UA75425C2 - Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds - Google Patents

Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds Download PDF

Info

Publication number
UA75425C2
UA75425C2 UA2004020930A UA2004020930A UA75425C2 UA 75425 C2 UA75425 C2 UA 75425C2 UA 2004020930 A UA2004020930 A UA 2004020930A UA 2004020930 A UA2004020930 A UA 2004020930A UA 75425 C2 UA75425 C2 UA 75425C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ylmethyl
disorders
indol
compounds
bis
Prior art date
Application number
UA2004020930A
Other languages
English (en)
Inventor
Maarsevein Yan G Van
Martinus T M Tulp
Andrew K Mccriri
Bakker Vouter E Ivema
Gain K A K Koolen
Arnoldus G Y Gerremans
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA75425C2 publication Critical patent/UA75425C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується групи нових оксім-похідних піперазину, що мають цікаві антагоністичні властивості щодо 9 МК.
Винахід також стосується способу одержання нових сполук та фармаційних композицій, що містять принаймні одну з нових сполук у якості діючої речовини, а також застосування зазначених сполук для лікування розладів, у яких відіграють роль рецептори нейрокініну-1.
ЇХ ЕР 0899270)| описані 2-(3-індолілметил)-1-бензоїл-4-(2-бензиламін)етил)амінокарбоніл)| похідні 70 піперазину, що посідають антагоністичну активність щодо МК-1.
Зараз встановлено, що сполуки, в яких групу (бензиламін)етил)амінокарбоніл| у позиції М-4 заміщено оксімною групою, також посідають дуже цікаві антагоністичні властивості щодо МК.
Винахід стосується сполук загальної формули (1) р й і ду. А,
Х М ІМ п о т (у в/ Аз п. 4 с (8) (0 ю с «
ІС) і - - с . "» де:
Х - феніл чи піриділ, заміщений 1 або 2 замісниками з групи СНьз, СЕз, ОСН»з, галоген, ціан та 5-СЕз-тетразол-1-іл -І У - 2- або З3-індоліл, феніл, 7-азо-індол-3-іл або З-індазоліл, 2-нафтіл, З-бензо|б|гіофеніл с або 2-бензофураніл, причому ці групи можуть заміщуватися одним або кількома атомами галогену або групами алкіл(1-3С) с» п - має значення 0-3 юю 50 т - має значення 0-2
Ку - МН», МН-алкіл(1-3С), діалкіл(1-3С)М, морфолін або морфолін, заміщений однією чи двома метильними сл та/або метоксіметильними групами, тіоморфолін, 1,1-діоксотіо-морфолін, 2-, 3- або 4-піриділ або 4-СНз-піперазиніл
КЕ» - водень, алкіл (1-43) або феніл, або Ко разом з (СНо)т, де т - 1, а проміжні атоми вуглецю, азоту та
КИСНЮ утворюють ізоксазолільну або 4,5-дігідроізоксазолільну групу о Ез та Ку незалежно один від одного представляють водень або метил, або разом являють кисень, та їхні фізіологічно прийнятні солі. ко В описі замінників скорочення "алкіл(1-3С3" означає "метил, етил, п-пропил або ізопропил", а скорочення "алкіл(1-4С)" означає "метил, етил, п-пропил, ізопропил, 1-бутил, 2-бутил, 1-(2-метил)-пропил та 6о 2-(2-метил)пропил".
Винахід, зокрема, стосується сполук формули (1), де М - 2-або З-індоліл, феніл, 7-азо-індол-З-іл. або
З-індазоліл, де групи можуть бути заміщені галогеном або алкілом(1-3С); ЖК. - це МН», МН-алкіл(1-3С), діалкіл(1-3С)М, морфолін або морфолін, заміщений однією чи двома метильними та/або метоксіметильними групами, тіоморфолін, 2-, 3- або 4-піриділ або 4-СНа-піперазиніл; Кз та К. - водень, а Х, п, т та Ко мають 65 значення, наведені вище.
Зокрема, винахід стосується сполук формули (1), де Х - феніл, заміщений двома замісниками з групи СЕз та галоген, У - З-індоліл, т - 1 або 2, п - 1 або 2, а К., Б», Ез та К., мають значення, наведені вище.
У більш вузькому сенсі винахід стосується таких сполук формули (1), де Х - феніл, заміщений у позиціях З та 5 СЕз або галогеном.
У цій переважній групі сполук т та п мають значення 1 або 2, К 4 - амін, діметиламін або морфолін, Ко - водень, метил або феніл, або ж Ко разом з (СНо)т, де т-1, та проміжними атомами вуглецю, азоту та кисню утворює ізоксазолільну або дігидроізоксазолільну групу.
Обидві сполуки формули (1), де група -СНО-Х має К-конфігурацію або 5-конфігурацію, та Е- й 7-енантіомери оксіметеру охоплюються винаходом. 70 Сполуки формули (1) та їхні солі можна одержувати принаймні одним з нижченаведених способів, відомих для сполук цього типу.
Сполуку формули (1), де п має значення 1-3, можна одержати реакцією сполуки формули (2) ( і о о р гл Н, (г) м хм МАТ см і о зі сполукою формули (3) ІС о) (3) см о т й
Н.М т А, (3) во м. де Х, М, т, К- та Ко мають вищенаведені значення. Цю реакцію переважно провадять у розчиннику, наприклад, метанолі чи етанолі, у присутності ацетату натрію. Сполуку формули (1), де п-0, можна одержати « реакцією сполуки формули (4) з с (4) . и? й Б -1 .
ХМ МН (4) 1 щ» з 50 сл У о з М,.М-діметилформамід-діметилацетатом, переважно в ацетонітрилі за температури флегми, після чого провадять реакцію зі сполукою формули (3), наприклад, тетрагідрофураном, за температури флегми. іме) Сполуки формули (1), де п-1, К» - водень, а К; - морфолін, можна одержати реакцією сполуки формули (2) зі сполукою формули (7) 60 б5
СІ о тк /
Цю реакцію провадять у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, та КІ при температурах від кімнатної до 8090.
Сполуки формули (1), де Ко разом з (СНо)п та проміжними атомами утворює ізоксазолільну або 4,5-дігідроїзоксазолільну групу, можна одержати реакцією сполуки формули (4) зі сполукою формули (9), (5) / сч
Що
Ї - - А, (9) о зо де І - так звана відщеплювана група, наприклад, хлор чи бром, а пунктиром позначено зв'язок або його ю відсутність. сем
Вихідні матеріали формули (2) можна одержати: « а) реакцією сполуки формули (4) зі сполукою формули (5)
ІС) (5) о і -
НК, 2 ші с . ,» де ЇЇ - так звана віддщеплювана група, наприклад, хлор чи бром. Цю реакцію провадять у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, та КІ при температурах від кімнатної до 8026. -і б) кислотним гідролізом сполуки, одержаної реакцією між сполукою формули (4) та сполукою формули (6) 1 (6) щ» з 50 с 0 о фр я,
Ф) іме) де символи мають вищенаведені значення. во Реакцію алкілювання можна провадити у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі чи діметилформаміді, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, та КІ при температурах від кімнатної до 802С. Реакцію гідролізу одержаного продукту можна вести у розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані з 6М НСЇ (водний розчин), або с) реакцією сполуки формули (4) з метилвінилкетоном. Цю реакцію переважно провадять у такому розчиннику, як толуол, при кімнатній температурі. 65 Вихідні компоненти формули (3) можна приготувати а) реакцією сполуки формули (8)
ГА в (в 1 70 з 1-фенілетанон-оксімом з наступним кислотним гідролізом, де Г - так звана відщеплювана група, наприклад, хлор чи бром.
Реакцію алкілювання можна провадити у двофазній системі, що складається з розчиннику, наприклад, толуолу, та водного розчину Масон і тетрабутиламонійбромиду при температурі близько 902С. Гідроліз можна вести у ЄМ НС (водний розчин); або ж б) за способом, наведеним |у статті Непті еї аі., Ого.Ргер.Ргосееа.Іпі. 199426, 1111.
Вихідні компоненти формули (4) можна одержувати зі сполук формули (10) за способом, описаним (У ЕР 06554421 по) 7 НМ м (10) (а; З
У (о)
Вихідні компоненти формули (7) можна одержувати аналогічно синтезові 1 -хлор-2-метоксімінетану, як описано |у 9У.Спет.5Зос.Регкіп Тгапв.1, 1991, 17211. о
Вихідні компоненти формули (9) можна одержувати з 2-нітроетил-2-тетрагідропіранил-етеру та відповідного су аліл- або пропаргіламіну подібно до способу, описаного Гу У.Мед.Спет.1995, 38, 41981).
Вихідні компоненти формули (10) можна одержати способом, що описаний |у ЕР 0655442), або з в трет-бутилефіру 4-бензил-піперазин-1-карбонової кислоти алкілюванням з наступною кислотною обробкою. ю
Алкілювання трет-бутилефіру 4-бензил-піперазин-1-карбонової кислоти (Т.К.Не!їтіп, У.М.Раміїк,
Е.М.Бсп!йбег, А.О.Сеїівгіег, У.Медй.Спет.1975, 18, 1216) можна вести у діетилетері шляхом утворення аніонів за - допомогою міцного лугу, наприклад, друг-бутил-літію, у присутності тетраметилетилендіаміну при низькій температурі, після чого додавати належний алкілюючий агент формули (11)
УСНоВг (11) ч - с Видалення трет-бутилоксікарбонільної групи можна здійснювати відомим чином |(Т.МУ/.Сгеепе, Р.-М-МУців, м Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс З5упіпезвів, Зга Еа., доп УМіеу апа Бопв, 1999). я Придатні кислі адуктні солі можна одержувати за допомогою неорганічних кислот (соляної, сірчаної, фосфорної та азотної), або органічних кислот (лимонної, фумарової, малеїнової, винної, оцтової, трифтороцтової, бензойної, р-толуолсульфонової, метансульфонової та нафталінсульфонової). - Сполуки за винаходом загальної формули (1), як і їхні солі, посідають антагоністичну активність щодо МК-1 сл і добру біозасвоюваність. Вони придатні для лікування розладів, при яких нейрокініни взаємодіють з рецепторами, наприклад, нейрокінін-ї (-речовина Р), або які можна лікувати маніпулюванням з цими т» рецепторами. Це, наприклад, гострий та хронічний біль, блювання, запалювальні захворювання (менінгіт, артрит, 7 50 астма, псоріаз та сонячні опіки); шлунково-кишкові захворювання (подразнювальний синдром кишковика, запалення кишковика, або хвороба Крона, виразковий коліт); гіперрухомість сечового міхура або сл шлунково-кишкового тракту, запалення сечових шляхів; алергійні реакції, наприклад, екзема та риніт; серцево-судинні розлади (гіпертонія, атеросклероз, набряки, стенокардія, наскрізний головний біль та мігрень); хвороби шкіри (кропивниця, короста, сверблячка); респіраторні захворювання, включаючи хронічні обструктивні захворювання легенів, бронхоспазми, бронхопневмонію, бронхіт, синдром розладу дихання та о цистофіброз; розмаїті новоутворення; психічні та/або неврологічні розлади, в тому числі шизофренія та інші психози; розлади настрою, як от двополярні депресії | та ІІ, однополярні депресії, в тому числі легка їмо) депресія, сезонні афективні розлади, післяпологова дистимія та важка депресія; бентежні стани, включаючи панічний синдром (з агорафобією чи без), соціальну фобію, нав'язливі стани (з супутнім хронічним тіком або 60 шизоподібним розладом чи без), посттравматичні розлади та загальну збентеженість; розлади, пов'язані зі вживанням різних речовин (алкогольно-наркотична залежність та зловживання) або спричинені різними речовинами (наприклад, утримання від тієї чи іншої речовини); розповсюджені розлади розвитку, як аутизм та хвороба Ретта; дефіцит уваги та руйнівні розлади поведінки, наприклад, гіперактивність на тлі дефіциту уваги; розлади нестримання імпульсів (агресивна поведінка, патологічне картярство); розлади харчування, наприклад, 65 нервова анорексія та нервова булімія, опасистість; розлади сну (нічниці); тіки типу хвороби Туретта; синдром бентежливих ніг; розлади, що характеризуються дефіцитом розуму та пам'яті, наприклад, хвороба Альцгеймера,
хвороба Крейцфельда-Жакоба, хвороба Гантінгтона, хвороба Паркінсона та нейрореабілітація (посттравматичні ураження мозку).
Антагоністичні властивості сполук за винаходом щодо МК-1 випробувалися наступними методами.
Фармакологічні методи
Зв'язування людського рецептора МК-1
Спорідненість сполук до людських рецепторів МК-1 визначали аналізом зв'язування радіорецепторів.
Готували мембранні препарати з клітин фібробластів яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський рецептор МК-1 має постійну експресію. Мембрани інкубували з |ЗН)Р у присутності завданих концентрацій 70 дослідних сполук або без них, розбавляли у належному буфері у присутності інгібітору пептидази протягом 10 хв. при 2520. Зв'язану радіоактивність відокремлювали від вільної фільтрацією на скловолокнистих фільтрах
МУпайтап СР/В з двома промивками по 5 с кожна. Зв'язану радіоактивність рахували рідинно-сцинтиляційним лічильником Веїйаріаіе. Одержані значення радіоактивності накладали на графік концентрації витискної дослідної сполуки, а криві витиснення розраховували логістичною регресією за чотирма параметрами, одержуючи 75 величини ІСво, тобто концентрацій витискної сполуки, за яких витискується 5095 радіоліганду. Значення рК /4 спорідненості вираховували коригуванням величин ІС5о на концентрацію радіоліганду, а значення спорідненості до людського рецептора МК-1 - за рівнянням Ченга-Прусоффа:
РК.-Іод(ІСьоДІнБ/Ка)) де ІСво - дивись вище, 5 - концентрація |"НІР, що використовувалась у тесті, у ммолях/л, а Ка - постійна дисоціації рівноваги (ЗНІР з людськими рецепторами МК-1 у молях/л.
Функціональні методи для рецепторів МК-1 іп міго
Метаболізм ПІ
Випробували вплив дослідних сполук на метаболізм фосфатиділінозитолу (ФІ) у клітинах ЯКХ, де стійко виражені клоновані людські рецептори нейрокініну МК-1. У цих клітинах рецептори МК-1 позитивно прив'язанідо ЄМ 29 фосфоліпази С, вивільняючи інозитолфосфати з мембранних фосфоліпідів. Інозитолфосфати можуть Ге) накопичуватися у клітинах, коли інозитол-1-фосфатаза інгібується шляхом преїінкубації клітин літієм. Для дослідів клітини вирощували на 24-лункових пластинках та інкубували на ніч |ЗНІ|-міоїнозитолом, який метаболічно включався до мембранних фосфоліпідів. Після мічення клітини двічі промивали фосфатно-буферним фізрозчином (рН7,4) та інкубували 1 годину в А-модифікованому за Дульбекко середовищі о |гла. Після того додавали ГіСІ, а за 20хв. по тому до інкубаційного середовища вводили дослідні сполуки й Га інкубували 1 годину. Як ГіСІ, так і речовину Р у присутності або відсутності дослідних сполук (у завданих концентраціях) розбавляли до відповідних концентрацій у вільному від сироватки А-модифікованому за в
Дульбекко середовищі Ігла таким чином, що кінцева концентрація Г ІСІ становила 5ммолів. ю
Після інкубування середовище продмухували й екстрагували клітини 5956 трихлороцтовою кислотою.
Інозитолфосфати виділяли з екстракту послідовною органічною екстракцією діхлорметаном та водою, а потім - іонообмінною хроматографією на колонках АС-1Х2 БОМУЕХ, які елюювали 1М форміатом амонію (рн7).
Радіоактивність в елюйованих фракціях рахували рідкісно-сцінтиляційним лічильником і наносили одержані величини на графік відносно концентрацій сполук, одержуючи співвідношення "концентрація-ефект". Логістична « регресія за чотирма параметрами дозволила зробити оцінку потенційної та наявної активності сполук.
Одержано величини ІСво, тобто концентрації сполук, які антагонізують 5095 спричиненого Р-речовиною З с накопичення інозитолфосфатів, і вирахувано значення антагоністичної потужності (рАг) за формулою: з» рАг- Сол 1 НІЗРУЄС во) де значення ІС 5о дослідної сполуки одержано зі співвідношень концентрація-ефект, |ЗР)| - концентрація речовини Р у молях/л (звичайно 1ОнНМ), а ЕС» - потужність речовини Р щодо клонованих людських рецепторів
МК-1. і Вимірювання ЦАМФ с Вплив дослідних речовин на утворення циклічного АМФ (ЦАМФ) оцінювали на клітинах фібробласту ЯКХ, де стійко виражені клоновані людські рецептори нейрокініну МК-1.На додаток до прив'язування до фосфоліпази С шк людські рецептори МК-1 здатні також стимулювати аденілатциклазу, яка перетворює АТФ на ЦАМФ. Для дослідів ка 20 клітини вирощували на 24-лункових пластинках. Перед дослідом середовище замінювали вільним від сироватки
А-модифікованим за Дульбекко культурним середовищем Ігла, яке містило | ЗНІ-аденін, котрий засвоювався сл клітинами й поступово перетворювався на радіомічений аденозин, АМФ, АДФ і, нарешті, радіомічений АТФ. За 2 години клітини двічі промивали фосфатно-буферним фізрозчином (рН7У,.) у присутності їмМ ізобутилметилксантину (ІБМК; інгібітор фостфодіестераз, який гідролізує ЦАМФ до АМФ). Після того клітини 59 стимулювали ЛОнНМ речовини Р у присутності або відсутності дослідних сполук у фосфатно-буферному
ГФ) розчиніЛБМК протягом 20хв. Після стимулювання середовище продмухували й екстрагували клітини 590 т трихлороцтовою кислотою. Радіомічені АТФ та цАМФ видобували з екстракту послідовною колонковою хроматографією. Екстракти розділяли іонообмінною хроматографією на колонках ЮОМУЕХ 50МУХА4 аж до поновлення АТФ. Після того колонки ставили зверху на колонки з оксидом алюмінію та елюювали водою. 60 Відновлення ЦАМФ здійснювали елююванням колонок з оксидом алюмінію 100мММ імідазолом (рн7,4).
Радіоактивність обох фракцій АТФ та ЦАМФ рахували рідинно-сцінтиляційним лічильником та вираховували коефіцієнти конверсії:
УІЦАМФІ" 10095 / ЧАТФІАІЦАМФІ)
Співвідношення "концентрація-відгук' будували, накладаючи значення конверсії цАМФ на графік 65 концентрацій сполук, й вираховували концентрації ІСво за допомогою логістичної регресії за чотирма параметрами. Значення антагоністичної потужності (рАго) визначали за формулою: рАотІСьой14І8РУЕСво) де значення ІС 5о дослідної сполуки одержано зі співвідношень концентрація-ефект, |ЗР)| - концентрація Вечовини Р у молях/л (звичайно 1ОнНМ), а ЕСьо - потужність речовини Р щодо клонованих людських рецепторів
МК-1.
Спричинене агоністом МК-1 тупання ногою у піщанок
Відома здатність антагоністів МК-1 антагонізувати тупання ногою, спричинене введеними до центральної нервової системи агоністами МК-1 |(Кирпіак апа УМПШіатв, 1994 (Еиг.У. Рпагтасої. 265: 179; Вгівіом апа Моишпа, 7/0 1994 Ецг.).Рпагтасої. 254:245). Через те ми використали цю модель для оцінки активності іп мімо сполук за винаходом.
За бохв. до анестезування М 20 (0,вл/хв.), 396 галотаном та ОО (0О,вл/хв.) самці піщанки з Чарлз-Рівер (40-60г) одержували ін'єкцію носія чи дослідної сполуки (раге огаієеє). Після успішного наркозування анестезію змінили на МО (0,бл/хв), 1,590 галотан та О25 (0,бл/хв) та зробили надрізи уздовж середньої лінії голови. До 7/5 Мізково-шлуночкової порожнини інфузували МК 73632 (АР-0,5мм, І-1,2мм та вертикаль - 4,5мм від брегми).
Після виходу з анестезії (за 3-4хв.) реакція тупання ногою фіксувалася 5 хвилин. Завданим критерієм антагонізму до цієї реакції було припинення тупання за »5хв.
Сполуки за винаходом мають високу спорідненість до рецепторів МК-1 у вищеописаних випробуваннях на зв'язування. Сполуки за винаходом також виявляються активними у пробі на ЦАМФ, причому величини рА 5 та 20 ВК у них на одному рівні. Деякі сполуки за винаходом долають кров'яний бар'єр до мозку, як видно з їх активності щодо спричиненого агоністом нейрокініну тупання ногою у піщанок. Це дає змогу застосовувати їх для лікування розладів ЦНС.
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які призначені лише для того, щоб повніше ілюструвати винахід, і ніяким чином не обмежують обсяг винаходу. с
Приклад 1 25 (8) ю 30 хх сч «
Е ів) 35 Е і - 40 Р ші с ;»
Суміш 255мг /(2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-їіл)піперазину, 89мг О-(2-(діметиламін)етилігідроксиламіндігідрохлориду, каталітичної кількості ацетату натрію та 1Омл -1 метанолу нагрівають зі зворотнім холодильником 2 години. Розчинник відганяють у вакуумі, залишок обробляють діхлорметаном та 2М водного розчину МаонН. Фази розділяють, органічну фазу сушать та концентрують у 1 вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5іО», СНЬСІ./Меон/Ммн.онН 92/7,5/0,5) і одержують їх 0,З1г 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-І(2-(діметиламін)-е іме) тиліоксіму (вихід 9595) у вигляді суміші Е/7 енантіомерів. К, 0,26 (СНЬСІ./Меон/Ммн.онН 92/7,5/0,5). сп Подібним чином одержують наступні сполуки: 1) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-феніл-2-етанон-О-(2-(морфолін -Д-їл)-етил|оксім. МН" 702; В, 0,27--0,34 (Е7 ізомери) (СНЬСІ./МеОН 95/5). 2) (Ф. 1-(2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-феніл-2-етанон-О-(2-(діметила ко мін)-етил|оксім. МН" 702; К, 0,50 (СНЬСІ./МеОН/МН. ОН 92/7,5/0,5).
З) во 00 1-(2К)-1-І3,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-3-їлметил)пшеразин-4-їл)-2-феніл-2-етанон-О-|2-амінетилі|о ксім. К, 0,30 (СНЬСІ./Меон/Ммн.он 92/7,5/0,5). 4) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-феніл-2-етанон-О-ІЗ-(морфолін -д4-їл)пропил|)оксім. МН" 716; В, 0,30 (СНЬСІ./МеОН 95/5). 65 4а) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-феніл-2-етанон-О-ІЗ-(діметила мін)пропил)оксім. МН" 674; Б, 0,40 (СНЬСІ./МеОон/МН.ОН 92/7,5/0,5). 1-428)-1-І(І3,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-метилоксім. МН"
ЗА1; Кк0,55 (ЕЮАС). 6) 1-42К)-1-І3,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(1Н-ін дол-З-їлметил)піперазин-4-їлІі-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етил)оксім. МН" 640; Б, 0,30 (СНьСІг/МеОнН 95/5). 7) 1-(2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(1-тіоморфолін- 70 4А-їл)етил|оксім. МН" 656; ЕК, 0,70 (СНьСІ./МеОон/МН. ОН 92/7,5/0,5). 8) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(4-метил-1-піпе разиніл)етил|оксім. МН" 653; К, 0,30 (СНЬСІ./ МеОон/МН, ОН 92/7,5/0,5). 9) 79.1-(28)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-амінетилі|оксім.
МН" 570. 10) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(метиламін)етил рем 584; Кк, 0,43 (СН.СІ./Меон/МН.ОН 85/15/1). 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-ІЗ-(морфолін-4-їл) пропиліоксім. Ех 0,30 (СНоСІ/мМеон 95/5). 12) 1-(2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-ІЗ-(діметиламін)пр сч опилі|оксім. МН" 611; 0,35 (СНЬСІ./Меон/ МН.ОН 92/7,5/0,5). о 13) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-3-бутанон-О-(2-(діметиламін)ети л|оксім. МН" 612; 0,10 (СНЬСІ./МеОонН/МН.ОН 93/7/0,5). ю зо 14) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-3-бутанон-О-(2-(морфолін-4-їл)е с тил|оксім. МН" 654; Б, 0,37 (СНьСІ./МеОН/МН. ОН 93/7/0,5). «Її 15) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)піперазин-4-їл)-3-бутанон-О-(2-амінетиліоксім. о
МН" 584; КК0,16 (СНьЬСІ./МеОон/МН.ОН 93/7/0,5). - 16) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їлу-3-бутанон-О-(2-(діметиламін)про пилі|оксім. МН" 626; Б, 0,20 (СНьСІ./МеОН/МН. ОН 93/7/0,5). « 17) 40.1-(21К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-3-бутанон-О-|З-(морфолін-4-їл)п т с ропилі|оксім. МН" 668; К. 0,50 (СНьЬСІ./МеОнН/МН., ОН 93/7/0,5). "» 18) " 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-4-пентанон-О-|3-(морфолін-4-їл) етилі|оксім. МН" 668; К, 0,33 (СНЬСІ./МеоОнН 80/20). 19) і 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їлу-пропаналь-О-(2-(діетиламін)етил 1 |Іоксім. МН" 598; Б, 0,29 (СНьСІ./МеОН/МН ОН 93/7/0,5). їз 20) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їлу-пропаналь-О-(2-(морфолін-4-їл)е їмо) 20 тил|оксім. МН" 640; Кк, 0,33 (СНЬСІ./МеОН 90/10). сл 21) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-3-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл) етилі|оксім. МН" 716; Б,0,26 (СНоСІ./МеОН/МН ОН 93/7/0,5). 22) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-ІЗ-(морфолін-4-їл)
Ф, пропилі|оксім. МН" 730; ЕК, 0,23 (СНьЬСІ./Меон 95/5). іме) 23) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їлу-пропанон-О-(2-(2-піриділ)етил|о бо ксім. МН" 632; КК 0,12 (СНЬСІ./МеОн 98/2). 24) 1-(25)4-І3,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-|(2-піриділметилі|окс їм. МН" 618; Б, 0,24 (СНЬСІ/МеОн 97/3). 25) 65 /1-(22534-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-|З-піриділметилі|окс ім. МН" 618; К, 0,27 (СНЬСІ./МеОН 97/3).
1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їлу-пропанон-О-І4-піриділметиліоксі м. МН" 618; Кк 0,19 (СНЬСІ./Меон 97/3). 21) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-діфторбензоїл1І-2-(1ІН-індол-З-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етил|оксім - МН" 540; Б,0,61 (СНЬСІ./Меон/ МН.ОН 93/7/0,5). 28) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-діхлорбензоїл|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етиліоксім. 70. МН" 572; КК020 (СНьСІ./МеОН 95/5). 29) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-дібромбензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етилі|оксім.
МН" 662; К, 0,44 (СНЬСІ./МеОонН/МН.ОН 93/7/0,5). 30) 19.1-(28)-1-ІЗ,5-діціанбензоїл1-2-(1Н-індол-З-ілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-тл)етилі|оксім.
МН" 554. 31) 1-(2кК)-1-(2-метоксі-5-(5-трифторметилтетразол-1-їл)бензоїл|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-
О-(2-(морфолін-4-їл)етилі|оксім. 32) 1-(2кК)-1-(2-метоксі-5-(5-трифторметилтетразол-1-їл)бензоїл|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-
О-(2-(морфолін-4-їл)етилі|оксім. 33) 1-(2кК)-1-(2,6-діхлорпіридін-4-їл)-карбоніл|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін- с 4-їл)етил|оксім. Ге) 34) 1-(2к)4-(2,4-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)е тил|оксім. МН" 640; К, 0,74 (СНЬСІ./МеОН 97/3). 35) ю 3о 1-(24к)4-(2,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)е Ге тил|оксім. МН" 640; Б, 0,64 (СНЬСІ./МеОН 97/3) « 36) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-діметилбензоїл|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етил|оксім Іс) з8: МН" 532; К, 0,57 (СНЬСІ./МеОНн 97/3) ча 37) 1-(2кК)-1-(2-хлор-5-«трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-|(2-(морфолін-4-ї л)етил|оксім. МН" 606; ЕК, 0,75 (СНЬСІ./МеОН 97/3) « 38) 420.1-(2К)-1-(2,5-метоксібензоїл|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етилі|оксім - с МН" 534; Б, 0,63 (СН.СІ./МеОН 97/3) 39) "» 1-(24к)4-(2,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)е тил|оксім. МН" 658; К, 0,33 (СНЬСІ./МеОН 90/10) 40) - 1-71-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(5-фтор-1Н-індол-З-ілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-(2-(діметиламін) с етилі|оксім. МН" 616; Б, 0,15 (СН.СІ./МеОН 90/10) 41) ве 1-71-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(5-метил-1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4- ка 250 їл)етил|оксім. МН" 654; ЕК, 0,22 (СНЬСІ./МеОн/МН, ОН 92/7,5/0,5). 42) сл 1-21-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(5-метил-1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-|(2-(діметиламін )етил|оксім. МН" 612; КК 0,09 (СНЬСІ/ МеОнН/МН, ОН 92/7,5/0,5). 43) 1-21-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(7-азо-1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл (Ф. )етил|оксім. МН" 641; Б, 0,34 (СНоСІ./ Мен 90/10). г 44) 1-71-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-бензилпіперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етилі|оксім. 60 МН"вО1; К, 0,45 (СНЬСІ./МеОН 97/3). 45) 1-11-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-2-їілметил)піперазин-4-їлІі-2-пропанон-О-|(2-(морфолін-4-їл)етилі оксім. МН" 640; Б, 0,46 (СНЬСІ./МеОН/МН. ОН 93/7/0,5). 46). 1-(2К)-1-І(3,5-біс--трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл) вЕ -2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)2-оксо-етил|оксім. К, 0,25 (СНоСІ./МеОН 97/3). 47). 1-(2к34-І3,5-біс-(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їл)
-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)упропил|оксім. МН" 654; РК, 0,19 (СНЬСІ./МеОН 97/3). 1-(2К)-1-ІЗ,5-біс-(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-|2-метил-2--«морфо лін-4-їл)упропил|оксім. МН" 668; Кк, 0,45 (СНЬСІ./МеОН 97/3). 49) 1-(2К)-1-ІЗ,5-біс-(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ)-2-пропанон-О-(2-(2,6-діметилмо рфолін-4-їл)етил|оксім. МН" 668; К, 0,34 (СНЬСІ./Меон/ МН.ОН 96/3,75/0,25). 50) 10..1-(2К)-1-ІЗ,5-біс--трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(1,1-діоксо-1- тіоморфолін-4-їл)етил|оксім. МН" 688; К, 0,34 (СНьЬСІ./Меон/ МН.ОН 96/3,75/0,25). 51) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс-(трифторметал)бензоїл|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(3,5-діметилмо рфолін-4-їл)етиліоксім (ізомер 1). МН" 668; КЕ, 0,20ж0,28 (Е7 ізомери) (СНЬСІ./Меон/Ммн.он 96/3,75/0,25). 52) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс-(трифторметал)бензоїл|-2-(1Н-індол-З-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(3,5-діметилмо рфолін-4-їл)етилі|оксім (ізомер 2). МН" 668; В, 0,21--0,31 (Е7 ізомери) (СНЬСІ./Меон/Ммн.он 96/3,75/0,25). 53) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс-(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-|(2-(3-метоксімети лморфолін-4-їл)етил|оксім. МН" 684; К, 0,46--0,54 (Е7 ізомер) (СНьСІ./МеОон/МН. ОН 92/7,5/0,5). 54) 1-(2к)-1-І3,5-біс--трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(ціс-3,5-біс-м етоксіметилморфолін-4-їл)етил|оксім. К, 0,17--0,23 (Е7 ізомер) (СНоСІ./ МеОн/МН. ОН 96/3,75/0,25). сч 55) 1-(2кК)-1-ІЗ,5-біс-(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлІ)-2-пропанон-О-|(2-(транс-3,5-біс (о) -метоксіметилморфолін-4-їл)етил|оксім). МН" 728. 56). 1-11-ІЗ,5-біс-(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3- їлметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етил|оксім. МН" 635; ЕК, 0,46 (СНЬСІ./МеОН 95/5). ю 57) 1-271-ІЗ,5-біс--трифторметил)бензоїл|1|-2-(3,4-діхлорбензил)піперазин-4-їлІ-2-пропанон-О-|(2-(морфолін-4-їл)етил|о с ксім. МН"669; В, 0,63 (СНЬСІ./МеОнН 95/5). «І 8) юю 1-411-ІЗ,5-біс--трифторметил)бензоїл/|-2-(нафталін-2-ілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)етил |оксім. МН" 651; ЕК, 0,65 (СНЬСІ./МеОнН/МН. ОН 93/7/0,5). - 59) 1-42-(бензо
ІбІгіофен-3-ілметил-1-|ІЗ,5біс-(трифторметил)бензоїлІ|-2-(нафталін-2-ілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-|(2-(мо рфолін-4-їл)етил|оксім. МН" 657; Б, 0,30 (СНЬСІ./МеОн 95/5). « 60) 49. 1-1-І(3,5-біс-(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індазол-3-ілметил)піперазин-4-їл)-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)ет З с ил|оксім. МН" 641; К;0,40 (СНьСІ./МеОнН/МН. ОН 93/7/0,5).
Із» 61) 1-2-(бензофуран-2-ілметил-1-ІЗ,5-біс-(трифторметил)бензоїл|-піперазин-4-їл)у-2-пропанон-О-(2-(морфолін-4-їл)ет ил|оксім. МН" 641; К0,30 (СНьСІ./МеОн 95/5). - 75 Приклад 2 1 їх о т- ч-о й з М М сл Е М
Е о / з Е бо Е Н
Суміш 0,47г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметал)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-ілметил)піперазину, 0,12г
М,М-діметилформаміддіметилацеталю та 15мл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильником 24 години.
Після охолодження до кімнатної температури летучі компоненти відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у бо сухому тетрагідрофурані, додають 547мг 0О-(2-(діметиламін)етилігідроксиламіндігідрохлориду та 1,1мл діізопропилетиламіну й суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 2 години.. Розчинник видаляють у вакуумі.
Осад очищують випарювальною хроматографією (505, СНоОСІЇ/Меон/МмнН.АОН 85/15/1) і одержують 0,79г 1-(2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил) бензоїл|-2-(1Н-індол-3-їілметил)піперазин-4-їлу-метанон-О-(2-(діметиламін)етил|іоксіму у вигляді суміші Е/7 енантіомерів. МН" 570; Б 0,32-0,49 (Е7 ізомери) (СНьЬСІ./МеОнН/МН.ОН 85/15/1).
Приклад З / ли ї
Е ло М
Е /
Суміш 0,29г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)піперазину, 0, 13г 2-хлоретаналь-О-|(2(морфолін-4-іллетил|оксіму, 0,11мл дізопропилетиламіну та 1Омл ацетонітрилу нагрівають зі (о) зворотнім холодильником усю ніч. Після охолодження до кімнатної температури розчинник відганяють у вакуумі, залишок обробляють діхлорметаном та водним розчином К»СО»з. Фази розділяють, органічну фазу сушать над
Ма»зО) та концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5іО», СН-СІЯМеон/МмнН.он ю 92/7,5/0,5) і одержують 0,з8г (вихід 9590) 2-(21К)-1-І3З,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-З-їлметил)піперазин-4-їл)-етаналь-О-(2-(морфолін-4-їл)ети с л|оксіму у вигляді суміші Е/7 енантіомерів. МН " 626; Б, 0,53-0,66 (Ен ізомери) (СН.СІ./Меон/МнНАон «г 92/7,5/0,5). Подібним чином одержують наступні сполуки: 1) о з 2-Ц2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл)-2-(1Н-індол-З-їлметил)4-5-морфолін-етаналь-О-ІЗ-(морфолін-4-їл)пропи ї- ліоксім. К; 0,635-0,72 (Е7 ізомери) (СНьСІ./Меон/МнН.онН 92/7,5/0,5). 2) (2К)-1-І3,5-біс(трифторметил)бензоїл1І-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-Ц5-(морфолін-4-іл)метил)-4,5-дігідроізоксазол « -3З-іл)метил)піперазин. МН" 638; виділено два ізомери, КЕ, 0,51 (ізомер 1), К,0,61 (ізомер 2) (СНЬСІ/МеОонН/МН.он о 96/3,75/0,25). - с З) ц (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-ЇЧ5-(морфолін-4-іл)метил)-4,5-дігідроізоксазол ,» -3-іл)метилпіперазин. Виділена як сіль НС: точка топлення 182-1842С, МН" 636; К, 0,28 (СНьСІ/Меон/МнН.он 96/3,75/0,25).
Приклад 4 -і Приготування проміжних сполук формули (2) и о м о г) 50 "ли с М М
Е
Ф Е м щі 6о Е Е й
Суміш 0,88г фенацілбромиду, 2г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл/|-2-(1Н-індол-З-їлметил)піперазину, каталітичної кількості йодиду калію, 0,77мл діззопропилетиламіну та 20мл ацетонітрилу перемішують при бо кімнатній температурі усю ніч. Після охолодження до кімнатної температури розчинник відганяють у вакуумі,
залишок обробляють діхлорметаном та 2М МаонН. Фази розділяють, органічну фазу сушать над Ма 550, та концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5105, СНоСІ/Меон 97/3) і одержують 2,16г (вихід 8590) 85 (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїліІ-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-феніл-2-етанон-1-іл)упіперазину. МН" 574; К, 0,44 (СН.СІУМмеон 9773).
Подібним чином одержують наступні сполуки: (22К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(1Н-індол-З-тлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)упіперазин. МН"512; К, 0,38 (сн.сі./меон 97/3). 70 (2К)-1-ІЗ,5-діфторбензоїл|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. К, 0,72 (СНоСІ./Меон/МнН.он 93/7/0,5). (2К)-1-ІЗ,5-діхлорбензоїл1|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. К, 0,50 (СНьСІ./Меон/МнН.он 93/7/0,5). (2К)-1-ІЗ,5-дібромбензоїл1|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. (2К)-1-(2-метоксі-5-(5-трифторметилтетразол-1-іл)бензоїл|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піпера зин. (2К)-1-ІЗ-фтор-(5-трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл) піперазин. (2к)-1-(2,6-діхлорпіридін-4-іл)карбоніл|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл) піперазин. (2К)-1-ІЗ3,5-діціанобензоїл|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. (2К)-1-(2,4-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. (2К)-1-ІЗ,5-діметилбензоїл|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. (2К)-1-(2-хлор-5-«трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл) піперазин. (2К)-1-(2,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. (2К)-1-(2-метоксібензоїл1|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. с 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-бензил-4-(2-пропанон-1-іл)упіперазин. МН" 473; ЕЕ, 0,65 (СНьСІУмМеон о 97/3). 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(4-хлорбензил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. МН" 507; в 0,89 (сн.сіумеон 95/5). 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі1І-2-(3,4-діхлорбензил)-4-(2-пропанон-1-іл)упіперазин. Р; 0,63 (СНоСІ./Меон юю оБ/в). сч 1-І3,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(нафталін-2-ілметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. КЕ, 0,77 (СНьСІ./Меон « 95/5). 1-І3,5-біс(трифторметил)беюоїлі|-2-(1Н-індол-2-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. ю 1-І3,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(5-фтор-1Н-індол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(5-метил-1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл) піперазин. МН'526; Б, - 0,52 (СНьЬСІ./Меон/Ммн.он 92/7,5/0,5). 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ1|-2-(7-азо-1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. МН513; Кк 0,38 (СНьСІ./Меон/МнН. он 93/7/0,5). « 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(1Н-індазол-З-їлметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. МН 513; г, 0,32 ЗХ с (сн.СІ./Меон/МнН.Он 93/7/0,5). . 2-(бензо|бІтіофен-3-ілметил)-1-ІЗ,5біс-(трифторметил)бензоїл1І-4-(2-пропанон-1-іл)-піперазин. в 0,73 и? (сн.сі./меон 95/5). (2-бензофуран-2-ілметил)1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїліІілметил)-4-(2-пропанон-1-іл)піперазин. (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(3-феніл-3--пропанон-1-іл)піперазин. -І МН"588; Кк 0,50 (СНЬСІ./МеОН 95/5). (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-(3-бутанон-1-іл)піперазин. іні Приклад 5 щ» м о дл Аа сл М М 0,0 в ОК
Е
(Ф) Е ю Щі бо Е Е ї
Суміш 0,54г 5-хлор-2-пентанонетиленкеталю, 1,937г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил) бензоїл|-2-(1Н-індол-3-їлметил)піперазину, О,бмл дііззопропилетиламіну та 25мл діметилформаміду нагрівають б5 усю ніч при 902С. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Ма»5О, та концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5іО», сн.сі./мМеон 95/5) і одержують 0,7г (вихід 4090) (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-ІЗ-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)|піперазину.
Мн 584.
Подібним чином одержують (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил) бензоїл|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)|піперазин. К, 0,30 (СНоСІ./Меон/МНн.ОонН 93/7/0,5).
Приклад 6 70 о ит -
Е Е ь
Суміш 0, 7г (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил) бензоїліІ-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-ІЗ-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)піперазину, бмл 1,4-діоксану та Бмл 6М «С соляної кислоти нагрівають 2 години при 502С. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливають у о гідроксид амонію і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать та концентрують у вакуумі, одержуючи сирий /(2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1І-2-(1Н-індол-З-ілметил)-4-(4-пентанон-1-іл))Іпіперазин, що його використовують як такий. МН" 540, К, 0,51 (СНЬСІ./МеОН/МН.ОН 93/7/0,5).
Подібним чином одержують юю (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-З-їлметил)-4-((З-пропанал-1-іл)|піперазин. в 0,33 є (сн.сі./меон 95/5).
Приклад 7 - о ів)
Е « ші с е :» Е / : Е - ЕР м 1 т. До розчину 1,37г 7 50. (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл1|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(4-пентанон-1-іл)у)піперазину в їбмл толуолу додають по краплинах 0,Зг метилвінилкетону. сл Після 2,5 годин при кімнатній температурі розчин концентрують, одержуючи сирий (2К)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлІ|-2-(1Н-індол-3-їлметил)-4-(З-бутанон-1-іл)|піперазин, що його використовують як такий. К, 0,55 (СНьСІ./Меон 95/5).
Приклад 8 о Приготування проміжних сполук формули (7) 60
Суміш О мл 5090 водного розчину ацетальдегіду, О,14г О-(2-(морфолін-4-іл)етил 65 гідроксиламіндігідрохлориду, О0,б4мл 2М Маон та бБмл води перемішують усю ніч при кімнатній температурі.
Розчин підлужують 1М МаонН та екстрагують діхлорметаном. Органічну фазу сушать над Ма»зО, та концентрують у вакуумі, одержуючи 0,13г 2-хлоретаналь-О-(2-(морфолін-4-іл)етил|оксіму (10095), що його використовують як такий.
Подібним чином одержують 2-хлоретаналь-О-|3-(морфолін-4-іл)упропил|оксім.
Приклад 9
Приготування проміжних сполук формули (9) 70 су й АКА у; Я
До розчину 0,7бг (50Оммолів) М-алілморфоліну в їОмл толуолу додають 1,34г (7,7 ммолів) т 2-(2-нітроетоксі)тетрагідрофурану, 2,43г (20,1ммолів) фенілізоціанату та 52мг (0,5ммолів) триетиламіну.
Одержану суміш нагрівають усю ніч при 5593. Після охолодження до кімнатної температури одержаний осад відфільтровують, а маточний розчин концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (505, сСнНн.сЬ/мМеон/мчн.он 96/3,75/0,25) і одержують 063Зг (вихід 44965) І5-«(морфолін-4-іл) метил)-4,5-дігідроізоксазол-З-іл|метил-2-тетрагідропіранилетеру. МН" 285, БК; 0,34 (СНоСІл/Меон/Ммну.он 96/3,75/0,25).
Подібним чином одержують (|5-(морфолін-4-іл)метил)ізоксазол-3-іл|Іметил-2-тетрагідропіранилетер. К, 0,18 (ЕЮ/МЕеОН 99/1).
Приклад 10 с ще й сч
Суміш 0,63Зг (|5-(морфолін-4-іл)метил)-4,5-дігідроізоксазол-3-іл|метил-2-тетрагідропіранилетеру з 1Омол.бо « розчином піридіній-р-толуолсульфонату в толуолі нагрівають зі зворотнім холодильником 24 години. Після охолодження до кімнатної температури розчинник відганяють у вакуумі. Осад очищують випарювальною юю хроматографією (5О», СНоОСІЯ/Меон/МнН.ОН 92/7,5/0,5) і одержують з виходом 9595 1|5-(морфолін-4-іл) метил)-4,5-дігідроїзоксазол-З-іл|метанол. К, 0,17 (СНЬСІ./Меон/Ммн.он 927/7,5/0,5). -
Приклад 11 7 но Оу М Фо З с з 1,0г Т15-(морфолін-4-іл)метил)-ізоксазол-3-іл|Іметил-2-тетрагідропіранилетеру розчиняють у 2мл метанолу та обробляють 1Омл водного розчину 1М. Суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі, потім підлужують - І КСО» та екстрагують діхлорметаном. Органічну фазу сушать над Ма»5О, та концентрують у вакуумі. Осад с очищують випарювальною хроматографією (5іО5, СНЬСІЇ/Меон/МмнН.онН 92/7,5/0,5) і одержують з виходом 5390
ІБ-«морфолін-4-іл)метил)-ізоксазол-З-іл)|метанол. МН" 199, В, 0,24 (СНЬСІ/МеоОНн/МН,ОН 92/7,5/0,5). т» Приклад 12 з 50 сл М -0 ке о. ри ру моя 7 З о о іме)
До розчину 0,38г |5-(морфолін-4-іл)метил)-4,5-дігідроїзоксазол-3-іл|метанолу в діхлорметані додають по бо краплинах 0,З3Змл діїзопропилетиламіну та 0,15мл метансульфонхлориду. Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі З години та обробляють водою. Фази розділяють, органічну фазу сушать над Ма 550, та концентрують у вакуумі, одержуючи 0,52г (вихід -10096)
І5-«(морфолін-4-іл)метил)-4,5-дігідроїзоксазол-3З-іл|Іметанолметансульфонату. Кк, 063 (СН.СІЄмМеон/Ммн.он 92/7,5/0,5). 65 Подібним чином одержують (|5-(морфолін-4-іл)уметил)ізоксазол-3-іл| метанолметан-сульфонат. К, 0,62 (сн.сі./Меон/Ммн. он 92/7,5/0,5).
Приклад 13
Приготування проміжних сполук формули (3)
Й п о
Н.М. для М я 70 До розчину 20г ацетофеноноксіму в 7б0мл толуолу послідовно додають 4,77г тетрабутиламонійбромиду, вмл води, З30,31г 4-(2-хлоретил)морфолінгідрохлориду і, нарешті, 52мл 5095 водного розчину гідроксиду натрію.
Одержану суміш нагрівають усю ніч при 7520. Після охолодження до кімнатної температури додають воду для розчинення усіх солей, розділяють фази те екстрагують водну фазу ацетоном. Органічну фазу сушать над
Ма9зоО, та концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5іО5, СНьСІ./мМеон 95/5) і 75 одержують О-(2-(морфолін-4-іл)етил|оксім у вигляді олії. Одержану олію розчинюють у 500мл 6М водного розчину НСЇ та нагрівають 5 годин зі зворотнім холодильником, після чого перемішують усю ніч при кімнатній температурі. Суміш екстрагують етером та концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з етанолу й одержують 24,8г О-(2-(морфолін-4-іл)етилігідроксиламіндігідрохлориду (вихід 7790).
Подібним чином одержують наступні сполуки:
О-(2-(діметиламін)етилігідроксиламіндігідрохлорид
О-(2-(метиламін)етилігідроксиламіндігідрохлорид
О-(2-(діметиламін)пропилігідроксиламіндігідрохлорид
О-(2-(морфолін-4-іл)пропилігідроксиламіндігідрохлорид 0-(2-піриділметилігідроксиламіндігідрохлорид с
О-ІЗ-піриділметилігідроксиламіндігідрохлорид
О-І4-піриділметилігідроксиламіндігідрохлорид. о
Приклад 14
ЕНН ІС) о
УМ м сч о «
ІС) і -
У « с . -» До розчину 2г трет-бутилефіру 4-бензилпіперазин-1-карбонової кислоти у Зб5мл діетилетеру додають 1,4мл тетраметилетилендіаміну. Одержану суміш охолоджують до -702С та додають по краплинах 7мл розчину 1,3М трет-бутиллітію; після завершення розчин повільно підігрівають до -102С и при цій температурі перемішують 1 - годину. Далі суміш знов охолоджують до -702С, додають по краплинах розчин 2г 2-(бромметил) нафталіну в «сл діетилетері та продовжують перемішування при 702С ще 1 годину. Одержану суміш перемішують і дають за ніч нагрітися до кімнатної температури, після чого розділяють між насиченим водним розчином хлориду амонію та е етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад ка 20 очищують випарювальною хроматографією (ЗО, СНоСІ/Меон 99/1) і одержують 0,8г трет-бутилефіру сл 4-бензил-2-(нафталін-2-ілметил)піперазин-1-карбонової кислоти у вигляді олії (вихід 2795), К 0,47 (СНьСІ./МЕеОон 99/1), МН" 417.
Подібним чином одержують наступні сполуки:
Трет-бутилефір 2-(7-азо-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілметил)-4-бензилпіперазин-1-карбонової 59 кислоти; Р; 0,28 (СНоСІ/МеОН 99/1). (Ф) Трет-бутилефір 2,4-дібензилпіперазин-1-карбонової кислоти; МН" 367, БЕ, 0,84 (СН.СІмМеон/МмнАон г 93/7/0,5).
Трет-бутилефір 4-бензил-2-(1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-1-карбонової кислоти; 60 МН"560, К, 0,70 (СНЬСІ./МеОН 95/5).
Трет-бутилефір 4-бензил-2-(4-хлорбензил)піперазин-1-карбонової кислоти; МН" 401, Кк, 0,26 (СНьЬСІ./Меон 99/1).
Трет-бутилефір 4-бензил-2-(3,4-діхлорбензил)піперазин-1-карбонової кислоти; К, 0,77 (СНоСІ/ІМеон/МмнАон 93/7/0,5). 65 Трет-бутилефір 2-(бензо|б|гіофен-З-ілметил)4-бензилпіперазин-1-карбонової кислоти; МН"'423, ЕК, 0,30 (сн.сіУ/меон 99/1).
Трет-бутилефір 3-(4-бензил-1-трет-бутоксікарбонілпіперазин-2-ілметил)-1-карбонової кислоти; МН"507.
Трет-бутилефір /2-(бензофуран-2-ілметил)-4-бензилпіперазин-1-карбонової кислоти; МН'407, Р, 0,33 (сн.сіумеон 99/1).
Приклад 15
Приготування проміжних сполук формули (10)
Іг
І В
До розчину 0,75г трет-бутилефіру 4-бензил-2-(нафталін-2-ілметил)піперазин-1-карбонової кислоти у Змл діхлорметану додають по краплинах Змл трифтороцтової кислоти. Після 75хв. при кімнатній температурі суміш виливають на кригу та підлужують 2595 розчином гідроксиду амонію. Фази розділяють, водну фазу екстрагують діхлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують у вакуумі, ЄМ одержуючи 0,53г 1-бензил-3-(нафталін-2-ілметил)піперазину у вигляді олії (вихід 9395), що його використовують о як такий. МН" 317, К,0,61 (СНьСІ./МеОнН/МН., ОН 93/7/0,5).
Подібним чином одержують наступні сполуки: 3-(7-азо-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілметил)-1-бензилпіперазин; К, 0,13 (СН.СІ./Меон 95/5). 1,3-дібензилпіперазин-піперазин; МН"267, Б. 0,19 (СНьСІ./МеОнН/МНАОН 93/7/0,5). юю 3о 1-бензил-3-(1-(толуол-4-сульфоніл)1Н-індол-2-ілметил)піперазин; МН" 460, Б, 0,56 (СНЬСІ/Меон/Мн.ОнН. сем 93/7/0,5). « 1-бензил-3-(4-хлорбензил)піперазин; МН" 301, КК, 0,26 (СНЬСІ./МеОонН/МН. ОН 95/4,5/0,5). 1-бензил-3-(3,4-діхлорбензил)піперазин; МН" 335, К, 0,35 (СНЬСІ./ МеОН/МН, ОН 93/7/0,5). Щео, 3-(бензо|бІгіофен-З-ілметил)-1-бензилпіперазин; МН" 323, К, 0,35 (СНЬСІ./Меон/МН.Он 95/4,5/0О,5). - 1-бензил-3-(1Н-індазол-З-ілметил)піперазин; МН" 307, ЕК, 0,10 (СНЬСІ./Меон 90/10).
З-(бензофуран-2-ілметил)-1-бензилпіперазин; МН" 307, Б 0,26 (СНьСІ./МеОН/МН ОН 93/7/0,5).
Приклад 16 « ші с ;» ня М -І 1 ї питну іме) /Х2 сл М (Ф) До розчину 0,65г 3-(7-азо-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-3-ілметил)-1-бензилпіперазину в 28мл метанолу
ГІ додають 5,бмл водного розчину ЗМ гідроксиду натрію й нагрівають суміш при 602С ЗОхв. Після охолодження до кімнатної температури більшу частину метанолу відганяють у вакуумі, а осад екстрагують діхлорметаном. во Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5іО», сн.сь/меон/Мн., он 85/15/1) і одержують О,Зг 3-(7-азо-1Н-індол-З-ілметил)-1-бензилпіперазину; МН" 307, ЕК, 0,51 (СНЬСІ./МеОнН/МН., ОН 85/15/1).
Подібним чином одержують 1-бензил-3-(1Н-індол-2-ілметил)піперазин; МН" 306, в 0,32 (сн.сімеон/нн, он 93/7/0,5). б5

Claims (10)

Формула винаходу
1. Сполуки загальної формули (1) 9 а 0) ХАЖоут в, кот о ' /0 Б. КА ї де: Х означає феніл чи піридил, заміщений 1 або 2 замісниками з групи СНз, СЕз, ОСН», галоген, ціано та 5-СЕз-тетразол-1-іл; У означає 2- або З-індоліл, феніл, 7-азоіндол-З-іл або З-індазоліл, 2-нафтіл, З-бензо|б)гіофеніл або 2-бензофураніл, причому ці групи можуть бути заміщеними одним або більше галогеном або групами алкіл (1-33); п має значення 0-3; т має значення 0-2; Кі означає МН», МН-алкіл (1-3С), діалкіл (1-3С)М, морфолін або морфолін, заміщений однією чи двома метильними та/або метоксиметильними групами, тіоморфолін, 1,1-діоксотіоморфолін, 2-, 3- або 4-піридил або 4-СНз-піперазиніл; Ко означає водень, алкіл (1-4) або феніл, або Ко разом з (СНо)т, де т - 1, а проміжні атоми вуглецю, с 29 азоту та кисню утворюють ізоксазолільну або 4,5-дігідроізоксазолільну групу; Ге) Ез та Ку незалежно один від одного являють собою водень або метил, або разом являють собою кисень; та їх фізіологічно прийнятні солі.
2. Сполуки за п. 1 формули (1), де У означає 2- або З-індоліл, феніл, 7-азоіндол-3-іл або З-індазоліл, де ою групи можуть бути заміщені одним або більше галогеном або алкілом (1-33); К. означає МН», МН-алкіл (1-3С), діалкіл(1-3С)М, морфолін або морфолін, заміщений однією чи двома метильними та/або метоксиметильними «М групами, тіоморфолін, 2-, 3- або 4-піридил або 4-СНа-піперазиніл; Кз та К., є водень, а Х, п, т та Ко» мають « значення, наведені у п. 1.
З. Сполуки формули (1), де Х означає феніл, заміщений двома замісниками з групи СЕРз та галоген,ї М означає З-індоліл, т є 1 або 2, п є 1 або 2, а К., БК», Кз та К., мають значення, наведені у п. 1, та м їх фізіологічно прийнятні солі.
4. Сполуки за п. 3, де Х означає феніл, заміщений у позиціях З та 5 СЕз або галогеном.
5. Спосіб одержання проміжних сполук загальної формули гли , « 20 НМ М-- з с ) й й ;» Я - де К означає водень, алкіл (1-4) або О-алкіл (1-4), а М має значення, наведені у п. 1, який - 45 відрізняється тим, що розчин сполуки загальної формули 1 --о -- ІІ М-- 2» і о ЕЕ о й сл -ж у присутності координуючого ді- або триаміну, переважно тетраметилетилендіаміну, обробляють розчином алкіллітієвої основи, переважно втор-бутиллітію, після чого додають сполуку загальної формули У-СНОВГ, о й одержують сполуку загальної формули т Е а 60 у й м ща Гу їй -- видаляючи при цьому трет-бутилкарбонільну групу. бо
6. Спосіб за п. 5 для застосування при синтезі сполук за пп. 1-4.
7. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично активну кількість принаймні однієї сполуки за пп.
1-4 як діючої речовини.
8. Спосіб одержання композиції за п. 7, який відрізняється тим, що сполуку за пп. 1-4 приводять у форму, придатну для прийому.
9. Застосування сполуки за пп. 1-4 для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з нейрокінінами, що взаємодіють з рецепторами МК-1, або розладів, які можуть лікуватись шляхом маніпулювання з рецепторами МК-1.
10. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є гострий та хронічний біль, блювання, запалювальні захворювання такі як менінгіт, артрит, астма, псоріаз та сонячні опіки; 7/0 шлунково-кишкові захворювання, зокрема подразнювальний синдром кишечнику, запалення кишечнику, або хвороба Крона, виразковий коліт; гіперрухомість сечового міхура або шлунково-кишкового тракту, запалення сечових шляхів; алергійні реакції, наприклад екзема та риніт; серцево-судинні розлади, такі як гіпертонія, атеросклероз, набряки, стенокардія, наскрізний головний біль та мігрень; хвороби шкіри, такі як кропивниця, короста, сверблячка; респіраторні захворювання, включаючи хронічні обструктивні захворювання легенів, бронхоспазми, бронхопневмонію, бронхіт, синдром розладу дихання та цистофіброз; різноманітні новоутворення; психічні та/(або неврологічні розлади, в тому числі шизофренія та інші психози; розлади настрою, такі як двополярні депресії | та ІЇ, однополярні депресії в тому числі легка депресія, сезонні афективні розлади, післяпологова дистимія та важка депресія; бентежні стани, включаючи панічний синдром (з агорафобією чи без), соціальну фобію, нав'язливі стани (з супутнім хронічним тиком або шизоподібним розладом 2о чи без), посттравматичні розлади та генералізовані страхи; розлади, пов'язані з речовинами, включаючи вживання речовин (алкогольно-наркотична залежність та зловживання) або спричинені різними речовинами (наприклад, утримання від тієї чи іншої речовини); розповсюджені розлади розвитку, такі як аутизм та хвороба Ретта; дефіцит уваги та руйнівні розлади поведінки, наприклад, гіперактивність на тлі дефіциту уваги; розлади неотримання імпульсів, таких як агресивна поведінка, патологічний потяг до азартних ігор; розлади харчування, с наприклад, нервова анорексія та нервова булімія, опасистість; розлади сну, безсоння; тики типу хвороби Туретта; синдром неспокійних ніг; розлади, що характеризуються дефіцитом розуму та пам'яті, наприклад, і) хвороба Альцгеймера, хвороба Крейцфельда-Жакоба, хвороба Гантінггона, хвороба Паркінсона та нейрореабілітація (посттравматичні ураження мозку). ІФ) с « ІФ) і -
- . и? -і 1 щ» іме) сл іме) 60 б5
UA2004020930A 2001-07-09 2002-03-07 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds UA75425C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202631 2001-07-09
PCT/EP2002/007472 WO2003006459A1 (en) 2001-07-09 2002-07-03 Piperazine oxime derivatives having nk-1 receptor antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75425C2 true UA75425C2 (en) 2006-04-17

Family

ID=8180620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004020930A UA75425C2 (en) 2001-07-09 2002-03-07 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7094779B2 (uk)
EP (1) EP1406894B1 (uk)
JP (1) JP3765543B2 (uk)
KR (1) KR100900889B1 (uk)
CN (1) CN1223591C (uk)
AR (1) AR034722A1 (uk)
AT (1) ATE285407T1 (uk)
AU (1) AU2002333229B2 (uk)
BR (1) BR0210080A (uk)
CA (1) CA2446726A1 (uk)
DE (1) DE60202371T2 (uk)
DK (1) DK1406894T3 (uk)
ES (1) ES2230521T3 (uk)
HK (1) HK1067364A1 (uk)
HR (1) HRP20030912A2 (uk)
HU (1) HUP0401093A3 (uk)
IL (2) IL158728A0 (uk)
MX (1) MXPA04000230A (uk)
NO (1) NO20040065L (uk)
PL (1) PL366841A1 (uk)
PT (1) PT1406894E (uk)
RU (1) RU2273639C2 (uk)
SI (1) SI1406894T1 (uk)
UA (1) UA75425C2 (uk)
WO (1) WO2003006459A1 (uk)
ZA (1) ZA200308782B (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
KR100616099B1 (ko) * 2004-09-20 2006-08-28 한국과학기술연구원 Ｔ-타입 칼슘채널 길항제로 유효한 신규 피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2129663A2 (en) * 2007-02-28 2009-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN104958297A (zh) * 2015-06-03 2015-10-07 周玉梅 一种用于麻醉镇静催眠的药物组合物及其应用
CN110615774B (zh) * 2019-09-19 2022-11-11 安徽中医药大学 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途
JP2022090346A (ja) 2020-12-07 2022-06-17 三星電子株式会社 共重合体、ならびに当該共重合体を用いるエレクトロルミネッセンス素子材料およびエレクトロルミネッセンス素子

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CN1111528C (zh) * 1995-05-02 2003-06-18 先灵公司 用作神经激肽拮抗药的哌嗪衍生物
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
KR19990021857A (ko) 1995-05-25 1999-03-25 후지야마 아키라 뉴로키닌 수용체 길항물질로서 1-벤조일-2-(인돌일-3-알킬)-피페라진 유도체
CA2240835A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
JP4189043B2 (ja) 1996-09-30 2008-12-03 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
AUPO735997A0 (en) * 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE59814233D1 (de) 1997-08-27 2008-07-03 Solvay Pharm Gmbh Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
DE19824865A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-04 Solvay Pharm Gmbh Neue Harnstoffderivate
CA2355886C (en) 1998-12-23 2006-10-31 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK1406894T3 (da) 2005-03-14
IL158728A (en) 2009-09-22
DE60202371D1 (de) 2005-01-27
PL366841A1 (en) 2005-02-07
ES2230521T3 (es) 2005-05-01
RU2273639C2 (ru) 2006-04-10
EP1406894B1 (en) 2004-12-22
AR034722A1 (es) 2004-03-17
DE60202371T2 (de) 2005-04-14
JP2004536851A (ja) 2004-12-09
EP1406894A1 (en) 2004-04-14
JP3765543B2 (ja) 2006-04-12
HUP0401093A2 (hu) 2004-08-30
SI1406894T1 (en) 2005-06-30
MXPA04000230A (es) 2004-05-04
KR100900889B1 (ko) 2009-06-03
CN1223591C (zh) 2005-10-19
HRP20030912A2 (en) 2005-08-31
WO2003006459A1 (en) 2003-01-23
US20040176389A1 (en) 2004-09-09
US7094779B2 (en) 2006-08-22
HK1067364A1 (en) 2005-04-08
PT1406894E (pt) 2005-05-31
ZA200308782B (en) 2005-02-11
NO20040065L (no) 2004-03-09
HUP0401093A3 (en) 2004-10-28
CN1520409A (zh) 2004-08-11
IL158728A0 (en) 2004-05-12
BR0210080A (pt) 2004-06-22
AU2002333229B2 (en) 2006-11-30
KR20040013134A (ko) 2004-02-11
RU2003136264A (ru) 2005-04-20
CA2446726A1 (en) 2003-01-23
ATE285407T1 (de) 2005-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75425C2 (en) Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
KR20000036085A (ko) Ｄ4 수용체 선택성 피페라진 유도체
KR100437751B1 (ko) 벤조니트릴및벤조플루오라이드
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JP5457450B2 (ja) 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン
AU2002333229A1 (en) Piperazine oxime derivatives having NK-1 receptor antagonistic activity
WO2009081259A1 (en) Phenoxy-pyridyl derivatives
MXPA06013520A (es) Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b.
CA2879256A1 (en) Substituted carbamate compounds and their use as transient receptor potential (trp) channel antagonists
JPWO2004078751A1 (ja) ベンゾフラン誘導体
KR20050119192A (ko) 치환된 피라졸 화합물
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
AU2007276744A1 (en) 4 -arylalkoxymethyl-4- phenyl piperidines and their use as Neurokinin receptor antagonists for the treatment of CNS disorders
CN112794851B (zh) 3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用
US8236954B2 (en) Processes for preparing benzimidazole thiophenes
CA3231777A1 (en) Heteroaryl-linked analogs as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US8071778B2 (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
RU2211216C2 (ru) Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d
WO2023152081A1 (en) Process for preparing pyridinoylpiperidines 5-ht1f agonists and salts thereof
TW202321231A (zh) 作為sting拮抗劑之小分子尿素衍生物
JP2012517411A (ja) Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびこれらの治療使用