CN1223591C - 具有nk－1受体拮抗活性的哌嗪肟衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有令人感兴趣的NK-1拮抗活性的一组新的哌嗪肟衍生物。本发明涉及通式(1)的化合物，其中：X代表被1或2个选自CH3，CF3，OCH3，卤原子，氰基和5-CF3-四唑-1-基的取代基取代的苯基或吡啶基；Y代表2-或3-吲哚基，苯基，7-氮杂-吲哚-3-基或3-吲唑基，2-萘基，3-苯并[b]苯硫基，2-苯并呋喃基，这些基团可以被一个或多个卤原子或烷基(1-3C)取代；n具有0-3的值，m具有0-2的值；R1代表NH2，NH-烷基(1-3C)，二烷基(1-3C)N，吗啉代或被一个或两个甲基和/或甲氧基甲基取代的吗啉代，硫代吗啉代，1，1-二氧代硫代吗啉代，2-，3-或4-吡啶基或4-CH3-哌嗪基；R2是氢，烷基(1-4C)或苯基，或R2与其中m是1的(CH2)m，以及中间的碳原子、氮原子和氧原子一起形成异噁唑基或4，5-二氢异噁唑基；R3和R4独立地代表氢或甲基，或R3和R4一起是氧。本发明还涉及新的化合物的制备方法，含有具有式(1)的化合物作为活性成分的药物组合物，和这些化合物治疗其中涉及神经激肽-1受体的疾病的用途。

Description

具有NK-1受体拮抗活性的哌嗪肟衍生物
本发明涉及一组新的具有有益的NK-1拮抗活性的哌嗪肟衍生物。
本发明还涉及这组新的化合物的制备方法，和涉及含有至少一种这样的新的化合物作为活性成分的药物组合物，及这些组合物治疗其中涉及神经激肽-1受体的疾病的用途。
EP 0899270涉及具有NK-1拮抗活性的2-(3-吲哚基甲基)-1-苯甲酰基-4-[(2-(苄基氨基)乙基)氨基羰基)]哌嗪衍生物。
现已发现了其中N-4位的[(苄基氨基)乙基氨基羰基]基团被肟基置换的化合物也具有令人非常感兴趣的NK-1拮抗活性。
本发明涉及通式(1)的化合物
Figure C0281273000051
其中：
-X代表被1或2个选自CH3，CF3，OCH3，卤原子，氰基和5-CF3-四唑-1-基的取代基取代的苯基或吡啶基，
-Y代表2-或3-吲哚基，苯基，7-氮杂-吲哚-3-基或3-吲唑基，2-萘基，3-苯并[b]苯硫基或2-苯并呋喃基，这些基团可以被一个或多个卤原子或烷基(1-3C)取代，
-n具有0-3的值，
-m具有0-2的值，
-R1代表NH2，NH-烷基(1-3C)，二烷基(1-3C)N，吗啉代或被一个或两个甲基和/或甲氧基甲基取代的吗啉代，硫代吗啉代，1，1-二氧代硫代吗啉代，2-，3-或4-吡啶基或4-CH3-哌嗪基，
-R2是氢，烷基(1-4C)或苯基，或R2与其中m是1的(CH2)m，以及中间的碳原子、氮原子和氧原子一起形成异噁唑基或4，5-二氢异噁唑基，
-R3和R4独立地代表氢或甲基，或R3和R4一起是氧，
和其生理可接受盐。
在对取代基的描述中，缩写’烷基(1-3C)’意思是：‘甲基，乙基，正丙基或异丙基’，而缩写‘烷基(1-4C)’意思是‘甲基，乙基，正丙基，异丙基，1-丁基，2-丁基，1-(2-甲基)-丙基和2-(2-甲基)-丙基’。
本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中Y代表2-或3-吲哚基，苯基，7-氮杂-吲哚-3-基或3-吲唑基，这些基团可以被卤原子或烷基(1-3C)取代；R1代表NH2，NH-烷基(1-3C)，二烷基(1-3C)N，吗啉代或被一个或两个甲基和/或甲氧基甲基取代的吗啉代，硫代吗啉代，2-，3-或4-吡啶基或4-CH3-哌嗪基，R3和R4是氢，而X，n，m和R2具有上面给出的定义。
更特别地，本发明涉及具有式(1)的化合物，其中X代表被两个选自CF3和卤原子的取代基取代的苯基，Y是3-吲哚基，m是1或2，n是1或2，并且R1，R2，R3，和R4具有上面给出的定义。
更特别地，本发明涉及具有式(1)的这样的化合物，其中X代表在3和5位被CF3或卤原子取代的苯基。
在具有式(1)的优选的化合物中，m和n具有1或2的值，R1是氨基，二甲基氨基或吗啉代，R2是氢，甲基或苯基，或者R2与其中m＝1的(CH2)m，以及中间的碳原子、氮原子和氧原子一起形成异噁唑基或二氢异噁唑基。
其中-CH2-Y基团具有R-构型或S-构型的具有式(1)的两种化合物以及肟-醚E-和Z-的对映异构体属于本发明。
根据针对这种类型的化合物下列公知方法中的至少一种能获得具有式(1)的化合物和它们的盐。
通过使具有式(2)的化合物
Figure C0281273000071
与式(3)的化合物反应
Figure C0281273000072
其中X，Y，m，R1和R2具有上面的定义，
能获得其中n具有1-3的值的具有式(1)的化合物。
该反应优选在乙酸钠的存在下在例如甲醇或乙醇这样的溶剂中进行。
通过使具有式(4)的化合物
Figure C0281273000073
优选在回流温度的乙腈中与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，接着与具有式(3)的化合物在例如回流温度的THF中反应，能获得其中n＝0的具有式(1)的化合物。
通过使具有式(2)的化合物与具有式(7)的化合物反应，能获得其中n＝1，R2是氢，并且R1是吗啉代的具有式(1)的化合物。
该反应可以在例如乙腈这样的溶剂中在例如三乙胺和KI这样的碱存在下在室温和80℃之间的温度下进行。
通过使具有式(4)的化合物与具有式(9)的化合物的反应
其中L是所谓的离去基团，例如氯或溴，并且虚线是一个键或者不存在，能够获得其中R2与(CH2)m以及中间原子一起形成异噁唑基或4，5-二氢异噁唑基的具有式(1)的化合物。
通过下面的反应能够获得具有式(2)的起始物
a)通过使具有式(4)的化合物与具有式(5)的化合物反应
其中L是所谓离去基团，例如氯或溴。在例如乙腈这样的溶剂中，在例如三乙胺和KI这样的碱存在下，在室温至80℃之间的温度下进行该反应；或者
b)通过使具有式(4)的化合物与具有式(6)的化合物之间的反应得到的化合物的酸性水解
Figure C0281273000091
其中的符号具有上述定义。
烷基化反应可以在溶剂例如乙腈或二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺和KI的存在下，在室温至80℃之间的温度下进行。获得的产物的水解反应可以在溶剂例如1，4-二噁烷中用6M HCl(水溶液)进行，或者
c)通过使具有式(4)的化合物与甲基乙烯基酮的反应。该反应优选在溶剂例如甲苯中在室温下进行。
通过下面的反应能制备具有式(3)的起始物：
a)通过使具有式(8)的化合物
Figure C0281273000092
与1-苯基乙酮-肟反应，接着酸解，其中L是所谓离去基团，例如溴或氯。
在由溶剂例如甲苯和NaOH水溶液和四丁基溴化铵组成的双相体系中在大约90℃的温度下，能进行该烷基化反应。水解可以在6M HCl(水溶液)中进行；或者
b)根据Henmi等(Org.Prep.Proceed.Int.1994，26，111)描述的方法。
以EP 0655442所述相似的方法从具有式(10)的化合物能获得具有式(4)的起始化合物。
Figure C0281273000093
与J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721中所述1-氯-2-甲氧基亚氨基乙烷的合成类似，能获得具有式(7)的起始化合物。
类似于J.Med.Chem.1995，38，4198所述方法，从2-硝基乙基2-四氢吡喃基醚和合适的烯丙基-或炔丙基胺能获得具有式(9)的起始化合物。
以EP 0655442所述类似方法，或者从4-苄基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯烷基化，接着酸处理，能获得具有式(10)的起始化合物。
4-苄基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的烷基化作用(T.R.Herrin，J.M.Pauvlik，E.V.Schuber，A.O.Geiszler J.Med.Chem.1975，18，1216)可在二乙基醚中通过与强碱例如在四甲基乙二胺的存在下的叔丁基锂在低温下形成阴离子，接着加入式(11)的合适的烷基化试剂来进行。
YCH2Br                 (11)
利用公知的方法能去除叔丁氧羰基(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective groups in organicsynthesis)，第三版，John Wiley&Sons，1999)。
与无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸、或者与有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和萘磺酸能形成合适的酸加成盐。
通式(1)的本发明的化合物以及其盐具有NK-1拮抗活性并且显示好的生物利用度。它们用于治疗其中涉及与NK-1受体相互作用的神经激肽例如神经激肽-1(＝物质P)的疾病，或者通过操纵那些受体能得以治疗的疾病。例如急性和慢性疼痛，呕吐，炎症疾病，例如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；肠胃失调，特别是应激性肠综合征，炎性肠病(节段性回肠炎)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过度失调，尿道炎症；变应性反应，例如湿疹和鼻炎；心血管疾病，例如高血压，动脉粥样硬化，水肿，心绞痛，丛集性头痛和偏头痛；皮肤病，例如寻麻疹，红斑狼疮和瘙痒症；呼吸性疾病，包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊纤维变性；各种肿瘤疾病；精神病学和/或神经病学疾病，例如精神分裂症和其它精神病；情绪紊乱，例如I型双极性疾病，II型双极性疾病，和单极性抑郁症，如轻度抑郁症，季节性情感紊乱，产后精神抑郁症和重度抑郁症；焦虑症，包括恐慌症(有或没有旷野恐怖症)，社交恐惧症，强迫观念与行为症(有或没有并发慢性抽搐或分裂型病症)，创伤后应激反应混乱和广泛性焦虑症；物质相关病症，包括物质使用病症(如依赖性和滥用)和物质诱导的病症(如物质戒断)；流行病症，包括孤独症和Rett′s病症；注意力缺陷和分裂(disruptive)行为病症，例如注意力缺陷机能亢进；搏动控制病症，如攻击，病理性赌博；进食病症，如神经性厌食和神经性食欲过盛，肥胖；睡眠病症，如失眠症；抽搐病症，如Tourette′s病症；多动腿综合征；特征在于识别力和记忆衰退的病症，例如早老性痴呆，Creutzfeldt-Jacob病，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病和神经康复(脑损伤外伤后)。
利用下面描述的方法测试本发明的化合物的NK-1拮抗性质。
药理学方法
对于人NK-1受体的受体结合
应用放射性受体结合测试分析化合物对人NK-1受体的亲和性。从其中稳定表达人NK-1受体的中国仓鼠卵巢(CHO)成纤维细胞制备膜制剂。在没有或有在合适的缓冲液中稀释的具体浓度的化合物存在下，在肽酶抑制剂存在下，膜与[3H]-物质P在25℃下温育10分钟。经Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤，进行两次5秒钟洗涤，分离没有结合的和结合的放射性。使用Betaplate计数器通过液体闪烁计数来计数结合的放射性。测得的放射性对替换的试验化合物的浓度作图，并且通过四参数对数回归计算替换曲线，得到IC50值，即50％的放射性配体被替代的替代化合物的浓度。根据Cheng-Prusoff等式，通过对放射性配体浓度的IC50值及其对人NK-1受体的亲和性进行校准计算亲和性pK1值：
pK1＝-log(IC50/(1+S/Kd))
其中IC50如上所述，S是以mol/l表示的测试中使用的[3H]-物质P的浓度，Kd是[3H]-物质P对人NK-1受体的平衡离解常数(以mol/l表示)。
对于NK-1受体的体外功能方法
PI代谢
对稳定表达克隆的人神经激肽NK-1受体的CHO细胞评价试验化合物对磷脂酰-肌醇(PI)代谢的作用。在这些细胞中，NK-1受体明确地连接磷脂酶C，从膜磷脂释放肌醇磷酸。当用锂预先温育细胞抑制肌醇-1-磷酸酶时，肌醇磷酸能在细胞内积累。关于试验，在24-孔板上培养细胞并且与[3H]-肌-肌醇温育过夜，[3H]-肌-肌醇代谢掺入膜磷脂中。标记之后，用磷酸缓冲盐水(pH7.4)冲洗细胞两次并且在α-DMEM中温育1小时。然后，加入LiCl，20分钟之后向温育培养基加入试验化合物并且温育1小时。在不存在或存在试验化合物(特定浓度)下在无血清的α-DMEM中以如下方式将LiCl和物质P两者稀释至合适的浓度：使LiCl的最终浓度是5mM。
温育之后，吸出培养基并且用5％三氯乙酸提取细胞。通过使用二氯甲烷和水的连续有机提取和经AG-1X2DOWEX柱子用1M甲酸铵(pH7)洗脱的离子交换色谱，从提取液回收肌醇磷酸。使用液体闪烁计数器计数洗脱出的级分中的放射性，并且用放射性对化合物浓度作图，建立浓度-效果相关性。进行四参数对数回归，评估化合物的效能和内在活性。
获得IC50值，即肌醇磷酸积累诱导的物质P被拮抗50％的化合物浓度，并且利用下面的等式计算拮抗剂效力(pA2)值：
pA2＝IC50/(1+[SP]/EC50)
其中从浓度-效果相关性获得试验化合物的IC50，[SP]是物质P的浓度(以mol/l表示；一般是10nM)，EC50是物质P对人克隆NK-1受体的效力。
cAMP测量
使用稳定表达克隆的人NK-1受体的CHO成纤维细胞评价试验化合物对环AMP(cAMP)形成的作用。除了与磷脂酶C偶联之外，人NK-1受体还能刺激腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶将ATP转化成cAMP。对于试验，细胞在24孔板上培养。实验之前，用含有[3H]-腺嘌呤无血清α-DMEM培养基置换培养基，[3H]-腺嘌呤被细胞吸收并且接着转化成放射性标记的腺苷，AMP，ADP，并且最后转化成放射性标记的ATP。2小时之后，在1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX；将cAMP水解成AMP的磷酸二酯酶的抑制剂)的存在下，用磷酸-缓冲盐水(pH7.4)将细胞冲洗两次。接着，不存在或存在试验化合物下在PBS/IBMX中适当稀释度下用10nM物质P刺激细胞20分钟。刺激之后，吸出培养基并且用5％三氯乙酸提取细胞。应用连续柱色谱从提取物回收放射性标记的ATP和cAMP。通过离子交换色谱经DOWEX 50WX4分离提取物，回收ATP。
随后将柱子放在氧化铝柱子顶部并且用水洗脱。通过用100mM咪唑(pH7.4)洗脱氧化铝柱子实施cAMP回收。使用液体闪烁计数器对ATP和cAMP级分计数放射性，并且根据下式计算转化率：
v＝[cAMP]*100％/([ATP]+[cAMP])。
通过将cAMP转化对化合物浓度作图得出浓度-响应相关性，并且通过四参数对数回归计算IC50浓度。应用下式计算拮抗剂效力(pA2)：
pA2＝IC50/(1+[SP]/EC50)
其中从浓度-效果相关性获得试验化合物的IC50，[SP]是物质P的浓度(以mol/l表示；一般是10nM)，EC50是物质P对人克隆NK-1受体的效力。
NK-1激动剂诱导的沙土鼠足轻叩法
有人已经证实NK-1拮抗剂拮抗中心施用NK-1激动剂诱导的拮抗足轻叩的能力(Rupniak和Williams，1994(Eur.J.Pharmacol.265：179)；Bristow和Young，1994(Eur.J.Pharmacol.254：245))。
因此，我们使用了该模型评价本发明的化合物的体内活性。
在用N2O(0.8L/分钟)，氟烷(3％)和O2(0.8L/分钟)麻醉之前60分钟，雄性沙土鼠(40-60g；Charles River)接受赋形剂或试验化合物注射(部分口服(pars orale))。成功麻醉时，将麻醉剂调节至N2O(0.6L/分钟)，氟烷(1.5％)和O2(0.6L/分钟)并且在头皮中线切口。将GR 73632注入脑室腔(AP-0.5mm，L-1.2mm，和自前囟垂直4.5mm)。从麻醉中恢复之后(大约3-4分钟)，记录足轻叩反应5分钟。对该反应拮抗作用预先确定的标准定义为≥5分钟的足轻叩抑制作用。
在上述结合测试中，本发明的化合物对NK-1受体具有高亲和性。在cAMP测定中，本发明的化合物也是有活性的，它们的pA2-值与它们的pKi-值相符。属于本发明的一些化合物穿透血脑屏障，这一点从它们在神经激肽-激动剂诱导的沙土鼠足轻叩测试中的活性得以证明。这个性质使得它们在CNS病症的治疗中是有用的。
通过下面具体的实施例进一步详细说明本发明。
这些实施例只是为了更详细地进一步详细说明本发明，因此不是在任何方面限制本发明的范围。
实施例1
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪(255mg)，O-[2-(二甲基氨基)乙基]羟胺二盐酸盐(89mg)，乙酸钠(催化量)，和甲醇(10mL)的混合物回流下加热2小时。真空去除溶剂，残余物用二氯甲烷和NaOH(水溶液，2N)处理。分离各层，干燥有机层并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)，得到1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟0.31g(＞95％)，是E/Z混合物。Rf0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
根据相似方法获得下面的化合物：
1)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-苯基-2-乙酮O-[2-(吗啉-4-基)-乙基]肟。MH+702；Rf 0.27+0.34(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
2)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-苯基-2-乙酮O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟。MH+660；Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
3)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-苯基-2-乙酮O-[2-氨基-乙基]肟。Rf0.30(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
4)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-苯基-2-乙酮O-[3-(吗啉-4-基)丙基]肟。MH+716；Rf 0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
4a)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-苯基-2-乙酮O-[3-(二甲基氨基)丙基]肟。MH+674；Rf0.40(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
5)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-甲基肟。MH+541；Rf0.55(EtOAc)。
6)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+640；Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
7)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(1-硫代吗啉-4-基)乙基]肟。MH+656；Rf0.70(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
8)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]肟。MH+653；Rf0.30(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
9)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-氨基乙基]肟。MH+570。
10)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(甲基氨基)乙基]肟。MH+584；Rf0.43(CH2Cl2/MeOH/NH4OH85/15/1)。
11)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[3-(吗啉-4-基)丙基]肟。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/95/5)。
12)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[3-(二甲基氨基)丙基]肟。MH+611；Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH92/7.5/0.5)。
13)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-丁酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟。MH+612；Rf0.10(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
14)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-丁酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+654；Rf0.37(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
15)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-丁酮O-[2-氨基乙基]肟。MH+584；Rf0.16(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
16)1-{(2R)-1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-丁酮O-[3-(二甲基氨基)丙基]肟。MH+626；Rf0.20(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
17)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-丁酮O-[3-(吗啉-4-基)丙基]肟。MH+668；Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
18)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-4-戊酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+668；Rf0.33(CH2Cl2/MeOH8/2)。
19)3-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-丙醛O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟。MH+598；Rf0.29(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
20)3-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-丙醛O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+640；Rf0.33(CH2Cl2/MeOH9/1)。
21)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-苯基-3-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+716；Rf0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
22)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-3-苯基-3-丙酮O-[3-(吗啉-4-基)丙基]肟。MH+730；Rf0.23(CH2Cl2/MeOH95/5)。
23)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(2-吡啶基)乙基]肟。MH+632；Rf0.12(CH2Cl2/MeOH98/2)。
24)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-吡啶基甲基]肟。MH+618；Rf0.24(CH2Cl2/MeOH97/3)。
25)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[3-吡啶基甲基]肟。MH+618；Rf0.27(CH2Cl2/MeOH97/3)。
26)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[4-吡啶基甲基]肟。MH+618；Rf0.19(CH2Cl2/MeOH97/3)。
27)1-{(2R)-1-[3，5-二氟苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+540；Rf0.61(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
28)1-{(2R)-1-[3，5-二氯苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+572；Rf0.20(CH2Cl2/MeOH95/5)。
29)1-{(2R)-1-[3，5-二溴苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+662；Rf0.44(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
30)1-{(2R)-1-[3，5-二氰基苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+554。
31)1-{(2R)-1-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。
32)1-{(2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。
33)1-{(2R)-1-[(2，6-二氯吡啶-4-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。
34)1-{(2R)-1-[2，4-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+640；Rf0.74(CH2Cl2/MeOH97/3)。
35)1-{(2R)-1-[2，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+640；Rf0.64(CH2Cl2/MeOH97/3)。
36)1-{(2R)-1-[3，5-二甲基苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+532；Rf0.57(CH2Cl2/MeOH97/3)。
37)1-{(2R)-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+606；Rf0.75(CH2Cl2/MeOH97/3)。
38)1-{(2R)-1-[2-甲氧基苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+534；Rf0.63(CH2Cl2/MeOH97/3)。
39)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+658；Rf0.33(CH2Cl2/MeOH9/1)。
40)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟。MH+616；Rf0.15(CH2Cl2/MeOH9/1)。
41)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+654；Rf0.22(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
42)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟。MH+612；Rf0.09(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
43)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(7-氮杂-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+641；Rf0.34(CH2Cl2/MeOH9/1)。
44)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-苄基-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+601；Rf0.45(CH2Cl2/MeOH97/3)。
45)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+640；Rf0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
46)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]肟。Rf 0.25(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
47)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)丙基]肟。MH+654；Rf0.19(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
48)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)丙基]肟。MH+668；Rf0.45(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
49)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)乙基]肟。MH+668；Rf 0.34(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
50)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基]肟。MH+688；Rf 0.34(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
51)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)乙基]肟(异构体1)。MH+668；Rf0.20+0.28(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
52)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)乙基]肟(异构体2)。MH+668；Rf0.21+0.31(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
53)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(3-甲氧基甲基-吗啉-4-基)乙基]肟。MH+684；Rf0.46+0.54(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH92/7.5/0.5)。
54)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(顺-3，5-双-甲氧基甲基-吗啉-4-基)乙基]肟。Rf 0.17+0.23(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
55)1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(反-3，5-双-甲氧基甲基-吗啉-4-基)乙基]肟。MH+728。
56)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯代苄基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+635；Rf0.28(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
57)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苄基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+669；Rf0.63(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
58)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(萘-2-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+651；Rf0.65(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
59)1-{2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+657；Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
60)1-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+641；Rf0.40(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
61)1-{2-(苯并呋喃-2-基甲基)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-4-基}-2-丙酮O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟。MH+641；Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
实施例2
Figure C0281273000211
将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪(0.47g)，N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.12g)，和乙腈(15mL)的混合物加热回流24小时。冷却至室温之后，真空去除挥发物。残余物溶解于无水四氢呋喃。加入O-[2-(二甲基氨基)乙基]羟胺二盐酸盐(547mg)和二异丙基乙胺(1.1mL)，并且将得到的混合物加热回流2小时。真空去除溶剂，通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)，得到1-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-甲酮O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟0.79g，是E/Z混合物。MH+570，Rf 0.32+0.49(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)。
实施例3
将2-氯乙醛O-[2-(吗啉-4-基)乙基]肟(0.13g)，(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(0.29g)，二异丙基-乙胺(0.11mL)，和乙腈(10mL)的混合物回流下加热过夜。冷却至室温之后，真空去除溶剂，残余物用二氯甲烷和碳酸钾(水溶液)处理。分离各层，干燥有机层(Na2SO4)并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)，得到2-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-乙醛O-[2-(吗啉-4-基)-乙基]肟0.38g(95％)，是E/Z混合物。MH+626，Rf0.53+0.66(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
根据相似方法获得下面的化合物：
1)2-{(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-4-基}-乙醛O-[3-(吗啉-4-基)-丙基]肟。Rf0.63+0.72(E+Z异构体)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
2)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-((吗啉-4-基)-甲基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪。MH+638，分离到两种异构体，Rf0.51(异构体1)，Rf0.61(异构体2)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)。
3)(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-{[5-((吗啉-4-基)-甲基)-异噁唑-3-基]-甲基}-哌嗪。分离其盐酸盐：mp182-184℃，MH+636，Rf0.28(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
实施例4
具有式(2)的中间体的制备
Figure C0281273000231
室温下将苯甲酰甲基溴(0.88g)，(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(2g)，碘化钾(催化量)，二异丙基乙胺(0.77mL)，和乙腈(20ml)的混合物搅拌过夜。冷却至室温之后，真空去除溶剂，残余物用二氯甲烷和NaOH(2N)处理。分离各层，干燥有机层(Na2SO4)，并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-苯基-2-乙酮-1-基)哌嗪2.16g(85％)。MH+574，Rf0.44(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
根据相似方法获得下面的化合物：
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。MH+512，Rf0.38(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
(2R)-1-[3，5-二氟苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。Rf0.72(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
(2R)-1-[3，5-二氯苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
(2R)-1-[3，5-二溴苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[(2，6-二氯吡啶-4-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[3，5-二氰基苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[2，4-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[3，5-二甲基苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[2，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
(2R)-1-[2-甲氧基苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-苄基-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。MH+473，Rf0.65(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯代苄基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。MH+507，Rf0.89(CH2Cl2/MeOH 97/3)。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苄基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。Rf0.63(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(萘基-2-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。Rf0.77(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。MH+526；Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(7-氮杂-1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。MH+513；Rf0.38(CH2Cl2/MeOH/NH4OH93/7/0.5)。
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。MH+513；Rf0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。Rf0.73(CH2Cl2/MeOH95/5)。
2-(苯并呋喃-2-基甲基)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-丙酮-1-基)哌嗪。Rf0.73(CH2Cl2/MeOH95/5)。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-苯基-3-丙酮-1-基)哌嗪。MH+588，Rf 0.50(CH2Cl2/MeOH95/5)。
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-丁酮-基)哌嗪。
实施例5
90℃下将5-氯-2-戊酮乙缩酮(0.54g)，(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪(1.37g)，二异丙基乙胺(0.6mL)，和二甲基甲酰胺(25mL)的混合物加热过夜。冷却至室温后将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na2SO4)并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH95/5)，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]哌嗪(0.7g，40％)。MH+584。
根据相似方法获得下面的化合物：
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]哌嗪。Rf0.30(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
实施例6
50℃下将(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]哌嗪(0.7g)，1，4-二噁烷(6mL)，和盐酸(6N，5mL)的混合物加热2小时。冷却至室温后将混合物倒入氢氧化铵中并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并且真空浓缩，得到(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-戊酮-1-基)哌嗪，其可以以其本身被使用。MH+540，Rf0.51(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
根据相似方法获得下面的化合物：
(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-丙醛-1-基)哌嗪。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
实施例7
Figure C0281273000271
向(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(4-戊酮-1-基)哌嗪(1.37g)的甲苯溶液(15mL)滴加甲基乙烯基酮(0.3g)。室温下反应2.5小时之后浓缩溶液，得到粗产物(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-(3-丁酮-1-基)哌嗪，其可以以其本身被使用。Rf0.55(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
实施例8
具有式(7)的中间体的制备
室温下将乙醛(0.1mL 50wt％水溶液)，O-[2-((吗啉-4-基))乙基]羟胺二盐酸盐(0.14g)，NaOH(2N，0.64mL)和水(5mL)的混合物搅拌过夜。使用NaOH(1N)使溶液呈碱性并且用二氯甲烷萃取。干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到2-氯代乙醛O-[2-((吗啉-4-基))乙基]肟(0.13g，大约100％)，其可以以其本身被使用。
根据相似方法获得下面的化合物：
2-氯代乙醛O-[3-((吗啉-4-基))丙基]肟。
实施例9
具有式(9)的中间体的制备
向N-烯丙基吗啉(0.76g，5.0mmol)的甲苯溶液(10mL)加入2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(1.34g，7.7mmol)，异氰酸苯酯(2.43g，20.1mmol)，和三乙胺(52mg；0.5mmol)。得到的混合物在55℃下加热过夜。冷却至室温之后过滤去除形成的沉淀，并且真空浓缩残留溶液。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)，得到0.63g(44％)的[5-((吗啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基]甲基2-四氢吡喃基醚。MH+285，Rf0.34(CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/3.75/0.25)。
根据相似方法获得下面的化合物：
[5-((吗啉-4-基)甲基)-异噁唑-3-基]甲基2-四氢吡喃基醚。Rf0.18(EtOAc/MeOH 99/1)。
实施例10
将甲醇中[5-((吗啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基]甲基2-四氢吡喃基醚(0.63g)和对甲苯磺酸吡啶鎓(10mol％)的混合物加热回流24小时。冷却至室温之后真空去除溶剂，并且通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)，得到[5-((吗啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基]甲醇。Rf0.17(CH2Cl2/MeOH/NH4OH92/7.5/0.5)。
实施例11
将[5-((吗啉-4-基)甲基)-异噁唑-3-基]甲基2-四氢吡喃基醚(1.0g)溶解于甲醇(2mL)并且用1M HCl(10mL水溶液)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用K2CO3碱化，并且用二氯甲烷萃取。干燥有机层(Na2SO4)，并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)，得到[5-((吗啉-4-基)甲基)-异噁唑-3-基]甲醇(53％)。Rf0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
实施例12
向[5-((吗啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基]甲醇(0.38g)的二氯甲烷溶液滴加二异丙基乙胺(0.33mL)和甲磺酰氯(0.15mL)。将得到的溶液在室温下搅拌3小时并且用水处理。分离各层并且干燥有机层(Na2SO4)。真空浓缩，得到[5-((吗啉-4-基)甲基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基]甲醇甲磺酸酯，0.52g(大约100％)。Rf0.63(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)。
根据相似方法获得下面的化合物：
[5-((吗啉-4-基)甲基)-异噁唑-3-基]甲醇甲磺酸酯。Rf0.62(CH2C12/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)。
实施例13
具有式(3)的中间体的制备
向苯乙酮肟(20g)的甲苯溶液(700mL)依次加入四丁基溴化铵(4.77g)，水(8mL)，4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(30.31g)，最后加入50％氢氧化钠(52mL水溶液)。得到的混合物在75℃下加热过夜。冷却至室温之后加入水，溶解所有的盐，分离各层，并且用甲苯萃取含水层。干燥有机层(MgSO4)，并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH95/5)，得到苯乙酮O-[2-((吗啉-4-基))乙基]肟，为油状物。得到的油状物溶解于6M HCl(水溶液，500mL)，并且加热回流5小时，并且接着室温下搅拌过夜。用乙醚萃取混合物并且真空浓缩。残余物用乙醇结晶，得到O-[2-((吗啉-4-基))乙基]羟胺二盐酸盐。24.8g(77％)。
根据相似方法获得下面的化合物：
O-[2-(二甲基氨基)乙基]羟胺二盐酸盐。
O-[2-(甲基氨基)乙基]羟胺二盐酸盐。
O-[3-(二甲基氨基)丙基]羟胺二盐酸盐。
O-[3-(吗啉-4-基)丙基]羟胺二盐酸盐。
O-[2-吡啶基甲基]羟胺二盐酸盐。
O-[3-吡啶基甲基]羟胺二盐酸盐。
O-[4-吡啶基甲基]羟胺二盐酸盐。
实施例14
Figure C0281273000302
向4-苄基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g)的乙醚溶液(35mL)加入四甲基乙二胺(1.4mL)。将得到的混合物冷却至-70℃，滴加仲丁基锂(7mL1.3M溶液)，加入完全之后，溶液缓慢温热至-10℃，在此温度下将混合物搅拌1小时。接着，将混合物冷却至-70℃；然后滴加2-(溴甲基)萘(2g)的乙醚溶液并且在-70℃下持续搅拌1小时。搅拌得到的混合物并且使升至室温过夜，然后使混合物分配在饱和的氯化铵(水溶液)和乙酸乙酯中。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并且真空浓缩。通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH99/1)，得到4-苄基-2-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为油状物。0.8g(27％)，Rf0.47(CH2Cl2/MeOH99/1)，MH+417。
根据相似方法获得下面的化合物：
2-(7-氮杂-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲基)-4-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；Rf 0.28(CH2Cl2/MeOH99/1)。
2，4-二苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；MH+367，Rf0.84(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
4-苄基-2-(1-甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；MH+560，Rf0.70(CH2Cl2/MeOH 95/5)。
4-苄基-2-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；MH+401，Rf0.26(CH2Cl2/MeOH 99/1)。
4-苄基-2-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；Rf0.77(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
2-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；MH+423；Rf 0.30(CH2Cl2/MeOH 99/1)。
3-(4-苄基-1-叔丁氧羰基-哌嗪-2-基甲基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯；MH+507。
2-(苯并呋喃-2-基甲基)-4-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；MH+407，Rf0.33(CH2Cl2/MeOH 99/1)。
实施例15
具有式(10)的中间体的制备
向4-苄基-2-(萘-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.75g)的二氯甲烷溶液(3mL)滴加三氟乙酸(3mL)。室温下75分钟之后将混合物倾入冰中，并且通过加入氢氧化铵(25％溶液)使呈碱性。分离各层并且用二氯甲烷萃取含水层。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到1-苄基-3-(萘-2-基甲基)哌嗪，为油状物；0.53g(93％)MH+317，Rf0.61(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)，其可以以其本身被使用。
根据相似方法获得下面的化合物：
3-(7-氮杂-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苄基哌嗪；Rf 0.13(CH2Cl2/MeOH95/5)。
1，3-二苄基哌嗪哌嗪；MH+267，Rf0.19(CH2Cl2/MeOH/NH4OH93/7/0.5)。
1-苄基-3-(1-甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪；MH+460，Rf0.56(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
1-苄基-3-(4-氯苄基)哌嗪；MH+301，Rf0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/4.5/0.5)。
1-苄基-3-(3，4-二氯苄基)哌嗪；MH+335，Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
3-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1-苄基哌嗪；MH+323；Rf0.35(CH2Cl2/MeOH)。
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基甲基哌嗪；MH+307，Rf0.10(CH2Cl2/MeOH9/1)。
3-(苯并呋喃-2-基甲基)-1-苄基哌嗪；MH+307，Rf0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)。
实施例16
向3-(7-氮杂-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苄基哌嗪(0.65g)的甲醇溶液(28mL)加入3M氢氧化钠水溶液(5.6mL)，得到的混合物在60℃下加热90分钟。冷却至室温之后，真空去除大多数甲醇，并且用二氯甲烷萃取残余物。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过急骤层析纯化残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)，得到3-(7-氮杂-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苄基哌嗪(0.3g)；MH+307，Rf0.51(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)。
根据相似方法获得下面的化合物：
1-苄基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪)；MH+306，Rf0.32(CH2Cl2/MeOH/NH4OH93/7/0.5)。

Claims (23)

1.通式(1)的化合物
其中：
X代表被1或2个选自CH3，CF3，OCH3，卤原子，氰基和5-CF3-四唑-1-基的取代基取代的苯基或吡啶基，
Y代表2-或3-吲哚基，苯基，7-氮杂-吲哚-3-基或3-吲唑基，2-萘基，3-苯并[b]苯硫基或2-苯并呋喃基，这些基团可以被一个或多个卤原子或烷基(1-3C)取代，
n具有0-3的值，
m具有0-2的值，
R1代表NH2，NH-烷基(1-3C)，二烷基(1-3C)N，吗啉代或被一个或两个甲基和/或甲氧基甲基取代的吗啉代，硫代吗啉代，1，1-二氧代硫代吗啉代，2-，3-或4-吡啶基或4-CH3-哌嗪基，
R2是氢，烷基(1-4C)或苯基，或R2与其中m是1的(CH2)m，以及中间的碳原子、氮原子和氧原子一起形成异噁唑基或4，5-二氢异噁唑基，
R3和R4独立地代表氢或甲基，或R3和R4一起是氧，
和其生理可接受盐。
2.权利要求1中要求的具有式(1)的化合物，其中Y代表2-或3-吲哚基，苯基，7-氮杂-吲哚-3-基或3-吲唑基，这些基团可以被一个或多个卤原子或烷基(1-3C)取代；R1代表NH2，NH-烷基(1-3C)，二烷基(1-3C)N，吗啉代或被一个或两个甲基和/或甲氧基甲基取代的吗啉代，硫代吗啉代，2-，3-或4-吡啶基或4-CH3-哌嗪基，R3和R4是氢，而X，n，m和R2具有权利要求1给出的定义。
3.具有式(1)的化合物，其中X代表被两个选自CF3和卤原子的取代基取代的苯基，Y是3-吲哚基，m是1或2，n是1或2，并且R1，R2，R3，和R4具有权利要求1给出的定义，和其生理可接受盐。
4.权利要求3要求的化合物，其中X代表在3和5位上被CF3或卤原子取代的苯基。
5.含有药物活性量的至少一种权利要求1-4中要求的化合物作为活性成分的药物组合物。
6.权利要求1-4中要求的化合物用于制备治疗以下病症的药物的用途：急性和慢性疼痛，呕吐，炎症疾病，肠胃失调，膀胱或胃肠道运动过度失调，尿道炎症，变应性反应，心血管疾病，皮肤病，呼吸性疾病，各种肿瘤疾病；精神病学和神经病学疾病，情绪紊乱，单极抑郁症，焦虑症，物质相关病症，流行病症，注意力缺陷和分裂行为病症，进食病症，睡眠病症，抽搐病症，多动腿综合征；特征在于识别力和记忆衰退的病症。
7.权利要求6的用途，其中的炎症疾病选自脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和灼伤。
8.权利要求6的用途，其中的肠胃失调选自应激性肠综合征，炎性肠病，溃疡性结肠炎。
9.权利要求6的用途，其中的变应性反应选自湿疹和鼻炎。
10.权利要求6的用途，其中的心血管疾病选自高血压，动脉粥样硬化，水肿，心绞痛，丛集性头痛和偏头痛。
11.权利要求6的用途，其中的皮肤病选自寻麻疹，红斑狼疮和瘙痒症。
12.权利要求6的用途，其中的呼吸性疾病选自慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊纤维变性。
13.权利要求6的用途，其中的精神病学和神经病学疾病选自精神分裂症和其它精神病。
14.权利要求6的用途，其中的情绪紊乱选自I型双极性疾病，II型双极性疾病。
15.权利要求6的用途，其中的单极抑郁症选自轻度抑郁症，季节性情感障碍，产后精神抑郁症和重度抑郁症。
16.权利要求6的用途，其中的焦虑症选自有或没有旷野恐怖症的恐慌症，社交恐惧症，有或没有并发慢性抽搐或分裂型病症的强迫观念与行为障碍，创伤后应激反应障碍和广泛性焦虑症。
17.权利要求6的用途，其中的物质相关病症选自物质使用病症和物质诱导的病症。
18.权利要求6的用途，其中的流行病症选自孤独症和Rett′s病症。
19.权利要求6的用途，其中的注意力缺陷和分裂行为病症选自注意力缺陷机能亢进和搏动控制病症。
20.权利要求6的用途，其中的进食病症选自神经性厌食、神经性食欲过盛和肥胖。
21.权利要求6的用途，其中的睡眠病症为失眠症。
22.权利要求6的用途，其中的抽搐病症为Tourette′s病症。
23.权利要求6的用途，其中的特征在于识别力和记忆衰退的病症选自早老性痴呆，Creutzfeldt-Jacob病，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病和创伤性脑损伤后的神经康复。
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