KR100900889B1 - Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체 - Google Patents

Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100900889B1
KR100900889B1 KR1020047000273A KR20047000273A KR100900889B1 KR 100900889 B1 KR100900889 B1 KR 100900889B1 KR 1020047000273 A KR1020047000273 A KR 1020047000273A KR 20047000273 A KR20047000273 A KR 20047000273A KR 100900889 B1 KR100900889 B1 KR 100900889B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
indol
ylmethyl
meoh
benzoyl
Prior art date
Application number
KR1020047000273A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040013134A (ko
Inventor
판마르제펜얀하
판샤렌부르크구스타프요트엠
툴프마르티누스테하엠
맥크레리앤드류씨
이베마바커바우터이
쿨렌하인카아체
헤레만스아르놀두스하요트
판덴후겐반트아드리아누스
Original Assignee
솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 filed Critical 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Publication of KR20040013134A publication Critical patent/KR20040013134A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100900889B1 publication Critical patent/KR100900889B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 흥미로운 NK-1 길항 활성을 지닌 신규한 피페라진 옥심 유도체의 그룹에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009002350407-pct00031
상기식에서,
X는 그룹 CH3, CF3, OCH3, 할로겐, 시아노 및 5-CF3-테트라졸-1-일로부터 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타내고;
n은 0 내지 3이며;
m은 0 내지 2이고;
R1은 NH2; NH-알킬(1-3C); 디알킬(1-3C)N; 모르폴리노; 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노; 티오모르폴리노; 1,1-디옥소티오모르폴리노; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고;
R2는 수소, 알킬(1-4C) 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다)과 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, R3 및 R4 둘 다 산소이다.
본 발명은 또한 신규한 화합물의 제조방법, 및 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 뉴로키닌-1 수용체가 관련된 장애의 치료를 위한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
피페라진 옥심 유도체, 뉴로키닌-1 수용체, 길항 활성

Description

ＮＫ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체{Piperazine oxime derivatives having NK-1 receptor antagonistic activity}
본 발명은 흥미로운 NK-1 길항 활성을 갖는 신규한 피페라진 옥심 유도체의 그룹에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신규한 화합물의 제조방법과 활성 성분으로서 하나 이상의 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 뉴로키닌-1 수용체가 관련된 장애의 치료를 위한 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.
EP 제0899270호는 NK-1 길항 활성을 갖는 2-(3-인돌릴메틸)-1-벤조일-4-[(2-(벤질아미노)에틸)아미노카르보닐)] 피페라진 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, N-4에서 [(벤질아미노)에틸 아미노카보닐] 그룹이 옥심 그룹에 의해 대체된 화합물 또한 매우 흥미로운 NK-1 길항 특성을 가진다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112004000720793-pct00001
상기 화학식에서:
- X는 그룹 CH3, CF3, OCH3, 할로겐, 시아노 및 5-CF3-테트라졸-1-일로부터 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
- Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타내며,
- n은 0 내지 3이며,
- m은 0 내지 2이고,
- R1은 NH2, NH-알킬(1-3C), 디알킬(1-3C)N, 모르폴리노 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고,
- R2는 수소, 알킬(1-4C) 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다) 및 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하고,
- R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, R3 및 R4 는 둘 다 산 소이다.
치환체 설명에서 약어 '알킬(1-3C)'은 '메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필'을 의미하고, 약어 '알킬(1-4C)'은 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 1-(2-메틸)-프로필 및 2-(2-메틸)-프로필'을 의미한다.
본 발명은 특히 Y는 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴을 나타내며; R1은 NH2, NH-알킬(1-3C), 디알킬 (1-3C)N, 모르폴리노 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내며, R3 와 R4는 수소이고 X, n, m 및 R2는 위에서 제공한 의미를 가지는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다
보다 특히 본 발명은 X가 그룹 CF3 및 할로겐으로부터의 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, Y는 3-인돌릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이며, R1, R2, R3 및 R4는 위에서 제공한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
더욱 더 특히 본 발명은 X가 위치 3과 5에서 CF3 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1을 갖는 이러한 바람직한 그룹의 화합물에서 m과 n은 1 또는 2이고, R1은 아미노, 디메틸아미노 또는 모르폴리노이고, R2는 수소, 메틸 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다) 및 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 그룹 또는 디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성한다.
화학식 1의 화합물(여기서, 그룹 -CH2-Y는 R-배위 또는 S-배위를 가진다)과 옥심-에테르의 E- 및 Z- 거울상이성질체 둘 다 본 발명에 속한다.
화학식 1의 화합물과 이의 염은 이러한 유형의 화합물에 대해 공지된 하나 이상의 하기의 방법에 따라 수득할 수 있다.
n이 값 1 내지 3을 갖는 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00002
Figure 112004000720793-pct00003
상기 화학식에서,
X, Y, m, R1 및 R2는 상기의 의미를 가진다.
이 반응은 바람직하게는 나트륨 아세테이트의 존재 하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매속에서 수행한다.
n이 0인 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 바람직하게는 환류 온도에서 아세토니트릴속에서, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시키고, 그 후에 예를 들어 환류 온도에서 THF속에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00004
상기식에서,
X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
n이 1이고, R2가 수소이며, R1이 모르폴리노인 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00005
상기식에서,
m은 위에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 트리에틸아민 및 KI와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과 같은 용매속에서 수행할 수 있다.
R2가 (CH2)m 및 중간체 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하는 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00006
상기 화학식에서,
L은 소위 이탈 그룹이며(예를 들어 클로로 또는 브로모),
점선은 결합 또는 부재이다.
화학식 2의 출발 물질은
a) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응(이 반응은 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 트리에틸아민 및 KI와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과 같은 용매속에서 수행한다)시키거나,
b) 화학식 4의 화합물과 화학식 6의 화합물의 반응으로부터 수득한 화합물을 산성 가수분해시키거나,
c) 화학식 4의 화합물을 메틸 비닐 케톤과 반응(이 반응은 바람직하게는 실온에서 톨루엔과 같은 용매속에서 수행한다)시켜 수득할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00007
Figure 112004000720793-pct00008
상기 화학식에서,
L은 소위 이탈 그룹, 예를 들어, 클로로 또는 브로모이고,
n 및 R2는 상기의 의미를 가진다.
알킬화 반응은 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 트리에틸아민 및 KI와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 수행할 수 있다. 수득한 생성물의 가수분해 반응은 6M HCl(aq)을 사용하여 1,4-디옥산과 같은 용매속에서 수행할 수 있다.
화학식 3의 출발 화합물은
a) 화학식 8의 화합물을 1-페닐 에탄온-옥심과 반응시킨 후, 산성 가수분해시키거나,
b) 문헌 [참조: Henmi et al.(Org. Prep. Proceed. Int. 1994, 26, 111)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00009
상기 화학식에서,
L은 소위 이탈 그룹, 예를 들어, 브로모 또는 클로로이다.
알킬화 반응은 약 90℃의 온도에서, 톨루엔과 수성 NaOH 및 브롬화 테트라부틸암모늄과 같은 용매로 이루어진 이상계에서 수행할 수 있다. 가수분해는 6M HCl(aq)내에서 수행할 수 있다.
화학식 4의 출발 화합물은 EP 제0655442호에 기술된 것과 유사한 방법으로 화학식 10의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure 112004000720793-pct00010
화학식 7의 출발 화합물은 문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 1721]에 기술된 1-클로로-2-메톡시이미노에탄의 합성과 유사하게 수득할 수 있다.
화학식 9의 출발 화합물은 2-니트로에틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르 및 적합한 알릴- 또는 프로파르길아민으로부터 문헌[참조: J. Med. Chem. 1995, 38, 4198]에 기술한 방법과 유사하게 수득할 수 있다.
화학식 10의 출발 화합물은 EP 제0655442호에 기술된 바와 유사한 방법으로, 또는 4-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 알킬화한 후 산 처리하여 수득할 수 있다.
4-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 알킬화 [참조: T.R. Herrin, J.M. Pauvlik, E.V. Schuber, A.O. Geiszler J. Med. Chem. 1975, 18, 1216]는 디에틸에테르에서 테트라메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 저온에서 2급-부틸 리튬과 같은, 강염기로 음이온을 형성하고, 화학식 11의 적합한 알킬화제를 첨가하여 수행할 수 있다.
YCH2Br
상기식에서,
Y는 위에서 정의한 바와 같다.
3급-부틸옥시카보닐 그룹의 제거는 공지된 공정을 사용하여 수행할 수 있다[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, 3rded., John Wiley & Sons, 1999].
적합한 산 첨가염은 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산, 또는 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 벤조산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌 설폰산과 같은 유기산을 사용하여 형성할 수 있다.
화학식 1의 발명의 화합물 및 이의 염은 NK-1 길항 활성을 가지며 우수한 생체이용률을 나타낸다. 이는 NK-1 수용체와 상호작용하는 뉴로키닌(예를 들어 뉴로키닌-1(=물질 P))이 관여하는 장애, 또는 이러한 수용체의 조작을 통하여 치료될 수 있는 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 급성 및 만성 통증; 구토; 수막염, 관절염, 천식, 건선 및 (태양)화상과 같은 염증 질환; 위장 장애, 특히 과민성 대장 증후군, 장염 질환(크론씨 병), 궤양성 대장염; 방광 또는 위장관 과운동성 장애; 요관 염증; 습진 및 비염과 같은 알레르기 반응; 고혈압, 죽상동맥경화, 부종, 앙기나(angina)와 같은 심혈관 장애; 군집성 두통 및 편두통; 두드러기, 루푸스 홍반 및 가려움증과 같은 피부병; 만성 폐색성 폐질환, 기관지경련, 기관지폐렴, 기관지염, 호흡곤란증후군 및 낭포성 섬유증을 포함하는 호흡 장애; 각종 신생물 질환; 정신분열증 및 기타 정신증 장애와 같은 정신 및/또는 신경 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 마이너 우울증과 같은 단극성 우울장애, 계절성 정동장애, 산후 우울 기분부전장애 및 주우울증과 같은 기분장애; 공황장애(광장 공포증이 있거나 없는), 사회 공포증, 강박장애(공존 만성 틱 또는 정신분열형 장애가 있거나 없는), 외상후 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애를 포함하는 불안장애; 물질 사용 장애(의존성 및 남용과 같은) 및 물질 유도 장애(물질 투여 거부와 같은)를 포함하는 물질 관련 장애; 자폐 장애 및 레트 장애(Rett's disorder)를 포함하는 전반적 발달장애; 주의력 결핍 과잉활동 장애와 같은 주의력 결핍 및 붕괴성 행동장애; 공격, 병적 도박과 같은 충동조절장애; 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증 및 비만과 같은 식이장애; 불면증과 같은 수면장애; 뚜레 장애(Tourette's disorder)와 같은 틱 장애; 하지불안 증후군; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 크롭츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 인지 및 기억의 감퇴를 특징으로 하는 장애 및 신경재활(외상 후 뇌상해)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 NK-1 길항적 특성은 아래에 약술한 방법을 사용하여 시험한다.
약리학적 방법
사람 NK-1 수용체에 대한 수용체 결합
사람 NK-1 수용체에 대한 화합물의 친화력은 방사성수용체 결합 측정법을 이용하여 평가하였다. 막 제제는 사람 NK-1 수용체가 안정적으로 발현되는 중국 햄스터 난소 섬유모세포(CHO)로부터 제조하였다. 막을 특정 농도의 화합물의 부재 또는 존재하에 [3H]-물질 P와 함께 항온처리하고, 25℃에서 10분 동안 펩티드분해효소 억제제의 존재하에 적합한 완충액으로 희석시켰다. 유리 화합물로부터의 결합 방사능의 분리는 5초간 2회 세척하여 왓트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 여과기로 여과함으로써 수행하였다. 결합 방사능은 베타플레이트 계수기를 사용하여 액체 섬광 계수에 의해 계수하였다. 측정된 방사능을 치환된 시험 화합물의 농도에 따라 기입하고 치환 곡선은 4-변수 로지스틱 회귀분석(logistic-regression)으로 계산하여, IC50 값, 즉, 방사성 리간드의 50%를 치환한 치환 화합물의 농도를 나타내었다. 친화력 pKI 값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)에 따라 방사성 리간드 농도에 대한 IC50 값과 사람 NK-1 수용체에 대한 이의 친화력을 수정함으로써 계산하였다:
pKI = -log( IC50/(1+S/Kd))
상기식에서,
IC50은 위에서 기술한 바와 같고,
S는 분석에서 사용한 [3H]-물질 P의 농도(몰/l)이며,
Kd는 사람 NK-1 수용체에 대한 [3H]-물질 P의 평형 해리 상수(몰/l)이다.
NK-1 수용체에 대한 시험관내 기능적 방법
PI 대사
포스파티딜-이노시톨(PI)의 전환에 대한 시험 화합물의 효과를, 클론화된 사람 뉴로키닌 NK-1 수용체를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포에서 평가하였다. 이들 세포에서, NK-1 수용체는 막 인지질로부터 이노시톨포스페이트를 유리시키는, 포스포리파제 C에 명확하게 연결되어있다. 이노시톨 포스페이트는 이노시톨-1-포스파타제가 리튬과 미리 배양된 세포에 의해 억제될 때, 세포내에 축적될 수 있다. 시험을 위하여, 세포를 24-웰 플레이트에서 배양하고 막 인지질에 물질대사적으로 결합되어있는 [3H]-미오-이노시톨과 밤새 항온처리하였다. 라벨을 붙인 후, 세포를 인산염 완충 식염수(pH 7.4)로 2회 세정하고 α-DMEM에서 1시간 동안 항온처리하였다. 그 후, LiCl을 첨가하고 20분 후 시험 화합물을 항온 배지에 첨가하여 1시간 동안 항온처리하였다. 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 (특정 농도에서) LiCl및 물질 P 둘 다를 LiCl이 5mM의 최종농도를 갖는 것과 같은 방법으로 무혈청 α-DMEM에서 적합한 농도로 희석시켰다.
항온처리 후, 배지를 흡인하고 세포를 5% 트리클로로아세트산으로 추출하였다. 이노시톨 포스페이트를 디클로로메탄 및 물을 사용한 연속적 유기 추출과 1M 암모늄 포르메이트(pH 7)에 의해 용출되는 AG-1X2 DOWEX 칼럼에서의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추출물로부터 회수하였다. 용출된 분획에서 방사능을 액체 섬광계수를 이용하여 계산하고 방사능을 화합물 농도에 대해 기입하여 농도-효과 관계를 구축하였다. 4-변수 로지스틱 회귀분석으로 화합물의 효능 및 고유 활성에 대해 추정하였다.
IC50 값, 즉, 이노시톨 포스페이트의 물질 P-유도 축적의 50%를 상쇄하는 화합물의 농도를 얻고 길항제 효능 (pA2) 값을 다음 식을 이용하여 계산하였다:
pA2 = IC50 / (1 + [SP]/ EC50)
상기식에서,
시험 화합물의 IC50는 농도-효과 관계로부터 얻고,
[SP]는 물질 P의 농도(몰/l로; 전형적으로 10 nM)이며,
EC50은 사람 클론화 NK-1 수용체에서 물질 P의 효능이다.
cAMP 측정
사이클릭 AMP(cAMP)의 형성에서 시험 화합물의 효과를, 클론화된 사람 NK-1 수용체를 안정적으로 발현하는, CHO 섬유아세포를 사용하여 평가하였다. 포스포리파제 C에 커플링하는 것 외에, 사람 NK-1 수용체는 또한 아데닐레이트 시클라제를 자극시켜, ATP를 cAMP로 전환시킬 수 있다. 시험을 위해, 세포를 24-웰 플레이트에서 배양시켰다. 시험에 우선하여, 배지를 세포에 의해 흡수되어 순차적으로 방사선 표지된 아데노신, AMP, ADP 및 궁극적으로 방사선 표지된 ATP로 전환되는 [3H]-아데닌을 포함하는 무혈청 α-DMEM 배양 배지로 대체하였다. 2시간 후, 세포를 1mM 이소부틸메틸크잔틴 (IBMX; cAMP를 AMP로 가수분해하는 포스포디에스터라제의 억제제)의 존재 하에 인산염 완충 식염수 (pH7.4)로 2회 세정하였다. 이어서, 세포를 PBS/IBMX속에서 20분동안 적합한 희석으로 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 10nM 물질 P로 자극하였다. 자극 후에, 배지를 흡인하고 세포는 5% 트리클로로아세트산으로 추출하였다. 방사선 표지된 ATP 및 cAMP를 순차적 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 추출물로부터 회수하였다. 추출물을 DOWEX 50WX4 칼럼에서의 이온-교환 크로마토그래피로 분리하고, ATP를 회수하였다. 칼럼을 산화 알루미늄 칼럼 위에 순차적으로 놓고 물로 용출하였다. cAMP의 회수는 100mM 이미다졸(pH 7.4)을 이용하여 산화 알루미늄 칼럼을 용출시킴으로써 수행하였다. ATP와 cAMP 분획 둘 다 액체 섬광계수법을 사용하여 방사능에 대하여 계수하고 전환 비율을 다음 식으로 계산하였다:
v = [cAMP]* 100% / ([ATP] + [cAMP]).
농도-반응 관계는 화합물 농도에 대한 cAMP 전환을 기입함으로써 구축하고 IC50 농도는 4-변수 로지스틱 회귀분석에 의해 계산하였다. 길항제 효능 (pA2) 값은 다음 식을 이용하여 계산하였다:
pA2 = IC50 / (1 + [SP]/ EC50)
상기식에서,
시험 화합물의 IC50은 농도-효과 관계로부터 얻고,
[SP]는 물질 P의 농도(몰/l; 전형적으로 10nM)이며,
EC50은 사람 클론화 NK-1 수용체에서 물질 P의 효능이다.
NK-1 작용제-유도 저빌 풋-탭핑(gerbil Foot-Tapping)
중심적으로 투여한 NK-1 작용제에 의해 유도된 풋-탭핑을 길항하는 NK-1 길항제의 능력이 입증되었다[참조: Rupniak and Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265:179); Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254:245)]. 그러므로, 이 모델을 사용하여 본 발명의 화합물의 생체 내 활성을 평가하였다.
수컷 저빌(40-60 g; Charles River)을 N2O(0.8L/분), 할로탄(3%) 및 O2(0.8 L/분)으로 마취시키기 60분 전에 부형약 또는 시험 화합물을 투여하였다(부분 경구투여). 성공적인 마취시, 마취제를 N2O(0.6L/분), 할로탄(1.5%) 및 O2(0.6 L/분)로 조절하고 정중 두피 절개를 수행하였다. GR 73632를 대뇌심실 공간(정수리점으로부터 AP - 0.5mm, L - 1.2mm, 및 수직- 4.5mm)으로 주입하였다. 마취로부터 회복한 후(약 3 내지 4분) 풋 탭핑 반응을 5분동안 기록하였다. 이 반응의 길항작용에 대해 예정한 기준은 5분 이상인 경우에 풋 탭핑을 억제하는 것으로 정의하였다.
본 발명의 화합물은 위에서 설명한 결합 분석에서 NK-1 수용체에 대하여 고도의 친화력을 가진다. 본 발명의 화합물은 또한 cAMP 분석에서 활성이며, 이들의 pA2-값은 이들의 pKi-값과 일치하였다. 본 발명에 속하는 어떤 화합물은 혈관 뇌 문맥을 통과하며, 이는 뉴로키닌-작용제 유도 저빌 풋 탭핑 분석에서 이의 활성으로부터 분명히 드러난다. 이 특성은 이를 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 유용하게 한다.
본 발명을 하기 특이적 실시예를 통해 추가로 설명한다. 이 실시예는 단지 본 발명을 더욱 세부적으로, 추가 설명하고자 하는 것이며, 따라서 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
Figure 112004000720793-pct00011
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진(255 mg), O-[2-(디메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드(89 mg), 나트륨 아세테이트(촉매작용으로), 및 메탄올(10mL)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 용매는 진공중에서 제거하고, 잔사는 디클로로메탄 및 NaOH(aq,2N)으로 처리하였다. 층을 분리하여, 유기층은 진공중에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 분리하여 1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(디메틸아미노)-에틸]옥심 0.31g (>95%)을 E/Z 혼합물로서 수득하였다. Rf0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
1)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+702; Rf0.27 + 0.34(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH 95/5)
2)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+660; Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
3)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[2-아미노에틸]옥심, Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 92/7.5/0.5)
4)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+716; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
4a)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[3-(디메틸아미노)프로필]옥심, MH+674; Rf0.40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
5)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피 페라진-4-일}-2-프로판온 O-메틸옥심, MH+541; Rf0.55 (EtOAc)
6)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
7)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(1-티오모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+656; Rf0.70 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
8)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]옥심, MH+653; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
9)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-아미노에틸]옥심, MH+570
10)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(메틸아미노)에틸]옥심, MH+584; Rf0.43 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)
11)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
12)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[3-(디메틸아미노)프로필]옥심, MH+611; Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
13)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+612; Rf0.10 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
14)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+654; Rf0.37 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
15)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[2-아미노에틸]옥심, MH+584; Rf0.16 (CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
16)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피 페라진-4-일}-3-부탄온 O-[3-(디메틸아미노)프로필]옥심, MH+626; Rf0.20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
17)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+668; Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
18)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-4-펜탄온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+668; Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 8/2)
19)3-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-프로판알 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+598; Rf0.29 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
20)3-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-프로판알 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
21)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피 페라진-4-일}-3-페닐-3-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+716; Rf0.26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
22)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-페닐-3-프로판온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+730; Rf0.23 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
23)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(2-피리딜)에틸]옥심, MH+632; Rf0.12 (CH2Cl 2/MeOH 98/2)
24)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-피리딜메틸]옥심, MH+618; Rf0.24 (CH2Cl 2/MeOH 97/3)
25)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[3-피리딜메틸]옥심, MH+618; Rf0.27 (CH2Cl 2/MeOH 97/3)
26)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[4-피리딜메틸]옥심, MH+618; Rf0.19 (CH2Cl 2/MeOH 97/3)
27)1-{(2R)-1-[3,5-디플루오로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일} -2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+540; Rf0.61 (CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
28)1-{(2R)-1-[3,5-디클로로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+572; Rf0.20 (CH2Cl2 /MeOH 95/5)
29)1-{(2R)-1-[3,5-디브로모벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+662; Rf0.44 (CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
30)1-{(2R)-1-[3,5-디시아노벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+554
31)1-{(2R)-1-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심
32)1-{(2R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심
33)1-{(2R)-1-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심
34)1-{(2R)-1-[(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.74 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
35)1-{(2R)-1-[(2,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.64 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
36)1-{(2R)-1-[(3,5-디메틸벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+532; Rf0.57 (CH2Cl2 /MeOH 97/3)
37)1-{(2R)-1-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+606; Rf0.75 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
38)1-{(2R)-1-[2-메톡시벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+534; Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
39)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+658; Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
40)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메 틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+616; Rf0.15 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
41)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+654; Rf0.22 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
42)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+612; Rf0.09 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
43)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(7-아자-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+641; Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
44)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-벤질-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+601; Rf0.45 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
45)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.46 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
46)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]옥심, Rf0.25 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
47)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+654; Rf0.19 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
48)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+668; Rf0.45 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
49)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, MH+668; Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
50)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+688; Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
51)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심(이성질체 1), MH+668; Rf0.20 + 0.28(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
52)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심(이성질체 2), MH+668; Rf0.21 + 0.31(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 96/3.75/0.25)
53)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(3-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, MH+684; Rf0.46 + 0.54(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
54)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(시스-3,5-비스-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, Rf0.17 + 0.23(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
55)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(트랜스-3,5-비스-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, MH+728
56)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-피페라진-4- 일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+635; Rf0.28 (CH2Cl 2/MeOH 95/5)
57)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로벤질)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+669; Rf0.63 (CH2Cl 2/MeOH 95/5)
58)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+651; Rf0.65 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
59)1-{2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+657; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
60)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인다졸-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+641; Rf0.40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
61)1-{2-(벤조푸란-2-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+641; Rf0.30 (CH2Cl 2/MeOH 95/5)
실시예 2
Figure 112004000720793-pct00012
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진(0.47g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.12g), 및 아세토니트릴(15mL)의 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성물질은 진공중에서 제거하였다. 잔사를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, O-[2-(디메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드 (547 mg) 및 디이소프로필에틸아민(1.1mL)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사는 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)로 정제하여 1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-메탄온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심 0.79g을 E/Z 혼합물로서 수득하였다. MH+570, Rf0.32 + 0.49(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
실시예 3
Figure 112004000720793-pct00013
2-클로로에탄알 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심 (0.13g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진(0.29g), 디이소프로필에틸아민(0.11mL), 및 아세토니트릴(10mL)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 K2CO3(aq)로 처리하였다. 층을 분리하여, 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시켰다. 잔사는 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 정제하여 2-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-에탄알 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심 0.38g(95%)을 E/Z 혼합물로서 수득하였다. MH+626, Rf0.53 + 0.66(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
하기 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
1)2-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-에탄알 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심. Rf0.63 + 0.72(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
2)(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-{[5-((모르폴린-4-일)-메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-메틸}-피페라진. MH+638, 두 이성질체를 분리하였다. Rf0.51(이성질체 1) Rf0.61(이성질체 2) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
3)(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-{[5-((모르폴린-4-일)-메틸)-이속사졸-3-일]-메틸}-피페라진. HCl-염으로서 분리: mp 182-184℃, MH+636, Rf0.28 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
실시예 4
화학식 2의 중간체의 제조
Figure 112004000720793-pct00014
브롬화 펜아실 (0.88g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진(2g), 요오드화 칼륨(촉매작용으로), 디이소프로필-에틸아민(0.77mL), 및 아세토니트릴(20mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사는 디클로로메탄 및 NaOH(2N)으로 처리하였다. 층을 분리하여, 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 97/3)로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플로오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-페닐-2-에탄온-1-일)피페라진 2.16g(85%)을 수득하였다. MH+574, Rf0.44 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+512, Rf0.38 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
(2R)-1-[3,5-디플루오로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.72 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
(2R)-1-[3,5-디클로로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
(2R)-1-[3,5-디브로모벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[3,5-디시아노벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[3,5-디메틸벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2-메톡시벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-벤질-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+473, Rf0.65 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+507, Rf0.89 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(나프탈렌-2-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.77 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+526, Rf0.52 (CH2Cl2/MeOH/NH4 OH 92/7.5/0.5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(7-아자-1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+513, Rf0.38 (CH2Cl2/MeOH/NH4 OH 93/7/0.5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인다졸-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+513, Rf0.32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.73 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
2-(벤조푸란-2-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-프로판온-1-일)피페라진.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-페닐-3-프로판온-1-일)피페라진. MH+588, Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-부 탄온-1-일)피페라진
실시예 5
Figure 112004000720793-pct00015
5-클로로-2-펜탄온 에틸렌 케탈(0.54g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진(1.37g), 디이소프로필에틸아민(0.6mL), 및 디메틸포름아미드(25mL)의 혼합물을 밤새, 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95/5)로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]피페라진(0.7g, 40%)을 수득하였다. MH+584.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페라진. Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
실시예 6
Figure 112004000720793-pct00016
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]피페라진(0.7g), 1,4-디옥산(6mL), 및 염산(6N, 5mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 수산화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 건조시키고 진공중에서 농축시켜 그 자체로 사용되는 조 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(4-펜탄온-1-일)피페라진을 수득하였다. MH+540, Rf0.51 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
하기 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-프로판알-1-일)피페라진. Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
실시예 7
Figure 112004000720793-pct00017
톨루엔(15mL) 중 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(4-펜탄온-1-일)피페라진(1.37g)의 용액에 메틸 비닐 케톤(0.3g)을 적가하였다. 실온에서 2.5시간 후 용액을 농축시켜 그 자체로 사용되는 조 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-부탄온-1-일)피페라진을 수득하였다. Rf0.55 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
실시예 8
화학식 7의 중간체의 제조
Figure 112004000720793-pct00018
아세트알데히드(물 중 50중량% 용액 0.1mL), O-[2-((모르폴린-4-일))에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드(0.14g), NaOH(2N, 0.64mL) 및 물(5mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 NaOH(1N)을 이용하여 염기로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 농축시켜 그 자체로서 사용되는, 2-클로로에탄알 O-[2-((모르폴린-4-일))에틸]옥심(0.13g, ~100%)를 수득하였다.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
2-클로로에탄알 O-[3-((모르폴린-4-일))프로필]옥심
실시예 9
화학식 9의 중간체의 제조
Figure 112004000720793-pct00019
톨루엔(10mL) 중 N-알릴모르폴린(0.76g, 5.0mmol)의 용액에 2-(2-니트로에톡시)테트라하이드로피란(1.34g, 7.7mmol), 페닐이소시아네이트(2.43g, 20.1mmol), 및 트리에틸아민(52mg; 0.5mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 잔여 용액은 진공중에서 농축하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)로 정제하여 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르 0.63g(44%)를 수득하였다. MH+285, Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
하기 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
[5-((모르폴린-4-일)메틸)이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르. Rf0.18 (EtOAc/MeOH 99/1).
실시예 10
Figure 112004000720793-pct00020
메탄올 중 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10 몰%)와 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르(0.63g)의 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매는 진공중에서 제거하고 잔사는 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 정제하여 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]메탄올(95%)을 수득하였다. Rf0.17 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
실시예 11
Figure 112004000720793-pct00021
[5-((모르폴린-4-일)메틸)이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르(1.0g)을 메탄올(2mL)에 용해시키고 1M HCl(aq. 10mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 K2CO3로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 정제하여 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-이속사졸-3-일]메탄올(53%)를 수득하였다. MH+199, Rf0.24 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
실시예 12
Figure 112004000720793-pct00022
디클로로메탄 중 [5-(모르폴린-4-일메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메탄올(0.38g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.33mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.15mL)를 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 물로 처리하였다. 층을 분리하여 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 농축시켜 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메탄올 메탄설포네이트, 0.52g(~100%)를 수득하였다. Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
[5-((모르폴린-4-일)메틸)이속사졸-3-일]메탄올 메탄설포네이트. Rf0.62 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
실시예 13
화학식 3의 중간체의 제조
Figure 112004000720793-pct00023
톨루엔(700mL)중 아세토페논 옥심(20g)의 용액에 순차적으로 브롬화 테트라부틸암모늄(4.77g), 물(8mL), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(30.31g) 및 마지막으로 50% 수산화나트륨(aq, 52mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 모든 염을 용해시켜, 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(MgSO4), 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95/5)로 정제하여 오일로서의 아세토페논 O-[2-((모르폴린-4-일)에틸]옥심을 수득하였다. 수득한 오일을 6M HCl(aq, 500mL)에 용해시키고 환류하에 5시간동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하여, O-[2-((모르폴린-4-일)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드를 수득하였다. 24.8g(77%)
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
O-[2-(디메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[2-(메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[3-(디메틸아미노)프로필]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[3-((모르폴린-4-일)프로필]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[2-피리딜메틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[3-피리딜메틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[4-피리딜메틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
실시예 14
Figure 112004000720793-pct00024
디에틸에테르(35mL)중 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(2g)의 용액에 테트라메틸에틸렌디아민(1.4mL)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 2급-부틸리튬(1.3M 용액 7mL)를 적가하여, 첨가 완료 후 용액을 -10℃로 천천히 데우고, 이 온도에서 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -70℃로 재냉각시키고; 이어서 디에틸에테르 중 2-(브로모메틸)나프탈렌(2g)의 용액을 적가하고 -70℃에서 이어진 교반을 한시간동안 계속하였다. 수득한 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 되도록 하고, 이어서 포화 암모늄 클로라이드(aq) 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2,CH2Cl2/MeOH 99/1)로 정제하여 오일로서의 4-벤질-2-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. 0.8g(27%) Rf 0.47(CH2Cl2/MeOH 99/1), MH+417.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
2-(7-아자-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸)-4-벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; Rf 0.28(CH2Cl2/MeOH 99/1).
2,4-디벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+367, Rf0.84 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
4-벤질-2-(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+560, Rf 0.70(CH2Cl2/MeOH 95/5).
4-벤질-2-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+401, Rf 0.26(CH2Cl2/MeOH 99/1).
4-벤질-2-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; Rf0.77 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4-벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+423, Rf 0.30(CH2Cl2/MeOH 99/1).
3-(4-벤질-1-3급-부톡시카르보닐-피페라진-2-일메틸)-인다졸-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+507.
2-(벤조푸란-2-일메틸)-4-벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+407, Rf 0.33(CH2Cl2/MeOH 99/1).
실시예 15
화학식 10의 중간체의 제조
Figure 112004000720793-pct00025
디클로로메탄(3mL) 중 4-벤질-2-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.75g)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)를 적가하였다. 실온에서 75분 후 혼합물을 얼음 위에 붓고 수산화암모늄(25% 용액)을 첨가하여 염기로 만든다. 이 층을 분리하여 수성층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 오일로서의 1-벤질-3-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진을 수득하며; 0.53g(93%) MH+317, Rf0.61 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5), 이는 그 자체로 사용된다.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
3-(7-아자-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸)-1-벤질피페라진; Rf 0.13 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1,3-디벤질피페라진 피페라진; MH+267, Rf0.19 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 93/7/0.5).
1-벤질-3-(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일메틸)피페라진; MH+460, Rf0.56 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
1-벤질-3-(4-클로로벤질)피페라진; MH+301, Rf0.26 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 95/4.5/0.5).
1-벤질-3-(3,4-디클로로벤질)피페라진; MH+335, Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 93/7/0.5).
3-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1-벤질피페라진; MH+323, Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5).
1-벤질-3-(1H-인다졸-3-일메틸)피페라진; MH+307, Rf 0.10 (CH2Cl2 /MeOH 9/1).
3-(벤조푸란-2-일메틸)-1-벤질피페라진; MH+307, Rf0.26 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 93/7/0.5).
실시예 16
Figure 112004000720793-pct00026
메탄올(28mL) 중 3-(7-아자-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸)-1-벤질-피페라진(0.65g)의 용액에 3M 수성 수산화나트륨(5.6mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 메탄올은 진공중에서 제거하고 잔사는 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공중에서 농축시키며, 잔사는 섬광 크로마토그래피 (SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)로 정제하여 3-(7-아자-1H-인돌-3-일메틸)-1-벤질-피페라진(0.3g)을 수득하였다; MH+307, Rf0.51 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득하였다:
1-벤질-3-(1H-인돌-2-일메틸)피페라진); MH+306, Rf0.32 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 93/7/0.5).

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112009002350407-pct00027
    상기식에서:
    X는 그룹 CH3, CF3, OCH3, 할로겐, 시아노 및 5-CF3-테트라졸-1-일로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타내고;
    n은 0 내지 3이며;
    m은 0 내지 2이고;
    R1은 NH2; NH-알킬(1-3C); 디알킬(1-3C)N; 모르폴리노; 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노; 티오모르폴리노; 1,1-디옥소티오모르폴리노; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고;
    R2는 수소, 알킬(1-4C) 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다)과 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, R3 및 R4는 둘 다 산소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴을 나타내며;
    R1은 NH2; NH-알킬(1-3C); 디알킬(1-3C)N; 모르폴리노; 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노; 티오모르폴리노; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고;
    R3 및 R4는 수소이고, X, n, m 및 R2는 제1항에서 주어진 의미를 갖는 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 그룹 CF3 및 할로겐으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, Y는 3-인돌릴이고, m은 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이고 R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 주어진 의미를 갖는 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, X가 위치 3 및 5에서 CF3 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  5. 화학식 12의 화합물의 용액을 배위된 디- 또는 트리아민의 존재하에 알킬 리튬 염기의 용액으로 처리하고, 화학식 11의 화합물을 첨가하여 화학식 13의 화합물을 수득한 후 3급-부틸옥시카르보닐 그룹을 제거함을 특징으로 하는, 화학식 10a의 화합물의 제조방법.
    [화학식 10a]
    Figure 112007039390218-pct00030
    [화학식 12]
    Figure 112007039390218-pct00032
    [화학식 11]
    Y-CH2Br
    [화학식 13]
    Figure 112007039390218-pct00033
    상기 화학식 10a, 12, 11 및 13에서,
    R은 수소, 알킬(1-4C) 또는 O-알킬(1-4C)을 나타내고,
    Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020047000273A 2001-07-09 2002-07-03 Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체 KR100900889B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202631 2001-07-09
EP01202631.6 2001-07-09
PCT/EP2002/007472 WO2003006459A1 (en) 2001-07-09 2002-07-03 Piperazine oxime derivatives having nk-1 receptor antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040013134A KR20040013134A (ko) 2004-02-11
KR100900889B1 true KR100900889B1 (ko) 2009-06-03

Family

ID=8180620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047000273A KR100900889B1 (ko) 2001-07-09 2002-07-03 Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7094779B2 (ko)
EP (1) EP1406894B1 (ko)
JP (1) JP3765543B2 (ko)
KR (1) KR100900889B1 (ko)
CN (1) CN1223591C (ko)
AR (1) AR034722A1 (ko)
AT (1) ATE285407T1 (ko)
AU (1) AU2002333229B2 (ko)
BR (1) BR0210080A (ko)
CA (1) CA2446726A1 (ko)
DE (1) DE60202371T2 (ko)
DK (1) DK1406894T3 (ko)
ES (1) ES2230521T3 (ko)
HK (1) HK1067364A1 (ko)
HR (1) HRP20030912A2 (ko)
HU (1) HUP0401093A3 (ko)
IL (2) IL158728A0 (ko)
MX (1) MXPA04000230A (ko)
NO (1) NO20040065L (ko)
PL (1) PL366841A1 (ko)
PT (1) PT1406894E (ko)
RU (1) RU2273639C2 (ko)
SI (1) SI1406894T1 (ko)
UA (1) UA75425C2 (ko)
WO (1) WO2003006459A1 (ko)
ZA (1) ZA200308782B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005062795A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
KR100616099B1 (ko) * 2004-09-20 2006-08-28 한국과학기술연구원 Ｔ-타입 칼슘채널 길항제로 유효한 신규 피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체
AU2006272951A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
EP1893612B1 (en) 2005-06-22 2011-08-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100168197A1 (en) * 2007-02-28 2010-07-01 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN104958297A (zh) * 2015-06-03 2015-10-07 周玉梅 一种用于麻醉镇静催眠的药物组合物及其应用
CN110615774B (zh) * 2019-09-19 2022-11-11 安徽中医药大学 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途
JP2022090346A (ja) 2020-12-07 2022-06-17 三星電子株式会社 共重合体、ならびに当該共重合体を用いるエレクトロルミネッセンス素子材料およびエレクトロルミネッセンス素子

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0899270A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-03 Solvay Pharmaceuticals GmbH Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
US6001833A (en) * 1997-08-27 1999-12-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Urea derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
ATE244712T1 (de) * 1995-05-02 2003-07-15 Schering Corp Piperazino-derivative als neurokininantagonisten
CN1072220C (zh) * 1995-05-25 2001-10-03 藤泽药品工业株式会社 作为神经激肽受体拮抗剂的1－苯甲酰基－2－(吲哚基－3－烷基)－哌嗪衍生物
JP2000502100A (ja) 1995-12-18 2000-02-22 藤沢薬品工業株式会社 タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体
JP4189043B2 (ja) * 1996-09-30 2008-12-03 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
AUPO735997A0 (en) * 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
TW533210B (en) * 1998-12-23 2003-05-21 Schering Corp Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0899270A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-03 Solvay Pharmaceuticals GmbH Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
US6001833A (en) * 1997-08-27 1999-12-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Urea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401093A3 (en) 2004-10-28
JP3765543B2 (ja) 2006-04-12
ATE285407T1 (de) 2005-01-15
EP1406894B1 (en) 2004-12-22
HK1067364A1 (en) 2005-04-08
RU2273639C2 (ru) 2006-04-10
DK1406894T3 (da) 2005-03-14
DE60202371D1 (de) 2005-01-27
US7094779B2 (en) 2006-08-22
IL158728A0 (en) 2004-05-12
CA2446726A1 (en) 2003-01-23
AR034722A1 (es) 2004-03-17
SI1406894T1 (en) 2005-06-30
BR0210080A (pt) 2004-06-22
HUP0401093A2 (hu) 2004-08-30
NO20040065L (no) 2004-03-09
KR20040013134A (ko) 2004-02-11
HRP20030912A2 (en) 2005-08-31
DE60202371T2 (de) 2005-04-14
PL366841A1 (en) 2005-02-07
AU2002333229B2 (en) 2006-11-30
RU2003136264A (ru) 2005-04-20
PT1406894E (pt) 2005-05-31
IL158728A (en) 2009-09-22
JP2004536851A (ja) 2004-12-09
US20040176389A1 (en) 2004-09-09
UA75425C2 (en) 2006-04-17
CN1520409A (zh) 2004-08-11
WO2003006459A1 (en) 2003-01-23
EP1406894A1 (en) 2004-04-14
ZA200308782B (en) 2005-02-11
CN1223591C (zh) 2005-10-19
MXPA04000230A (es) 2004-05-04
ES2230521T3 (es) 2005-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100900889B1 (ko) Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
EP0777666B1 (en) Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
AU2002333229A1 (en) Piperazine oxime derivatives having NK-1 receptor antagonistic activity
JP4919565B2 (ja) 新規なフェニルピペラジン
CA2237971C (en) Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
EP0816356B1 (en) 1-(2-(1-piperidinyl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole derivatives and their pharmaceutical use
EP1495022B1 (en) Diazabicyclo alkane derivatives with nk1 antagonistic activity
EP0469833B1 (en) N-Benzyl-Indoles, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2275602C (en) Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
US5281593A (en) Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists
CA2137642A1 (en) N-benzyl dihydroindole ltd4 antagonists
JP2010531887A (ja) ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法
MXPA99005750A (en) Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee