DE1670187A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Oxo-4-phenyl-butyl)-piperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Oxo-4-phenyl-butyl)-piperidinen

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DE1670187A1
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Langbein Dr Adolf
Schroeder Dr Hans-Detlef
Wick Dr Helmut
Merz Dr Herbert
Prof Dr Karl Zeile
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun. Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/JII
f -/VJl . ,,„ Neue vollständige Anmeldunpsunterlagen
CH. Boehrinfor Sohn9 In^elheim am Rhein
Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Qxo*4-phenyl^butyl)-piperidinen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1~(4-0xo-4-phenylr-butyl)~piperidinen der allgemeinen Formel X
009884/2161
J^ue Unterlaeen (Art 7 S t Abs. 2 Nr. 1
in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und R2 WaoBcrstoff, Chlor» Brom, Methyl oder Methoxy
bedeuten» sowie von deren SHureadditionasalzen
Erfindungepemüea können die neuen Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden sekundären Piperidine der allgemeinen formel
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt .und R* eine Hydroxyl- oder Methoxylgruppe iat5 mit einem 4-Chlor-butyrophenon der allgemeinen Formel
R2 III
Cl-CH2-(CH2J2 - C Λ ^K
009884/2161
in der %2 dle °ben angegebenen Bedeutungen besitzt, und gegebenanfalle anschlieeoenäc EntmethyXierung der Methoxygruppe am Phcnylkernp der sich in 4-Stel3ung deo Piperidinringea befinde·^ hergestellt werden»
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels und einer schwachen beiapielsweise Natriumhydrogencarbonat0 zweckmäsaig bei Temperaturen sv/ischen 30 und 15O0G-. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1 t 1 eingesetzt werden, verzupaweiae wird ,-jedoch daa entsprechende 4-Chlorbutyrophenon im überachuoo angewendete Zur Rcalrtionsbeschleuntf können geringe Mengen Alkalijodid kugesetzt werden* Liiaunfsnittel v/erden Alkohole oder ein Gemiach aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bevorzugt
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt «erden» beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Mineralsäuron, £ssigaSurep Propionsäurev Gaproneäures Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäuref Maleinsäure, Citronensäure, oder Ascorbinsäure
0 0 9 8 B 4 / 2 1 61
Die neuen Verbindungen beeiteen wertvolle» pharsakodynamische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine starke, nichtnarkotische analytische Wirkeamkelt auf- überraschenderweise wirken sie wesentlich stärker analytisch als konstitutionell ähnliche Verbindungen der OSA-Patentschrift, wie sich aus dem Vergleich der ft'rithingtest-Werte ergibt (&. Siegmund« R. Cadmue0 G- Lu, Proc Soc- Exptl- Biol* and Med» <£ (1957) 729-731):
USA-Patentschrift B1 H2 Writhing te st Anmeldungspeinäss »1 R2 tfrlthingtest
R mg/kg R «g/ke
CH, OCH, 16 CH3 OCH3 3,5
H Cn3 Br 14,5 OH CH3 Br 0,57
H C3H7 Cl - OH C3B7 Cl 27
H OH
0088S4/2161
Die neuen Verbindungen lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, zum Beispiel kann man daraus nilenc Dragees, Tabletten» Suppositoriesj Emulsionen» Lösungen und Injektionslösungen herstelleη-
Die Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden herge- ä stellt werden. Beispielsweise kann 3-Methoxybenzy] mit einem Amid der formel
- Tosyl
in welcher X eine e-Halogenäthylgruppe bedeutet, nach Eisleb, Chem« Ber.· 74 ^""1941.7 1433» unter Ringschluss umgesetzt werden ο Anschliessend wird eine A'therspaltung durchgeführt (vergib deutsche Patentschrift Nr 679 281? Schweizer Patent Nr« 236 312)- Das eo erhaltene 1-Tosyl-4~(3-hydroxyphenyl)- 4-cyan-piperidin wird einer Grignard-Reaktion unterworfent
bereits
wie sie für 4~Phenyl~4-eyan~piperidine /mehrfach in der Literatur beschrieben ist (z*B* DB 679 281). Das entstehende in 1-Stellung tosylierte Ketlmin kann entsprechend den zitierten Literaturstellen enttoayliert und zum Keton verseift werden π
009884/2161
Die folgenden Beiapiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
1-^5-(4~Chlor~benzoyl)--propyl7-4-(3~hydroxy~phenyl)~4-
acetyl-piperidin~methansulfonat
ι ■ ■—·—
13t2 g (0,06 Mol) 4-(3»Hydroxy-phenyl)-4«acetyl-piperidin,> 7»6 g Hatriumhydrogencarbonat und 19?5 g (OrC9 Mol) 4f4'=> Dichlor-butyrophenon werden in 7C ml Dimethylformamid und ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 0P3 g Natriumiodid 24 Stunden unter Rückfluss gekocht- Ansehliessend v/ird am Rotationsverdampfer eingeengt und in 500 ml Wasser eingegossen'. Dabei scheidet sich die Rohbase in fester Form ab ο Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet w (21 g a 87 $ d. Tb')- Die Base wird mit der berechneten
Menge Methanaulfonsäure (5?1 g)-in ca - 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit Äther bis eben zur Trübung versetzt- Es kristallisieren 24*5 g Methänsulfonat des 1 ™/3~ (=4-Chlor-ben zoy 1) -propyl7-4-( 3-hydroxy-phenyl) ~ 4~aeetyl-piperidin*methani3ulf on at mit einem Schmelzpunkt. von 162 - 163;5°C. Nach dein Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther werden 23 g reine Substanz vom Schmelzpunkt 163 ~ 1640C erhalten,
009884/2161
Analog der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Endprodukte erhalten:
Beiepiel
Schmelzpunkt
2 3 4 5 6 7 8 9 10
CII,
CH,
CIf,
CH
CH,
C2B5
ClL
OCH,
Hydrochlorid 229-230
Hydrochlorid 207-209
Hydrochlorid 192-193
Hydrochlorid 180-181
Hydroohlorid 163-165
Hydrochlorid 158-161
Hydrochlorid 168-171
Hydroohlorid 111-112
Hydroohlorid 182-184
00S684/2161
Fortnulierungsbei spiele Beispiel A - Tabletten
1-(3-Benzoyl-propyl)~4~ (3-bydroxy-phenyl)-4- acetyl-plperidin-methan- sulfonat
Milchzucker Maisstärke Kolloidale Kieselsäure Löol- Stärke Magnesiumstearat
1~(3-Benzoylpropyl)~4~(3-hydroxy«phenyl)-4-acetylplperidin-hydroehlorid 50 eg 75 mg
95 ng Milchzucker 100 mg
45 mg Maisstärke 65 mg
2 mg Kolloidale Kieselsäure 2 mg 5 Qg LHeI- Stärke 5 mg
3 mpt Mapnesiumstearat 3 mg mg 250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einen Teil der Hllfestdffe gemischt und mit einer Lösung von lösl- Stärke in Wasser granuliert-Hach dem Trocknen des Granulates wird der Rest der Hilfestoffe auge mi seht und die Mischung zu Tabletten verpresst-,
Beispiel B - Suppositorien
1-(3-Benzoyl-propyl)-4-(3-hydroxy-phenyl)-4-acetyl~ piperidin-oethansulfonat 50 mg
Milchzucker 250 mg
tfitepsol W 45 ad 1f7 g
0088S4/2161
Herateilung
Wirkstoff und Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschaolsenen Suppoeitorienmasee gleichmassig auspendiert- Die Suspension wird in gekühlte Formen EU Suppoeitorien von 1,7g Gewicht ausgegossen*
Beispiel C - Ampullen 1-(3-Benzoyl-propyl)-4-(3-hydroxy-phenyl)-4-acetyl-piperidin-methan~ aulfonat 35 mg
Natriumchlorid 5 mg Bideeto Wasser ad 1,0 ml
1-(3-ßenzoylpropyl)-4-(3-
bydroxy~pbenyl)-4-acetyl-
piperidin-methan-
aulfonat 50 ng
Natriumchlorid 7 mg Bidest. Wasser ad 1„0 ml Beispiel 30 - Tropfen
1-{3-Ben8oylpropyl)-4-(3-hydroxy-phenyl)-4-aeetylpiperiäinhydrochlorid O97 g
p-Oxybenzoeeäure-methyleeter 0,07 g
p-Oxybenzoeeäure-propyleater 0,03 g
entnineralioicrtes Wasser ad 100,0 ml
009884/2161

Claims (6)

  1. in der R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von l-(4-0xo-4-phenylbutyl)-piperidinen der allgemeinen Formel
    in der R^ eine Alkylgruppe mit 1 bid 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Piperidinderivat der Formel
    009884/2161
    Neue Unterlagen imtτ |ιλ»ϊαι
    «■* 1967>
    /11
    - li -
    II.
    in der IU die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R, eine Hydroxyl- oder Ilethoxylgruppe ist, mit einem Butyrophenon der allgemeinen Formel
    0
    CI-CH2-(CH2)2 - 0—^ V-R2 III,
    in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base am Stickstoffatom alkyliert,ggf. die Ilethoxylgruppe am Phenylring, der sich in 4-Stellung des Piperidinringes befindet, entraethyliert und daß man ggf. die so erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden in ihre SHureadditionssäze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkylierungsmittel im Überschuß anwendet.
  4. 4. Verfahren-nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in einem Geraisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man der Reaktionsmischung geringe Mengen Alkalijodid hinzufügt.
    .' -v " V X*
  6. 6. Pharmazeutische Zubereitungen gekennzeichnet durch einen Gehalt an 10 bis 300 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg* oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw, deren Säureadditionssalzen.
    009884/2161
DE19671670187 1967-01-26 1967-01-26 Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 1-(4-Oxo-4-phenyl-butyl)-piperidinen Pending DE1670187A1 (de)

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