DE60202371T2 - Piperazinoximderivate mit nk-1-rezeptorantagonistischer wirkung - Google Patents

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K. Hein COOLEN
H. Arnoldus HERREMANS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuartiger Piperazin-oximderivate mit interessanter NK-1 antagonistischer Wirksamkeit.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung der neuartigen Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine der neuartigen Verbindungen als Wirkstoff umfassen, und die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, bei welchen Neurokinin-1 Rezeptoren einbezogen sind.
  • EP-0899270 betrifft 2-(3-Indolylmethyl)-1-benzoyl-4-[(2-(benzylamino)ethyl)aminocarbonyl)]piperazinderivate mit NK-1 antagonistischer Wirksamkeit.
  • Es ist nun herausgefunden worden, dass Verbindungen, worin die [(Benzylamino)ethyl-aminocarbonyl]gruppe bei N-4 durch eine Oximgruppe ersetzt wird, ebenfalls sehr interessante NK-1 antagonistische Eigenschaften haben.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00010001
    worin:
    X Phenyl oder Pyridyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe CH3, CF3, OCH3, Halogen, Cyano und 5-CF3-Tetrazol-1-yl darstellt,
    Y 2- oder 3-Indolyl, Phenyl, 7-Aza-indol-3-yl oder 3-Indazolyl, 2-Naphthyl, 3-Benzo[b]thiophenyl oder 2-Benzofuranyl darstellt, welche Gruppen mit einem oder mehreren Halogen oder Alkyl (1–3C) substituiert sein können,
    n den Wert 0–3 hat,
    m den Wert 0–2 hat,
    R1 für NH2, NH-Alkyl (1–3C), Dialkyl (1–3C)N, Morpholino oder Morpholino, substituiert mit einer oder zwei Methyl und/oder Methoxymethylgruppen, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 4-CH3-Piperazinyl steht,
    R2 für Wasserstoff, Alkyl (1–4C) oder Phenyl steht, oder R2 zusammen mit (CH2)m, worin m 1 ist, und den Zwischen-Kohlenstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffatomen eine Isoxazolyl- oder eine 4,5-Dihydroisoxazolylgruppe bildet,
    R3 und R4 unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R3 und R4 zusammen Sauerstoff darstellen und physiologisch annehmbare Salze davon.
  • In der Beschreibung der Substituenten bedeutet die Abkürzung „Alkyl (1–3C)": „Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl" und die Abkürzung „Alkyl (1–4C)" bedeutet „Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)-propyl und 2-(2-Methyl)-propyl".
  • Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen mit der Formel (1) worin Y für 2- oder 3-Indolyl, Phenyl, 7-Aza-indol-3-yl oder 3-Indazolyl steht, welche Gruppen mit Halogen oder Alkyl (1–3C) substituiert sein können; R1 für NH2, NH-Alkyl (1–3C), Dialkyl (1–3C)N, Morpholino oder Morpholino, substituiert mit einer oder zwei Methyl und/oder Methoxymethylgruppen, Thiomorpholino, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 4-CH3-Piperazinyl steht und R3 und R4 Wasserstoff darstellen und X, n, m und R2 die oben gegebenen Bedeutungen haben.
  • Besonders betrifft die Erfindung Verbindungen mit der Formel (1), worin X Phenyl, substituiert mit 2 Substituenten aus der Gruppe CF3 und Halogen darstellt, Y für 3-Indolyl steht, m 1 oder 2 ist, n 1 oder 2 ist und R1, R2, R3 und R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung solche Verbindungen mit der Formel (1), worin X Phenyl, substituiert an Positionen 3 und 5 mit CF3 oder Halogen darstellt.
  • In dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen mit der Formel (1) haben m und n den Wert 1 oder 2, R1 steht für Amino, Dimethylamino oder Morpholino, R2 steht für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl oder R2 bildet zusammen mit (CH2)m, worin m = 1, und den Zwischen-Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoffatomen die Isoxazolylgruppe oder Dihydroisoxazolylgruppe.
  • Beide Verbindungen mit der Formel (1), worin die Gruppe -CH2-Y die R-Konfiguration oder die S-Konfiguration hat, und die E- und Z-Enantiomere des Oximethers, gehören zur Erfindung.
  • Die Verbindungen mit der Formel (1) und ihre Salze können gemäß mindestens einem der folgenden Verfahren erhalten werden, welche für Verbindungen dieser Art bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel (1), worin n den Wert 1–3 hat, können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (2)
    Figure 00030001
    mit einer Verbindung der Formel (3)
    Figure 00030002
    erhalten werden, worin X, Y, m, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt.
  • Verbindungen mit der Formel (1), worin n = 0, können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (4)
    Figure 00030003
    mit N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal, vorzugsweise in Acetonitril bei Rückflusstemperatur, gefolgt von Umsetzung mit einer Verbindung mit der Formel (3), zum Beispiel in THF bei Rückflusstemperatur erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (1), worin n = 1, R2 für Wasserstoff steht und R1 Morpholino darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (2) mit einer Verbindung mit der Formel (7)
    Figure 00030004
    erhalten werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und Kl bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen mit der Formel (1), worin R2 zusammen mit (CH2)m und den Zwischen-Atomen die Isoxazolyl- oder 4,5-Dihydroisoxazolylgruppe bildet, können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (4) mit einer Verbindung mit der Formel (9)
    Figure 00040001
    erhalten werden, worin L eine sogenannte Abgangsgruppe, zum Beispiel Chlor oder Brom darstellt und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt oder abwesend ist.
  • Die Ausgangsmaterialien mit der Formel (2) können erhalten werden
    • a) durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (4) mit einer Verbindung mit der Formel (5)
      Figure 00040002
      worin L eine sogenannte Abgangsgruppe, zum Beispiel Chlor oder Brom darstellt. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kl bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C durchgeführt; oder
    • b) durch Säurehydrolyse einer Verbindung, erhalten aus der Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (4) mit einer Verbindung mit der Formel (6)
      Figure 00040003
      worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben. Die Alkylierung kann in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und Kl bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C durchgeführt werden. Die Hydrolyseumsetzung des erhaltenen Produkts kann in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan mit 6 M HCl (wäss.) durchgeführt werden, oder
    • c) durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (4) mit Methylvinylketon. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Toluol bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (3) können hergestellt werden
    • a) durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (8)
      Figure 00050001
      mit 1-Phenyl-ethanon-oxim, gefolgt von Säurehydrolyse, in welcher Formel L eine sogenannte Abgangsgruppe, zum Beispiel Brom oder Chlor darstellt. Die Alkylierungsumsetzung kann in einem zweiphasigen System durchgeführt werden, bestehend aus einem Lösungsmittel wie Toluol und wässerigem NaOH und Tetrabutylammoniumbromid bei einer Temperatur von etwa 90°C. Die Hydrolyse kann in 6 M HCl (wäss.) durchgeführt werden; oder
    • b) gemäß dem durch Henmi et al. (Org. Prep. Proceed. Int. 1994, 26, 111) beschriebenen Verfahren.
  • Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (4) können von Verbindungen mit der Formel (10)
    Figure 00050002
    auf ähnliche Weise, wie in EP-0655442 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (7) können analog zur Synthese von 1-Chlor-2-methoxyiminoethan wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 1721 beschrieben erhalten werden.
  • Ausgangsverbindungen mit der Formel (9) können von 2-Nitroethyl-2-tetrahydropyranylether und dem passenden Allyl- oder Propargylamin analog zu dem in J. Med. Chem. 1995, 38, 4198 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Ausgangsverbindungen mit der Formel (10) können auf ähnliche Weise wie in EP-0655442 beschrieben oder von 4-Benzyl-piperazin- 1-carbonsäure-tert-butylester durch Alkylierung, gefolgt von Säurebehandlung erhalten werden.
  • Die Alkylierung von 4-Benzyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (T. R. Herrin, J. M. Pauvlik, E. V. Schuber, A. O. Geiszler J. Med. Chem. 1975, 18, 1216) kann in Diethylether durch Anionbildung mit einer starken Base wie sec-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin bei niedriger Temperatur gefolgt von der Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels der Formel (11) YCH2Br (11)durchgeführt werden.
  • Entfernung der tert-Butyloxycarbonylgruppe kann unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden (T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 3. Aufl., John Wiley & Sons, 1999).
  • Geeignete Säureadditionssalze können mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (1), als auch die Salze davon, haben NK-1 antagonistische Wirksamkeit und zeigen gute biologische Verfügbarkeit. Sie sind bei der Behandlung von Störungen brauchbar, bei welchen Neurokinine, welche mit NK-1 Rezeptoren interagieren, z. B. Neurokinin-1 (= Substanz P) einbezogen sind, oder die durch Manipulation jener Rezeptoren behandelt werden können. Zum Beispiel bei akutem und chronischem Schmerz, Emesis, Entzündungserkrankungen wie Meningitis, Arthritis, Asthma, Psoriasis und (Sonnen)brände; gastrointestinalen Störungen, insbesondere irritables Darmsyndrom, entzündlichem Darmsyndrom (Crohn-Krankheit), Colitis ulcerosa; Blasen oder GI-Trakt Hypermotilitätsstörungen, Entzündung des Urintrakts; allergischen Responses wie Ekzem und Rhinitis; kardio-vaskulären Störungen wie Bluthochdruck, Atherosklerose, Ödem, Angina, Cluster-Kopfschmerz und Migräne; kutanen Erkrankungen wie Urtikaria, Lupus erythematodes und Pruritus; Atmungs störungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Bronchospasmen, Bronchopneumonie, Bronchitis, Atemnotsyndrom und zystischer Fibrose; verschiedenen neoplastischen Erkrankungen; psychiatrischen und/oder neurologischen Störungen wie Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen; Stimmungsstörungen wie bipolar I Störungen, bipolar II Störungen und unipolaren depressiven Störungen wie geringerer Depression, jahreszeitlich bedingter Störung, postnataler Depression, Dysthymie und größerer Depression; Angststörungen einschließlich Panikstörung (mit oder ohne Agoraphobie), sozialer Phobie, obsessiver Zwangsstörung (mit oder ohne co-morbidem chronischen Tic oder schizotypische Störung), posttraumatischer Stressstörung und generalisierter Angststörung; Substanz-bezogenen Störungen einschließlich Substanzverwendungsstörungen (wie Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Substanz herbeigeführten Störungen (wie Substanzentzug); tiefgreifenden Entwicklungsstörungen einschließlich autistischer Störung und Rett-Störung; Aufmerksamkeitsdefizit und disruptiver Verhaltensstörung wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; Störungen der Impulskontrolle wie Aggression, pathologisches Glücksspiel; Essstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, Fettsucht; Schlafstörungen wie Insomnie; Tic-Störungen wie Tourette-Störung; Restless-Leg-Syndrom; Störungen, welche durch Beeinträchtigung von Kognition und Gedächtnis gekennzeichnet sind, wie Alzheimer-Erkrankung, Creutzfeld-Jacob-Erkrankung, Huntington-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung und Neurorehabilitation (posttraumatischen Gehirnläsionen).
  • Die NK-1 antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung wurden unter Verwendung der unten skizzierten Verfahren getestet.
  • Pharmakologische Verfahren
  • Rezeptorbindung für humane NK-1 Rezeptoren
  • Affinität der Verbindungen für humane NK-1 Rezeptoren wurde unter Verwendung von Radiorezeptor-Bindungstests bewertet. Membranpräparate wurden aus Fibroblastzellen vom Ovarium von Chinesischen Hamstern (CHO) hergestellt, in welchen der humane NK-1 Rezeptor stabil exprimiert war. Membranen wurden mit [3H]-Substanz P in Abwesenheit oder Gegenwart von spezifizierten Konzentrationen der Verbindungen, verdünnt in einem geeigneten Puffer in Gegenwart von Peptidasehemmer für 10 Min. bei 25°C inkubiert. Trennung von gebundener Radioaktivität von freier wurde durch Filtration über Whatman GF/B Glasfaserfilter mit zwei 5-sekundigen Wäschen durchgeführt. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationszählung unter Verwendung eines Betaplate-Zählers gezählt. Die gemessene Radioaktivität wurde gegenüber der Konzentration der verdrängenden Testverbindung geplottet und Verdrängungskurven wurden durch Vier-Parameter logistische Regression errechnet, was IC50-Werte ergab, also die Konzentration von verdrängender Verbindung, durch welche 50% des Radioligands verdrängt werden. Affinitäts pKI-Werte wurden durch Korrigieren der IC50-werte für Radioligand-Konzentration und seine Affinität für den humanen NK-1 Rezeptor gemäß der Cheng-Prusoff Gleichung: pKI = –log(IC50/(1 + S/Kd))errechnet, worin der IC50 wie oben beschrieben ist, S die Konzentration [3H]-Substanz P darstellt, welche in dem Test verwendet wird, ausgedrückt in mol/l, und Kd die Äquilibrium-Dissoziationskonstante von [3H]-Substanz P für humane NK-1 Rezeptoren (in mol/l) darstellt.
  • Funktionale Verfahren für NK-1 Rezeptoren in vitro
  • PI-Metabolismus
  • Die Wirkungen von Testverbindungen auf den Umsatz von Phosphatidyl-inositol (PI) wurden in CHO-Zellen bewertet, welche stabil die klonierten humanen Neurokinin NK-1 Rezeptoren exprimieren. In diesen Zellen werden NK-1 Rezeptoren positiv mit Phospholipase C verbunden, was Inositolphosphate von Membran-Phospholipiden freisetzt. Inositolphosphate können in Zellen akkumuliert werden, wenn Inositol-1-phosphatase durch Vorinkubieren von Zellen mit Lithium gehemmt wird. Für Tests wurden Zellen in 24-Mulden-Schalen kultiviert und über Nacht mit [3H]-myo-Inositol inkubiert, welches metabolitisch in Membran-Phospholipiden eingeschlossen wird. Nach Markierung werden die Zellen zweimal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) gespült und für 1 Std. in α-DMEM inkubiert. Danach wurde LiCl zugegeben und 20 Min später wurden die Testverbindungen zum Inkubationsmedium zugegeben und für 1 Std. inkubiert. Sowohl LiCl, als auch Substanz P in Abwesenheit oder Gegenwart von Testverbindungen (bei spezifizierten Konzentrationen) wurden zu passenden Konzentrationen in Serum-freiem α-DMEM auf solche Weise verdünnt, dass LiCl eine Endkonzentration von 5 mM hatte.
  • Nach Inkubation wurde das Medium angesaugt und Zellen wurden mit 5% Trichloressigsäure extrahiert. Die Inositolphosphate wurden durch sequentielle organische Extraktion unter Verwendung von Dichlormethan und Wasser und Ionen-Austausch Chromatographie über AG-1X2 DOWEX Säulen gewonnen, die durch 1 M Ammoniumformat (pH 7) eluiert wurden. Radioaktivität in eluierten Fraktionen wurde unter Verwendung von Flüssigkeitsszintillationszählung gezählt und Radioaktivität wurde gegenüber Verbindungskonzentrationen geplottet, um Konzentration-Wirkung Verhältnisse zu konstruieren. Vier-Parameter logistische Regression wurde durchgeführt, was Schätzungen für Wirkkraft und intrinsische Wirksamkeit von Verbindungen erlaubte. IC50-Werte, also die Verbindungskonzentration, die 50% von durch Substanz P herbeigeführte Akkumulierung von Inositolphosphaten antagonisiert, wurden erhalten und Antagonist-Potenz (pA2) Werte wurden unter Verwendung von: pA2 = IC50/(1 + [SP]/EC50)errechnet, worin der IC50 der Testverbindung aus Konzentration-Wirkung Verhältnissen erhalten wurde, [SP] die Konzentration von Substanz P (in mol/l; typischerweise 10 nM) darstellt und der EC50 die Wirkkraft von Substanz P bei humanen klonierten NK-1 Rezeptoren darstellt.
  • cAMP-Messungen
  • Die Wirkungen von Testverbindungen bei Bildung von cyclischem AMP (cAMP) wurden unter Verwendung von CHO-Fibroblastzellen bewertet, welche stabil klonierte humane NK-1 Rezeptoren exprimieren. Zusätzlich zum Koppeln von Phospholipase C sind humane NK-1 Rezeptoren auch in der Lage, Adenylatcyclase zu stimulieren, welche ATP in cAMP umwandelt. Für Tests wurden Zellen in 24-Mulden-Schalen kultiviert. Vor den Versuchen wurde Medium durch Serum-freies α-DMEM Kulturmedium ersetzt, welches [3H]-Adenin enthielt, welches durch die Zellen aufgenommen und auf einander folgend in radio-markiertes Adenosin, AMP, ADP und zum Schluss in radio-markiertes ATP umgewandelt wird. Nach 2 Stunden wurden Zellen zweimal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) in Gegenwart von 1 mM Isobutylmethylxanthin (IBMX; Hemmer von Phosphodiesterasen, die cAMP in AMP hydrolysieren) gespült. Nachfolgend wurden Zellen durch 10 nM Substanz P in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen in passenden Verdünnungen in PBS/IBMX für 20 Min. stimuliert. Nach Stimulierung wurde Medium angesaugt und Zellen wurden durch 5% Trichloressigsäure extrahiert. Radio-markiertes ATP und cAMP wurde unter Verwendung von sequentieller Säulenchromatographie aus den Extrakten gewonnen. Extrakte wurden durch Ionen-Austausch Chromatographie über DOWEX 50WX4 Säulen getrennt, was Gewinnung von ATP ermöglichte. Säulen wurden nachfolgend auf Aluminiumoxid-Säulen gesetzt und mit Wasser eluiert. Gewinnung von cAMP wurde durch Eluieren der Aluminiumoxid-Säulen mit 100 mM Imidazol (pH 7,4) durchgeführt. Sowohl ATP, als auch cAMP Fraktionen wurden bezüglich Radioaktivität unter Verwendung von Flüssigkeitsszintillationszählung gezählt und Umwandlungsverhältnisse wurden berechnet als: v = [cAMP]*100%/([ATP] + [cAMP]).
  • Konzentration-Antwort Verhältnisse wurden durch Plotten von cAMP-Umwandlung gegenüber Verbindungskonzentration konstruiert und IC50-Konzentrationen wurden durch Vier-Parameter logistische Regression berechnet. Antagonist-Potenz (pA2) Werte wurden unter Verwendung von: pA2 = IC50/(1 + [SP]/EC50)berechnet, worin der IC50 der Testverbindung aus Konzentration-Wirkung Verhältnissen erhalten wurde, [SP] die Konzentration von Substanz P (in mol/l; typischerweise 10 mM) darstellt und der EC50 die Wirkkraft von Substanz P bei humanen klonierten NK-1 Rezeptoren darstellt.
  • NK-1-Agonist herbeigeführtes Fußtippen bei Wüstenrennmäusen
  • Die Fähigkeit von NK-1 Antagonisten, Fußtippen zu antagoni sieren, welches durch zentral verabreichte NK-1 Agonisten herbeigeführt wurde, ist gezeigt worden (Rupniak und Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265: 179); Bristow und Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254: 245)). Daher haben wir dieses Model verwendet, um die in vivo Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung zu bewerten.
  • 60 Min. vor Anästhesie mit N2O (0,8 l/Min.), Halothan (3%) und O2 (0,8 l/Min.) erhielten männliche Wüstenrennmäuse (40–60 g; Charles River) eine Injektion von Vehikel oder Testverbindung (pars orale). Nach erfolgreicher Narkose wurde das Anästhetikum an N2O (0,6 l/Min.), Halothan (1,5%) und O2 (0,6 l/Min.) angepasst und es wurde ein Einschnitt auf der Mittellinie des Skalps gemacht. GR 73632 wurde in den zerebroventrikulären Raum infundiert (AP-0,5 mm, L-1,2 mm und vertikal-4,5 mm von Bregma). Nach Erholung aus der Anästhesie (etwa 3–4 Min.) wurde die Fußtippen-Antwort für 5 Minuten aufgezeichnet. Die vordefinierten Kriterien für den Antagonismus dieser Antwort wurden als Hemmung von Fußtippen für ≥ 5 Minuten definiert.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben eine hohe Affinität für NK-1 Rezeptoren im oben beschriebenen Bindungstest. Die Verbindungen der Erfindung sind auch im cAMP-Test wirksam und ihre pA2-Werte liegen auf gleicher Linie mit ihren pKI-Werten. Einige der Verbindungen, welche zur Erfindung gehören, durchdringen die Blut-Gehirn Barriere, wie von ihrer Wirksamkeit im durch Neurokinin-Agonist herbeigeführten Fußtippen Test bei Wüstenrennmäusen ersichtlich ist. Diese Eigenschaft macht sie bei der Behandlung von CNS-Störungen brauchbar.
  • Die Erfindung wird ferner mittels der folgenden spezifischen Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele sind nur dafür beabsichtigt, die Erfindung detaillierter weiter zu veranschaulichen und werden daher nicht als den Umfang der Erfindung in irgend einer Weise einschränkend erachtet.
  • Beispiel 1
    Figure 00110001
  • Ein Gemisch aus (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin (255 mg), O-[2-(Dimethylamino)ethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid (89 mg), Natriumacetat (katalytisch) und Methanol (10 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Std. erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan und NaOH (wäss., 2 N) behandelt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NK4OH 92/7,5/0,5) gereinigt, um 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-dimethylamino)-ethyl]oxim 0,31 g (> 95%) als ein E/Z-Gemisch zu ergeben. Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    • 1) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-phenyl-2-ethanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 702; Rf 0,27 + 0,34 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 2) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-phenyl-2-ethanon-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim; MH+ 660; Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 3) 1-{(2R)-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-phenyl-2-ethanon-O-[2-aminoethyl]oxim; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 4) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-phenyl-2-ethanon-O-[3-(morpholin-4-yl)propyl]oxim; MH+ 716; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 4a) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-phenyl-2-ethanon-O-[3-(dimethylamino)propyl]oxim; MH+ 674; Rf 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 5) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-methyloxim; MH+ 541; Rf 0,55 (EtOAc).
    • 6) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 640; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 7) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(1-thiomorpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 656; Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 8) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]oxim. MH+ 653; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 9) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-aminoethyl]oxim; MH+ 570.
    • 10) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(methylamino)-ethyl]oxim; MH+ 584; Rf 0,43 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
    • 11) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[3-(morpholin-4-yl)propyl]oxim; Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 12) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[3-(dimethylamino)propyl]oxim; MH+ 611; Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 13) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-butanon-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim; MH+ 612; Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 14) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-3-butanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 654; Rf 0,37 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 15) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-3-butanon-O-[2-aminoethyl]oxim; MH+ 584; Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 16) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-3-butanon-O-[3-(dimethylamino)-propyl]oxim; MH+ 626; Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 17) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-3-butanon-O-[3-(morpholin-4-yl)propyl]oxim; MH+ 668; Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 18) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-4-pentanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 668; Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH 8/2).
    • 19) 3-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-propanal-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim; MH+ 598; Rf 0,29 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 20) 3-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-propanal-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 640; Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
    • 21) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-3-phenyl-3-propanon-O-[2-(morpholin-4- yl)ethyl]oxim; MH+ 716; Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 22) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-3-phenyl-3-propanon-O-[3-(morpholin-4-yl)propyl]oxim; MH+ 730; Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 23) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(2-pyridyl)ethyl]oxim; MH+ 632; Rf 0,12 (CH2Cl2/MeOH 98/2).
    • 24) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-pyridylmethyl]oxim; MH+ 618; Rf 0,24 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 25) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[3-pyridylmethyl]oxim; MH+ 618; Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 26) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[4-pyridylmethyl]oxim; MH+ 618; Rf 0,19 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 27) 1-{(2R)-1-[3,5-Difluorbenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 540; Rf 0,61 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 28) 1-{(2R)-1-[3,5-Dichlorbenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 572; Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 29) 1-{(2R)-1-[3,5-Dibrombenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 662; Rf 0,44 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 30) 1-{(2R)-1-[3,5-Dicyanobenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 554.
    • 31) 1-{(2R)-1-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim.
    • 32) 1-{(2R)-1-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim.
    • 33) 1-{(2R)-1-[(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)carbonyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim.
    • 34) 1-{(2R)-1-[(2,4-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 640; Rf 0,74 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 35) 1-{(2R)-1-[(2,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3- ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 640; Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 36) 1-{(2R)-1-[3,5-Dimethylbenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 532; Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 37) 1-{(2R)-1-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 606; Rf 0,75 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 38) 1-{(2R)-1-[2-Methoxybenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 534; Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 39) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 658; Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
    • 40) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim; MH+ 616; Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
    • 41) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(5-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 654; Rf 0,22 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 42) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(5-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim; MH+ 612; Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 43) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(7-aza-1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 641; Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
    • 44) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-benzyl-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]oxim; MH+ 601; Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH 93/7).
    • 45) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]oxim; MH+ 640; Rf 0,46 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 46) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethyl]oxim; Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 47) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)-propyl]oxim; MH+ 654; Rf 0,19 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 48) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-methyl-2-(morpholin-4- yl)propyl]oxim; MH+ 668; Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    • 49) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 668; Rf 0,43 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
    • 50) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(1,1-dioxo-1-thiomorpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 688; Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
    • 51) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(3,5-dimethyl-morpholin-4-yl)ethyl]oxim (Isomer 1); MH+ 668; Rf 0,20 + 0,28 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
    • 52) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(3,5-dimethyl-morpholin-4-yl)ethyl]oxim (Isomer 2); MH+ 668; Rf 0,21 + 0,31 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
    • 53) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(3-methoxymethyl-morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 684; Rf 0,46 + 0,54 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 54) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(cis-3,5-bis-methoxymethyl-morpholin-4-yl)ethyl]oxim; Rf 0,17 + 0,23 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
    • 55) 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(trans-3,5-bis-methoxymethyl-morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 728.
    • 56) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(4-chlorbenzyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 635; Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 57) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 669; Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 58) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(naphthalin-2-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 651; Rf 0,65 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 59) 1-{2-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 657; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    • 60) 1-{1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indazol-3-ylme thyl)-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 641; Rf 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    • 61) 1-{2-Benzofuran-2-ylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-piperazin-4-yl}-2-propanon-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim; MH+ 641; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
  • Beispiel 2
    Figure 00170001
  • Ein Gemisch aus (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin (0,47 g), N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (0,12 g) und Acetonitril (15 ml) wurde unter Rückfluss für 24 Std. erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Substanzen in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst, O-[2-(Dimethylamino)ethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid (547 mg) und Diisopropylethylamin (1,1 ml) wurden zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde unter Rückfluss für zwei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl/MeOH/NH4OH 85/15/1) gereinigt, um 1-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-methanon-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim 0,79 g als ein E/Z-Gemisch zu ergeben. MH+ 570, Rf 0,32 + 0,49 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
  • Beispiel 3
    Figure 00170002
  • Ein Gemisch aus 2-Chlorethanal-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim (0,13 g), (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (0,29 g), Diisopropylethylamin (0,11 ml) und Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan und K2CO3 (wäss.) behandelt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5) gereinigt, um 2-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl)-ethanal-O-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]oxim 0,38 g (95%) als ein E/Z-Gemisch zu ergeben. MH+ 626, Rf 0,53 + 0,66 (E- + Z-Isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise erhalten:
    • 1) 2-{(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin-4-yl}-ethanal-O-[3-(morpholin-4-yl)propyl]oxim; Rf 0,63 + 0,72 (E- + Z-isomer) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    • 2) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{[5-((morpholin-4-yl)-methyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]-methyl}piperazin. MH+ 638; zwei Isomere isoliert Rf 0,51 (Isomer 1) Rf 0,61 (Isomer 2) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
    • 3) (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{[5-((morpholin-4-yl)-methyl)-isoxazol-3-yl]-methyl}piperazin. Isoliert als HCl-Salz: Fp. 182–184°C; MH+ 636, Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
  • Beispiel 4 Herstellung von Zwischenverbindungen mit der Formel (2)
    Figure 00180001
  • Ein Gemisch aus Phenacylbromid (0,88 g), (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (2 g), Kaliumiodid (katalytisch), Diisopropyl-ethylamin (0,77 ml) und Acetonitril (20 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan und NaOH (2 N) behandelt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 97/3) gereinigt, um (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-phenyl-2-ethanon-1-yl)piperazin 2,16 g (85%) zu ergeben; MH+ 574, Rf 0,44 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; MH+ 512, Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    (2R)-1-[3,5-Difluorbenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; Rf 0,72 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    (2R)-1-[3,5-Dichlorbenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    (2R)-1-[3,5-Dibrombenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-1-yl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)carbonyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[3,5-Dicyanobenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[2,4-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[3,5-Dimethylbenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[2,5-Bis(5-trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[2-Methoxybenzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-benzyl-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; MH+ 473, Rf 0,65 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(4-chlorbenzyl)-4-(2- propanon-1-yl)piperazin; MH+ 507, Rf 0,89 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(3,4-dichlorbenzyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(naphthalin-2-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; Rf 0,77 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-2-ylmethyl)(2-propanon-1-yl)piperazin.
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(5-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin. MH+ 526; Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(7-aza-1H-indol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin. MH+ 513; Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indazol-3-ylmethyl)-4-(2-propanon-1-yl)piperazin. MH+ 513; Rf 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    2-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-propanon-1-yl)piperazin; Rf 0,73 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    2-(Benzofuran-2-ylmethyl)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-propanon-1-yl)piperazin.
    (2R)-1-[3,5-(Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(3-phenyl-3-propanon-1-yl)piperazin. MH+ 588, Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    (2R)-1-[3,5-(Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(3-butanon-1-yl)piperazin.
  • Beispiel 5
    Figure 00200001
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-pentanon-ethylenketal (0,54 g), (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)piperazin (1,37 g) Diisopropylethylamin (0,6 ml) und Dimethylformamid (25 ml) wurde über Nacht bei 90°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95/5) gereinigt, um (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]piperazin (0,7 g, 40%), MH+ 584 zu ergeben.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperazin. Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
  • Beispiel 6
    Figure 00210001
  • Ein Gemisch aus (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]piperazin (0,7 g), 1,4-Dioxan (6 ml) und Salzsäure (6 N, 5 ml) wurde bei 50°C für 2 Std. erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Ammoniumhydroxid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und in vacuo konzentriert, um rohes (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(4-pentanon-1-yl)piperazin zu ergeben, welches als solches verwendet wurde; MH+ 540, Rf 0,51 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(3-propanal-1-yl)piperazin; Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
  • Beispiel 7
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung aus (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(4-pentanon-1-yl)-piperazin (1,37 g) in Toluol (15 ml) wurde tropfenweise Methylvinylketon (0,3 g) zugegeben. Nach 2,5 Std. bei Raumtemperatur wurde die Lösung konzentriert, um rohes (2R)-1-(3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-(3-butanon-1-yl)piperazin zu ergeben, welches als solches verwendet wurde; Rf 0,55 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
  • Beispiel 8 Herstellung von Zwischenverbindungen mit der Formel (7)
    Figure 00220002
  • Ein Gemisch aus Acetaldehyd (0,1 ml einer 50 Gew.-% Lösung in Wasser), O-[2-((Morpholin-4-yl))ethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid (0,14 g), NaOH (2 N, 0,64 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit NaOH (1 N) basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert, um 2-Chlorethanal-O-[2-((morpholin-4-yl))ethyl]oxim (0,13 g, ~100%) zu ergeben, welches als solches verwendet wurde.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    2-Chlorethanal-O-[3-((morpholin-4-yl))propyl]oxim
  • Beispiel 9 Herstellung von Zwischenverbindungen mit der Formel (9)
    Figure 00220003
  • Zu einer Lösung aus N-Allylmorpholin (0,76 g, 5,0 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 2-(2-Nitroethoxy)tetrahydropyran (1,34 g, 7,7 mmol), Phenylisocyanat (2,43 g, 20,1 mmol) und Triethylamin (52 mg; 0,5 mmol) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 55°C über Nacht erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration entfernt und die verbleibende Lösung in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25) gereinigt, um 0,63 g (44%) von [5-((Morpholin-4-yl)methyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]methyl-2-tetrahydropyranylether zu ergeben; MH+ 285, Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    [5-((Morpholin-4-yl)methyl)isoxazol-3-yl]methyl-2-tetrahydropyranylether; Rf 0,18 (EtOAc/MeOH 99/1).
  • Beispiel 10
    Figure 00230001
  • Ein Gemisch aus [5-((Morpholin-4-yl)methyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]methyl-2-tetrahydropyranylether (0,63 g) mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (10 Mol-%) in Methanol wurde unter Rückfluss für 24 Std. erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5) gereinigt, um [5-((Morpholin-4-yl)methyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]methanol (95%); Rf 0,17 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5) zu ergeben.
  • Beispiel 11
    Figure 00230002
  • [5-((Morpholin-4-yl)methyl)isoxazol-3-yl]methyl-2-tetrahydropyranylether (1,0 g) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und mit 1 M HCl (wäss. 10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, dann mit K2CO3 basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden ge trocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5) gereinigt, um [5-((Morpholin-4-yl)methyl)-isoxazol-3-yl]methanol (53%) zu ergeben. MH+ 199, Rf 0,24 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
  • Beispiel 12
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung aus [5-(Morpholin-4-ylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]methanol (0,38 g) in Dichlormethan wurde tropfenweise Diisopropylethylamin (0,33 ml) und Methansulfonylchlorid (0,15 ml) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und mit Wasser behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert, um [5-((Morpholin-4-yl)methyl)-4,5-dihydro-isoxazol-3-yl]methanol-methansulfonat, 0,52 g (~100%) zu ergeben; Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7,5/0,5).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    [5-((Morpholin-4-yl)methyl)isoxazol-3-yl]methanol-methansulfonat; Rf 0,62 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3,75/0,25).
  • Beispiel 13 Herstellung von Zwischenverbindungen mit der Formel (3)
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung aus Acetophenon-oxim (20 g) in Toluol (700 ml) wurden aufeinander folgend Tetrabutylammoniumbromid (4,77 g), Wasser (8 ml), 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (30,31 g) und zum Schluss 50% Natriumhydroxid (wäss., 52 ml) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 75°C über Nacht erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, um die ganzen Salze zu lösen, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95/5) gereinigt, um Acetophenon-O-[2-((morpholin-4-yl)ethyl]oxim als ein Öl zu ergeben. Das erhaltene Öl wurde in 6 M HCl (wäss., 500 ml) gelöst und unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, um O-[2-((Morpholin-4-yl))ethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid, 24,8 g (77%) zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    O-[2-(Dimethylamino)ethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid
    O-[2-(Methylamino)ethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid
    O-[3-(Dimethylamino)propyl]hydroxylamin-dihydrochlorid
    O-[3-((Morpholin-4-yl))propyl]hydroxylamin-dihydrochlorid
    O-[2-Pyridylmethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid
    O-[3-Pyridylmethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid
    O-[4-Pyridylmethyl]hydroxylamin-dihydrochlorid.
  • Beispiel 14
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung aus 4-Benzyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2 g) in Diethylether (35 ml) wurde Tetramethylethylendiamin (1,4 ml) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde auf –70°C gekühlt und sek.-Butyllithium (7 ml einer 1,3 M Lösung) wurde tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung langsam auf –10°C erwärmt, bei welcher Temperatur das Gemisch für eine Stunde gerührt wurde. Nachfolgend wurde das Gemisch wieder auf –70°C gekühlt; dann wurde eine Lösung aus 2-(Brommethyl)naphthalin (2 g) in Diethylether tropfenweise zugegeben und Rühren wurde bei –70°C für eine Stunde fortgesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde gerührt und durfte dann über Nacht auf Raumtemperatur kommen, dann wurde es zwischen gesättigtem Ammoniumchlorid (wäss.) und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99/1) gereinigt, um 4-Benzyl-2-(naphthalin-2-ylmethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Öl zu ergeben 0,8 g (27%); Rf 0,47 (CH2Cl2/MeOH 99/1), MH+ 417.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    2-(7-Aza-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl)-4-benzylpiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH 99/1).
    2,4-Dibenzylpiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; MH+ 367, Rf 0,84 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    4-Benzyl-2-(1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-2-ylmethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; MH+ 560, Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH 95/5). 4-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; MH+ 401, Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH 99/1).
    4-Benzyl-2-(3,4-Dichlorbenzyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; Rf 0,77 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    2-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-4-benzylpiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; MH+ 423; Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 99/1).
    3-(4-Benzyl-1-tert-butoxycarbonyl-piperazin-2-ylmethyl)-indazol-1-carbonsäure-tert-butylester; MH+ 507.
    2-Benzofuran-2-ylmethyl)-4-benzylpiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; MH+ 407, Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH 99/1).
  • Beispiel 15 Herstellung von Zwischenverbindungen mit der Formel (10)
    Figure 00260001
  • Zu einer Lösung aus 4-Benzyl-2-(naphthalin-2-ylmethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,75 g) in Dichlormethan (3 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben. Nach 75 Min. bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eis gegossen und durch die Zugabe von Ammoniumhydroxid (25% Lösung) basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 1-Benzyl-3-(naphthalin-2-ylmethyl)piperazin als Öl zu ergeben; 0,53 g (93%) MH+ 317, Rf 0,61 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5), welches als solches verwendet wurde.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    3-(7-Aza-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl)-1-benzylpiperazin; Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
    1,3-Dibenzylpiperazin-piperazin; MH+ 267, Rf 0,19 (CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    1-Benzyl-3-(1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-2-ylmethyl)piperazin; MH+ 460, Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    1-Benzyl-3-(4-chlorbenzyl)piperazin; MH+ 301, Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4,5/0,5).
    1-Benzyl-3-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin; MH+ 335, Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
    3-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-1-benzylpiperazin; MH+ 323, Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4,5/0,5).
    1-Benzyl-3-(1H-indazol-3-ylmethyl)piperazin; MH+ 307, Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
    3-(Benzofuran-2-ylmethyl)-1-benzylpiperazin; MH+ 307, Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).
  • Beispiel 16
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung aus 3-(7-Aza-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl)-1-benzyl-piperazin (0,65 g) in Methanol (28 ml) wurden 3 M wässeriges Natriumhydroxid (5,6 ml) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 90 Min. bei 60°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das meiste des Methanols in vacuo entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1) gereinigt, um 3-(7-Aza-1H-indol-3-ylmethyl)-1-benzyl-piperazin (0,3 g) zu ergeben; MH+ 307, Rf 0,51 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Weise erhalten:
    1-Benzyl-3-(1H-indol-2-ylmethyl)piperazin; MH+ 306, Rf 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,5).

Claims (10)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00290001
    worin: X Phenyl oder Pyridyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe CH3, CF3, OCH3, Halogen, Cyano und 5-CF3-tetrazol-1-yl darstellt, Y 2- oder 3-Indolyl, Phenyl, 7-Aza-indol-3-yl oder 3-Indazolyl, 2-Naphthyl, 3-Benzo[b]thiophenyl oder 2-Benzofuranyl darstellt, welche Gruppen mit einem oder mehreren Halogen oder Alkyl (1–3C) substituiert sein können, n den Wert 0–3 hat, m den Wert 0–2 hat, R1 für NH2, NH-Alkyl (1–3C), Dialkyl (1–3C)N, Morpholino oder Morpholino, substituiert mit einer oder zwei Methyl und/oder Methoxymethylgruppen, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 4-CH3-Piperazinyl steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl (1–4C) oder Phenyl steht, oder R2 zusammen mit (CH2)m, worin m 1 ist, und den Zwischen-Kohlenstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffatomen eine Isoxazolyl- oder eine 4,5-Dihydroisoxazolylgruppe bildet, R3 und R4 unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R3 und R4 zusammen Sauerstoff darstellen und physiologisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindungen wie in Anspruch 1 beansprucht mit der Formel (1), worin Y für 2- oder 3-Indolyl, Phenyl, 7-Aza-indol-3-yl oder 3-Indazolyl steht, welche Gruppen mit einem oder mehreren Halogen oder Alkyl (1–3C) substituiert sein können; R1 für NH2, NH-Alkyl (1–3C), Dialkyl (1–3C)N, Morpholino oder Morpholino, substituiert mit einer oder zwei Methyl und/oder Methoxymethylgruppen, Thiomorpholino, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 4-CH3-Piperazinyl steht; R3 und R4 Wasserstoff darstellen und X, n, m und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.
  3. Verbindungen mit der Formel (1), worin X Phenyl, substituiert mit 2 Substituenten aus der Gruppe CF3 und Halogen darstellt, Y für 3-Indolyl steht, m 1 oder 2 ist, n 1 oder 2 ist und R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und physiologisch annehmbare Salze davon.
  4. Verbindungen wie in Anspruch 3 beansprucht, worin X Phenyl, substituiert an Positionen 3 und 5 mit CF3 oder Halogen darstellt.
  5. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00300001
    worin R Wasserstoff, Alkyl (1–4C) oder O-Alkyl(1~4C) darstellt und Y die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen hat, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00300002
    in Gegenwart eines koordinierenden Di- oder Triamins, vorzugsweise Tetramethylethylendiamin, mit einer Lösung aus einer Alkyllithiumbase, vorzugsweise sek-Butyllithium behandelt wird, gefolgt von der Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH2Br, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00300003
    zu ergeben, und Entfernung der tert-Butyloxycarbonylgruppe.
  6. Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht für die Herstellung von Zwischenverbindungen, welche bei der Synthese von Verbindungen wie in den Ansprüchen 1–4 beansprucht brauchbar sind.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine pharmakolo gisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung wie in Ansprüchen 1–4 beansprucht als Wirkstoff enthalten.
  8. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung wie in Anspruch 7 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung wie in Ansprüchen 1–4 beansprucht in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  9. Verwendung einer Verbindung wie in Ansprüchen 1–4 beansprucht für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, bei welchen Neurokinine einbezogen sind, welche mit den NK-1 Rezeptoren interagieren, oder Störungen, die durch Manipulation von NK-1 Rezeptoren behandelt werden können.
  10. Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Störungen sind: akuter und chronischer Schmerz, Emesis, Entzündungserkrankungen wie Meningitis, Arthritis, Asthma, Psoriasis und (Sonnen)brände; gastro-intestinale Störungen, insbesondere irritables Darmsyndrom, entzündliches Darmsyndrom (Crohn-Krankheit), Colitis ulcerosa; Blasen oder GI-Trakt Hypermotilitätsstörungen, Entzündung des Urintrakts; allergische Responses wie Ekzem und Rhinitis; kardio-vaskuläre Störungen wie Bluthochdruck, Atherosklerose, Ödem, Angina, Cluster-Kopfschmerz und Migräne; kutane Erkrankungen wie Urtikaria, Lupus erythematodes und Pruritus; Atmungsstörungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Bronchospasmen, Bronchopneumonie, Bronchitis, Atemnotsyndrom und zystischer Fibrose; verschiedene neoplastische Erkrankungen; psychiatrische und/oder neurologische Störungen wie Schizophrenie und andere psychotische Störungen; Stimmungsstörungen wie bipolare I Störungen, bipolare II Störungen und unipolare depressive Störungen wie geringere Depression, jahreszeitlich bedingte Störung, postnatale Depression, Dysthymie und größere Depression; Angststörungen einschließlich Panikstörung (mit oder ohne Agoraphobie), sozialer Phobie, obsessiver Zwangsstörung (mit oder ohne co-morbidem chronischen Tic oder schizotypische Störung), posttraumatischer Stressstörung und generalisierter Angststörung; Substanz-bezogene Störungen einschließlich Substanzverwendungsstörungen (wie Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Substanz herbeigeführte Störungen (wie Substanzentzug); tiefgreifende Entwicklungsstörungen einschließlich autistischer Störung und Rett-Störung; Aufmerksamkeitsdefizit und disruptive Verhaltensstörung wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; Störungen der Impulskontrolle wie Aggression, pathologisches Glücksspiel; Essstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, Fettsucht; Schlafstörungen wie Insomnie; Tic-Störungen wie Tourette-Störung; Restless-Leg-Syndrom; Störungen, welche durch Beeinträchtigung von Kognition und Gedächtnis gekennzeichnet sind, wie Alzheimer-Erkrankung, Creutzfeld-Jacob-Erkrankung, Huntington-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung und Neurorehabilitation (posttraumatische Gehirnläsionen).
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