phenyl)-4-acetyl-piperidin-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 162 - 163,50C. Nach dem Umkristal USA-Patentschrift Erflndungsgemäss Writhingtest Writhingtest Rl R Rs ED5o R1 R2 R3 EDso mg/kg mg/kg H CH3 NOCH, 16 OH CH3 OCH 3,5 H CH3 Br 14,5 OH CH3 Br 0,57 H C3H7 Cl ¯ OH CM Cl 27 Die neuen Verbindungen lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, zum Beispiel kann man daraus Pillen, Dra genes, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen. Die Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Arylacetonitril mit einem Amid der Formel EMI2.2 in welcher X eine 3-Halogenäthylgruppe bedeutet, nach Eisleb, Chem. Ber. 74 (1941) 1433, unter Ringschluss umgesetzt werden. Der Ringschluss zur Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt mit dem 3-Methoxy-benzylcyanid. Anschliessend wird eine Ätherspaltung durchgeführt (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 679 281, Schweizer Patent Nr. 236 312). Grignard-Reaktionen von 4-Phenyl-4-cyan-piperidinen sind mehrfach in der Literatur beschrieben (z.B. DB 679281). Auf analoge Weise wurden zur Herstellung der Ausgangsstoffe l-Tosyl-4-phenyl-4-cyan-piperidine lisieren aus Äthanol/Äther werden 23 g reine Substanz vom Schmelzpunkt 163 - 1640C erhalten. Analog der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Endprodukte erhalten: Beispiel R1 R2 Smp. C 2 CH3 Cl Hydrochlorid 229-230 3 CH3 Br Hydrochlorid 207-209 4 CH3 H Hydrochlorid 192-193 5 CH3 CH3 Hydrochlorid 180-181 6 CH3 OCH Hydrochlorid 163-165 7 CM7 Cl Hydrochlorid 158-161 8 C3H7 CH3 Hydrochlorid 168-171 9 CM H Hydrochlorid 111-112 10 CM5 OCH Hydrochlorid 182-184
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen l-(4-Oxo-4phe- nyl-butyl)-piperidinen der Formel EMI3.1 in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeuten sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Piperidinderivat der Formel EMI3.2 mit einem Butyrophenon der Formel EMI3.3 am Stickstoffatom alkyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base vornimmt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkylierungsmittel im überschuss anwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchführt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man der Reaktionsmischung geringe Mengen Alkalijodid hinzufügt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(3-Benzoylpropyl)-4-(3-hydroxy- phenyl)-4-propionylpiperidin und dessen Säureadditionssalze herstellt.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[3-(4-Brombenzoyl)-propyl]-4-(3- -hydroxyphenyl)-4-acetylpiperidin und dessen Säureadditionssalze herstellt.
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