DE1545997A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylpiperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylpiperidinen

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DE1545997A1 DE19651545997 DE1545997A DE1545997A1 DE 1545997 A1 DE1545997 A1 DE 1545997A1 DE 19651545997 DE19651545997 DE 19651545997 DE 1545997 A DE1545997 A DE 1545997A DE 1545997 A1 DE1545997 A1 DE 1545997A1
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Description

Dr. A. ULLRICH · Dr. T. ULLRICH
69 HEIDELBERG, Gaisbergstraße 3 Fernsprecher: (06221) 25335 - Telegrammadresse: ULLPATENT
Unser Zeichen:
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylplperidinen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe organischer Verbindungen, insbesondere bestimmter Benzimidazolinylpiperidine, und der therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze derselben.
Die neuen Benzimidazolinylpiperidine nach dem Verfahren der Erfindung sind gekennzeichnet durch die folgende Formel:
Ar-CH- (CH0) - N V-N N-R ι ν 2'η '
in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, niederes Alkoxymethyl, Cyanmethyl, Cyan-Z- und niederes Alkoxycarbonyl-Z- ist, wobei -Z-ein -CH(R2)CH(R2)-Radikal mit R2 als Wasserstoff oder Methyl darstellt; R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl und η eine ganze Zahl von O bis 4 ist. In der oben genannten Formel stellt Ar ein Arylradikal, wie Phenyl; Halogenphenyl, zweckmässig Chlorphsnyl oder Fluorphenyl; niederes Alkylphenyl, zweckmässig Methylphenyl; und niederes Alkoxyphenyl, zweckmässig Methoxyphenyl, dar.
Niederes Alkyl und niederes Alkoxy kann im vorliagendsn Fall gerad- oder verzweigtkettig sein und von 1 bis 5 Xohlenstoffatome besitzen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-
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pyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl und dergleichen und die entsprechenden Radikale Methoxy, Kthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw.
Abhängig von den während des Verlaufs der Reaktion angewendeten Bedingungen werden die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung entweder in ?öcm dar freien Basen oder deren Salze erhalten. Die Salze werden in üolicher Weise in die Treisn Basen umgewandelt, d.h. durch RaaKtlon mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Verbindungen in Basenform können in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze durch Reaktion yii eii^r entsprechenden Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoff säure, d.h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure5 Schwefel-, Salpeter- oder Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Glycol-, MiIoIi-, Br«12trauben-, Oxal-, Malon-, Succin-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon^, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, p-Toluolsulfcn-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure überführt werden.
Die Verbindungen geirSss ier Erfindung sind das Zentralnervensystem beruhigende Mittel. Die Verbindungen besitzen ferner eine oder mehrere der folgenden pharmakologisehen Eigenschaften: analgetische Wirksamkeit, mydriatische Wirksamkeit, eine Wirksamkeit gegen durch Antiapomorphin hervorgerufenen Brechreiz, Antistrychninwirksamkeit, Hypnotische und neuroleptische Wirksamkeit.
Die morphinähnliche ajialgetische Wirksamkeit wird besonders bei denjenigen Verbindungen beobachtet, bei denen η 0 und R1 Wasserstoff oder zweckmässig Methyl, Äthyl oder Propyi ist. Diese analgetische Wirksamkeit wird an Mäusen gezeigt durch den sogenannten "Hot plate Test" nach Eddy u.a. /ß.Pharmacol., 10£, 385 (1953) und JJLO, 125 (195*Κ)7, durch die mydriatische Wirksamkeit und die Beobachtung eines positiven
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Sträub-Phänomens. Diese Wirksamkeit ist sowohl bei oraler als auch subkutaner Verabreichung der Drogen zu beobachten. Im Gegensatz dazu entbehrt die am nächsten kommende bekannte Verbindung, nämlich N-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl) tetrahydropyridin, beschrieben von Rossi u.a., HeIv.Chim. Acta, k^L, 1306 (i960), einer solchen analgetischen Wirkung.
Die neuroleptische Wirksamkeit wird besonders bei denjenigen Verbindungen beobachtet, bei denen R1 Wasserstoff und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Diese neuroleptische Wirksamkeit wird gezeigt durch die Hemmung bedingten Flechtreflexes bei Ratten und Hunden. Die Hemmung von Apomorphin hervorgerufenem Erbrechen bei Hunden ist auch mit diesen Verbindungen zu beobachten.
Die hypnotische Wirksamkeit wird besonders bei denjenigen Verbindungen beobachtet, bei denen R1 Methyl, Äthyl oder Propyl und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Diese hypnotische Wirksamkeit wird gezeigt durch den Verlust des Aufrichtungsreflexes bei Mäusen. Diese letztgenannten Verbindungen zeigen auch kräftige Antistrychninwirksamkeit in Ratten.
Die Verbindungen nach den Verfahren der Erfindung, besonders Jene, in denen R etwas anderes als niederes Alkylcarbonyl ist, können erhalten werden durch Reaktion einer Verbipdung der Formel:
Ar - CH- (CH9) - X
I d n
Rl
in der n, Ar und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzen und X für einen reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols mit einer starken anorganischen oder organischen Säure steht, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder
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dergleichen mit dem entsprechenden 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)-piperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig unter Rückflussbedingungen. Wenn X Chlor oder Brom ist, wird die Reaktion am vorteilhaftesten in Gegenwart eines Halogensäureakzeptors, z.B. Natriumkarbonat oder organische tertiäre Amine, wie den Trialkylaminen, beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin usw.; heterocyclischen Aminen, beispielsweise n-Alkylpiperidin, n-Alkylmorpholin, Pyridin, Chinolin usw.; und 'aromatischen Dialkylaminen, beispielsweise Diäthylaniiin, Dimethylanilin usw., durchgeführt zur Bindung der Halogensäure, die während des Verlaufs der Reaktion freigesetzt wird. Die Menge des anzuwendenden Halogensäureakzeptors ist nicht kritisch, aber für optimale Bedingungen kann die theoretische Anzahl von Molen der während des Verlaufs der Reaktion in Freiheit gesetzten Halogensäure leicht aus den Mengen der angewendeten Reaktionsteilnehmer berechnet werden und so kann die entsprechende Menge des erforderlichen Halogensäureakzeptors leicht bestimmt werden. Unter den organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol, Xylol und dergleichen; niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder dergleichen, und aliphatische Ketone, wie Aceton, Butanon, 4-Methyl-2-pentanon oder dergleichen.
Die Einführung einer Hydroxymethylgruppe in der J-Stellung des Benzimidazolinteils kann durch Behandlung des gewünschten Benzimidazolinons nach der Erfindung, bei dem R Wasserstoff ist, d.h. die 3-Stellung bei der Benzimidazolylfunktion ist unsubstituiert, bewirkt werden mit Formaldehyd unter Rückflussbedingungen in Gegenwart eines geeigneten wäsori,g-organi sehen Lösungsmittels, beispielsweise einer wässrigen Lösung von Formaldehyd und Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Benzol, Toluol usw.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R niede res Alky!carbonyl ist,' können durch Acylierung des entepre-
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* chenden Benzimidazol£nons, das in der 3-Stellung unsubstituiert ist, d.h. R ist Wasserstoff, hergestellt werden. Die Reaktion wird durch Erhitzen solcher unsubstituierten 3enzimidazolinone, zweckmässig unter Rückflussbedingungen, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, wie dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Säure, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, η-ButterSäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Capronsäureanhydrid oder dergleichen durchgeführt werden. Es können auch vorteilhafterweise niedere Carbonsäurehalogenide als Acylierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Acetylohlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid oder dergleichen. Die Acylierungsreaktion wird in einer Anzahl wasserfreier, nicht hydroxyler Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw. durchgeführt.
Die Einführung einer niederen Alkylgruppe in der 3-Stellung des Benzimidazolinylteils wird durchgeführt durch Behandlung des entsprechenden 5-unsubstituierten Benzimidazolinons mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie einem niederen Alkylhalogenid, oder, wenn eine Methylgruppe gewünscht wird, einem Phenyltrimethylammoniumhalogenid, wie dem Bromid, Jodid oder Chlorid in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriumamld, unter Rückflussbedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie den aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen.
Ein Ersatz der Hydroxylfunktion in dem ^-(hydroxymethyl)-substituierten Benzimidazolinylteil durch ein Halogen wird geeigneterweise durch Behandlung mit einem Schwefel- oder Pho«- phoroxyhalogenid, z.B. Phosphoroxyohlorid oder zweckmässig Thionylchlorid, bei Temperaturen im allgemeinen bei oder unterhalb Raumtemperatur bewirkt und führt zu den entsprechenden 3-(halogenmethyl)-substituierten Benzimidazolinylpiperi-
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dinen nach der Erfindung. Die Pehandlung des erhaltenen halogenierten Derivats mit dem entsprechenden. Erdalkalimetall-.oder Alkalimetallsalz eines niederen Alkanols in Gegenwart eines für ein solches Alkoxyd geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise einem niederen Alkanoi, unter Rüokflussbedingungen verursacht die Bildung der entsprechenden Ätherfunktion, d.h. einer niederen Aikoxymethy!gruppe, di3 sich dann in der 3-Stellung des Benzimidazolinylteils befindet.
Die Cyan-Z-Gruppen, in denen -Z- ein -CH(R2)CH(Rp)-Radikal ist, in welchen jedes R„ für Wasserstoff oder Methyl steht* können in die 3—Stellung des Bsnzimidazolinonteils durch Behandlung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzimidazolinons mit dem entsprechenden oc-Q-ungesättigten Nitril eingeführt werden, d.h. mit Acrylnitril, ot-Me thy !acrylnitril, Crotonnitril oder 2-Methyl-2»butennitril in einem geeigneten
; inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan usw., in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumalkoxyd oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd, beispielsweise Trimethylbenzylammoniumhydroxyd oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd. Die 3-(cyanmethyI)-substituier ten Benzimidazolinylpiperidine gemäss der Erfindung können hergestellt werden durch Behandlung von 3-(halogenmethyl)-substltuiertem Benzimidazolinylpiperidin mit einem Alkalieyanid, beispielsweise Kaliumcyanid, wobei ein Ersatz der Halogengruppe durch eine Cyangruppe bewirkt wird.
Die Einführung des niederen Alkoxycarbonyl-Z- in der 3-Stellung des Benzimidazolinonteils, in welchem -Z- die vorbeschriebene Bedeutung besitzt, wird durch Behandlung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzimidazolinons mit einem /
[ niederen Alkylester, zweckmässig dem Methyl- oder Kthylester
j der entsprechenden oC-ß-ungeaHfctigfcen c«rbonsMure, d.h. einem niederen Alkylester der AcrylsSurej Met|hacrylsäure, Crotonsäure oder 2-Met?^yl-2-buttersäure in einem: geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Tetrahy-
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drofuran, 1,4-Dioxan usw., in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumalkoxyd oder einem quaternären Ammonlumhydroxyd durchgeführt.
Die nachfolgenden Verbindungen stellen die zweckmässigsten Arten gemäss der Erfindung dar:
l-/l-(4-Chlorphenyl)-äthyl7-1i-z^-(2-cyanäthyl)-2-oxo-lbenzimidazolinyJLT-piperidinhydrochlorid;
l-{1-Phenylbutyl) Ή■-(2-oxo-l-bensimidazolinyl)-piperidln;
l"i/T-(4-Methylphenyl)-Mthyl7-i+-(2-oxo-l-benzimidazoiinyl)-plperidinoxalatj
l-(l-Phenyläthyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazollnyl)-piperidin;
l-£^r~(4-Fluorphenyl)-butyl7"4-{2"Oxo-l-benzimidazolinyl}~ piperidinhydrochloridj
l-\4-PhenyIbutyI)-4-(2-oxo-l-benzimida20linyl)-piperidin; l-(S-Phenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; und
1-/2-(4-Fluorphenyl)-propyl7-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperldinoxalat.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, aber nicht den Schutzbereich der Erfindung beschränken. Wenn nicht etwas anderes angegeben ist, verstehen sich alle Teile als Gewichtstelle.
Beispiele BSSSSaSSSSSSSSiSSSS]
1.) Einer unter Rückfluss befindlichen Mischung von 30,5 Teilen Benzylchloriä, 32 Teilen Natriumcarbonat und teilen Toluol wird tropfenweise eine Lösung von 43,5 Teilen 4-(1-Benxioidaiolyl)-piperidin in kO Teilen Toluol unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze
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gerührt und 40 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das FiI-trat eingedampft. Der Rückstand wird in einer. Mischung vott 60 Teilen Äther und 60 Teilen Diisopropylather gelöst. Na4h dem Kühlen auf 0° C wird l-Benzyl-4-(l-benzimldazolinyl)-piperidin erhalten; Smp. l60,8 bis 162° C; blassbraunes amorphes Pulver.
2.) Eine Mischung von 5,2 Teilen 4-Fluorbenzylchlorid, 4,4 Teilen 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat beiseite gestellt. Der Niedersphlag wird zuerst mit Wasser und dann mit Chloroform (100. Teile und 300 Teile) extrahiert. Die Chloroformschicht wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 8 Teilen Aceton zerrieben, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazollnyl)-piperidin; Smp. l8l bis 183° C; blassbeiges amorphes Pulver. Das beiseite gestellte Filtrat (siehe oben) wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird noch, einmal in der Kälte mit Aceton eingedampft. Der feste Rückstand wird in Aceton zerrieben, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu rohem l-(4-Fluorbenzyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Smp. 175,8 bis 178° C.
3.) bis 13.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 2 folgt und das 4-Fluorbenzylchlorid durch äquimolare Mengen der entsprechenden Aralkylchloride ersetzt, werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
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Verbindungen der Formel
Il
Beispiel
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Ar-AIk-N
Ar
Phenyl
Phenyl
4-Chlorphenyl
4-Methylphenyl
4-Me thoxyphenyl
4-Fluorphenyl
4-Fluorphenyl
Phenyl
4-Methylphenyl
4-Chlorphenyl
4-Me thoxyphenyl
N. NH
Alk
-(CH2J2- -(CHg)4. -(.CHg)2- -(CHa)2
-(CHg)2-
Base oder Smp. ( C)
Salz
Base 182-183,5
Base 146-147,5
Base 182-184
Base 198-199
Base 184-187
Base 186-188,5
HCl 211,5-212
Base I6I-I63
(COOH)2 226 (Zers.)
Base 124-129
(COOH)ο 215,5-216,5
14.) Einer im Rühren befindlichen Mischung von 4,4 Teilen 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon werden portionsweise 4,1 Teile 1-Brom-1-phenyläthan zugesetzt. Das Ganze wird gerührt und 65 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 70 Teile Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und 4-Methyl-2-pentanon gewaschen, getrocknet und führt zu dl-l-(l-Phenyläthyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Smp. 234,5 bis 239° C
ßAD
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15·) bis 52.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 14 folgt und das l~*Brom-l-phenyläthan durch äquimolare Mengen entwprechender Aralkylbrornide ersetzt, werden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
Ar-AIk-
Beispiel
Ar
15 4-Fluorphenyl
16 Phenyl
17 4-Chlorphenyl
18 4-Chlorphenyl
19 4-Methylphenyl
20 4-Methylphenyl
21 4-Chlorphenyl
22 Phenyl
25 Phenyl
24 Phenyl
25 Phenyl
26 Phenyl
27 4-Fluorphenyl
28 Phenyl
29 4-Fluorphenyl
50 4-Fluorphenyl
51 4-Fluorphenyl
52 4-Methylphenyl
AIk
-CH(C2H5)-
-CH(C2H5)-
-CH(C2H5)-
.CH(CH5)-
-CH(C2H5)-
.CH(CH5)-
-CH(^5H7)-
I-CH2- -CH(CH5) - (CH2I2-•CH(CH5)-CH2- -CH(C2H5)-CH2-
-CH(C2H5)-CH2-■CH( CH5) -(CH2) g j-.CHU-C5H7)- !' Base oder Salz
(COOH)2 Base Base Base Base (COOH)2 Base Base Base (COOH)2 Base (COOH)2 (COOH)2 (COOH)2 Base (COOH)2 (COOH)2 Base
Smp. (0C)
228-250(Zers. 202,5-204
197-199 198-199
228-250,5
257 (Zers,)
207-211
196-197
118-119
II5-I6O(Zers.)
188-192
216-216,5
19O-lg5,5 (Zers.)
152-192(Zers.)
158-161,5
205-209,5
215-217
192,5-195
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33·) Eine Mischung von 4,1 Teilen dl-l-Brom-l-(4-fluorphenyl)-äthan, 8,8 Teilen 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)-peperidin und 120 Teilen wasserfreiem Toluol wird in einem verschlossenen Rohr drei Tage auf 140° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert (hauptsächlich 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidinhydrobromid). Das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther zerrieben und dann wieder abfiltriert und getrocknet und führt tu dl-l-/T-(4-Pluorphenyl)-äthyl7-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Smp. 186 bis 190° C.
34.) Einer etwa 60° C warmen Lösung von 4,7 Teilen dl-i-(2-Phenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin in Teilen 2-Propanol werden portionsweise 15,5 Teile 35 Jii'ger Formaldehyd zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze weiter gerührt und 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung filtriert und nach dem Kühlen des Filtrats auf 0° C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, getrocknet und führt zu dl-l-(2-Pheriylpropyl)-4-/5-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl7-piPeridin; Smp. 155 bis I6l° C.
35.) und 3<.) Wenn man dem Verfahren von Beispiel 34 folgt und das dl-l-(2-Phenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin durch äquimolare Mengen des entsprechenden dl-1-(Arylalkyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidine ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen s
Verbindungen der Formel 0
Ar-AIk-N U N N-CHgOH
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Beispiel
35 36
Ar
Phenyl
4-Chlorphenyl
Alk
-CH2- -CH(CH,).
Baee oder
Salz
HC HCl,
Snip, (0C)
220-271 (Zers.) 235-240 (Zers.)
37,) Es werden 26,2 Teile l-BenzyI-4-(?-hydroxymethyl~ 2-oxo-l-benzisiida2olinyl5-pipöridinhydrochlorid in 111,5 Teilen ,Thionylchlorid bei einer Temperatur unterhalb 16° C (Eisbad) gelöst. Die Lösung wird zunächst zwei Stunden bei Raumtemperatur und dann sechs Stunden bei 0° CJ gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Diisopropylather geschüttet und das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, in Aceton zerrieben, wieder abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 70° C getrocknet und führt zu l-Benzyl-4-J^-{chIor-!ftethyl)-2-oxo-l-'oenzimidazolinyl7-piperidinhydrochlorid; Smp. 233 bis 303° C.
38.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 37 folgt und das l-Benzyl-4-(3-hydroxymethyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidinhydrochlorid durch et*e gquimolare Metige von dl-1-
azolinyl7-piperidinhydrochlorid ersetzt, wird die Verbindung dl-4-^3-(Chlormethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl7-l-/ϊ-(4-chlpr phenyl)-äthy]7-piperidinhydrochlorid, Smp. 237 bie 2960 C (Zers.), erhalten.
39.) Eine Natriummethoxydlösung, hergestellt aus 2,1 Teilen Natrium in 40 Teilen Methanol, wird tropfenweise zu einer Lösung von 5,5 Teilen dl-l-/l-(4-Chlorphenyl)-äthyj7-J*- /5-(ohlormethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl7-piperidinhydrochlorid in 60 Teilen Methanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und sehcs Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionemlschung eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser und Chloroform.
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'AL
verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Ölige Rückstand verfestigt sich beim Kochen in Diisopropylather. Nach dem Kühlen wird die feste Masse abfiltriert, getrocknet und führt zu dl-l-^-(4-Chiorphenyl)-äthy]7-^-ZMmethoxymethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl7-piperidinj Smp, 107,5 bis HO0 C-.
40.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 39 folgt und das dl-l-/T-(4-Chlorphenyl) -&thy]J-k-ß-(chlorinethyl)-2-oxol-benzimidazolinyiZ-piperidinhydrochlorid durch eine äquimolare Menge von l-Benzyl-4-^-(ehlormethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl7-piperidinhydrochlorid ersetzt, erhält man die Verbindung l-Benzyl-4-^-(methoxymethyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl7-piperidinhydrochloridj Smp. 233,5 bis 235,5° C
41.) Eine Mischung von 61 Teilen l-Benzyl-4-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)-piperidin, 102 Teilen Essigsäureanhydrid und 480 Teilen wasserfreiem Benzol wird gerührt und fünf Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird in eine Mischung von Wasser und Eis gegossen. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf ein Niederschlag gebildet wird. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Nach dem Kühlen auf -20° C wird rohes 1-Benzyl-4-(3-acetyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin erhalten. Eine Probe von 5 Teilen dieser Menge wird durch ümkristallisation aus 160 Teilen Aceton gereinigt. Die gebildete feste Masse wird abfiltriert, zehn Stunden bei 70° C im Vakuum getrocknet und führt zu l-Benzyl-4-(3-acetyl-2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin; Smp. 124,5 bis 125,5° G. ■ ;
BAD ORIGINAL
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42.) bis 43.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 4l folgt und l-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin durch äquimolare Mengen des entsprechenden l-Aralkyl-4-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)-piperidine und das Essigsäureanhydrid durch geeignete Mengen des entsprechenden Säureanhydrids ersetzt, werden nachfolgend aufgeführte Verbindungen erhalten«
Verbindungen der Formel
Ar - Alk -
Beispiel
42 43 44 45
Ar
Phenyl
4-Chlorphenyl
Phenyl
Phenyl
Alk
-CH2-
-CH(CH3)- -CH(CH3)-(CH2)2- -CH(CH3)-CH2-
Base oder
SaIz
Base HCl Base Base
Srop. (0C)
135,5-136 239-242,5 82-83 I69-I7I
46.) Eine Mischung von 6l Teilen l-Benzyl-4-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)-piperidin, 13*3 Teilen Natriumamid in 800 Teilen Toluol wird gerührt und vier Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann werden 43,3 Teile Ν,Ν,Ν-Trimethylaniliniumbromid zugesetzt und nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze weiter gerührt und weitere 40 Stunden, unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird mit 50 Jflger Chlorwas- l eerstoffsäure extrahiert, Piese Lösung wird mit aktivierter Holzkohle gekocjht, filtriert und das Piltrat wird mit Natriumhydroxydlösung !alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird Ütttr Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dei» Rückstand wird in Di-
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isopropylather gelöst, filtriert und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Flltrat eingeleitet, Bas feste niedergeschlagene Hydrochlcrid wird abfiltriert und aus einer kochenden Mischung von 400 Teilen Aceton» 240 Teilen S-Propanol und Teilen Methanol umkrietalHaiert. Nach dem Kühlen auf -20° C wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen, bei 80° C getrocknet und führt zu l-Benzyl-4-(3-methyl-2-oxo-lbenzimidazolinyl)-piperidinhydrochloridi Smp. 280 bis 284,5° C.
47.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 46 folgt u^i! l-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin ersetzt durch eine äquimolare Menge von dl-l-/T-(4-Chlorphenyl)-äthyi7-^- (2-oxo-l-benzimidazolir.- 1)-piperidin, erhält man die Verbindung dl-l-^-(4-Chlorpiit*iiyl'-ätn;/l7-!. -·, ί-methyl-2-oxo-l.-benzimldasoJLinyl)-piperidin;'ydrochlcrid;. Smz, 232,5 bis 235° C.
48.) Einer auf etwa 500 C erhitzten und im Rühren befindlichen. Mischung von 4,7 Teilen dl-l-(2-Phenylpropyl)-4-(2~ oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidin^ 0,4 Teilen Trimethylbensylammoniumhydroxyd und 24 Teilen 1,-4-Dioxan werden ».0 ;'-\oriSweiae 3,12 Teile Acrylnitril ,:..gesetzt, während die TeiiiperacaF auf etwa 45° C gehalten wU* I? ich*, exotherme Reaktion. Nach Beendigung des Zusatzes v,, "i ias :j~iuze auf derselben Temperatur 3,5 Stunden gerührt. Ka:η de- Kühl-n auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen 2-Propanol gelöst. Nach dem Kühlen dieser Lösung auf 0° C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, getrocknet und führt zu rohem dl-l-(2-Phenylpropyl)-4-^5-(2-cyanäthyl)-2-oxo-l-benzimidazolinylX7-piperidin. Diese Menge wird zweimal, zuerst aus 40 Teilen 2-Propanol und dann aus 24 Teilen Dimethylformamid, umkri?tallisiert. Nach eintägigem Trocknen bei 80° G wird dl-l-(2-Phenylpropyl-4-/3-(2-cyanäthyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyl_7-piperidin, Smp. 155 bis 1580 C, erhalten.
6AD ORiGiNAL
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49.) und 50.) Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 48 folgt und dl-l-(2-Phenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)· piperidin durch äquimolare Mengen der entsprechenden dl-1-(Aralky1)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidine ersetzt, erhält man die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Verbindungen der Formel
Ar- Alk- N
N-CH2-CK2-OH
Beispiel
49
50
Ar
4-Chlorphenyl Phenyl
Alk
SaIz
HCl HCl
Smp. (0C).
211,5-216,5 215-217
51.) Einer erhitzten Mischung von 5,6 Teilen d!-l-/l-(4-Chlorphenyl)-äthylZ-^-CS-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, 0,6 Teilen Trimethylbenzylammoniumhydroxyd und 80 Teilen trockenem Tetrahydrofuran (50° C) werden portionsweise 8 Teile : Äthylacrylat zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze sieben Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 biß 55°C weiter gerührt. Nach dem Kühlen wird die Beaktionsnischung filtriert und das Piltrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbontt getrocknet, filtriert und dann wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das Filtrat eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Salz wird abfiltriert und in 40 Teilen Aceton
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gelöst, Nach dem Kühl** auf Raumtemperatur wird die feste Kasse abfiltriert und getrocknet und führt zu dl-l-Zf-^ phenyl) -äthyj/-^- £3-^?- (athoxyoarbonyl) -ä thyl/^-oxo-l-benzimid' azolinyl]-piperidinhydroöhloridj Smp, 284 bis 226° C.
52,) Die Reaktion von l-Benzyl-4-^»(chlorinetnyl)-2-oxo-l-benzimidazolinyj^-piperidin mit Kaliumcyanid in wässrigem Äthanol führt zu l-Benzyl-4-/5-(cyanmethyl)-2-oxo-l-benzimidazollnyl7-piperidin»
BAD ORiGJ

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ■sasaaaac:
    verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylpiperidinen der allgemeinen Formel
    (I) Ar-CH- (CIi,)„ - N V-N H-R I Ri
    in der R Wasserstoff« niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, niederes Alkoxymethyl, Cyanmethyl, Cyan-Z- oder niederes Alkoxycarbonyl-Z- darstellt, wobei -Z- ein -CH(R2)CH(R2)-Radikal ist mit R2 als Wasserstoff oder Methyl; R1 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl; η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Ar ein Arylradikal wie Phenyl; Halogenphenyl, zweokmässig Chloroder Fluorphenyl; niederes Alkylphenyl, zweckmässig Methylphenyl oder niederes Alkoxyphenyl, zweokmässig Methoxyphenyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Ar - OH - (CHa)n- X {II)
    "l
    in der n, Ar und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzen und X für einen reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols steht, mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff-« Bromwasserstoff-, Schwefel-, p-Toluolsulfon-, Methansulfonsäure oder dergleichen, mit einem entsprechenden 4-(2-Oxö-l-benzimidazolinyl)-piperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig unter Rückfluss zur Reaktion bringt und in demjeni-
    I I
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    gen Falle, in welchem R (Formel I) niederes Alkylcarbonyl darstellt, ein in 3-Steilung unsubstituiertes Benzimidazolinon mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid, einem niederen CarbonaÜurehalogenid oder dergleichen in einen wasserfreien, nioht-hydroxylen Lösungsmittel acyliert.
    2») Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion - falls X für Chlor oder Brom steht -zweckmSssig in Gegenwart eines Halogensäureakzeptors, wie z.B. Natriumcarbonat oder einem tertiären organischen Trialkylamin, heterocyclischen Arain oder aromatischen Dialkylamin, durchführt.
    5.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie 8.B. Toluol, Benzol, Xylol oder dergleichen, niedere allphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol oder dergleichen; oder aliphatische Ketone, wie z.B. Aceton, Butanon, 4-Methyl-2-pentanon oder dergleichen, verwendet.
    BA0
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