KR20040013134A - Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체 - Google Patents

Ｎｋ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흥미로운 NK-1 길항 활성을 지닌 신규한 피페라진 옥심 유도체의 그룹에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서,
X는 그룹 CH3, CF3, OCH3, 할로겐, 시아노 및 5-CF3-테트라졸-1-일로부터 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴. 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타내고;
n은 0 내지 3이며;
m은 0 내지 2이고;
R1은 NH2, NH-알킬(1-3C), 디알킬(1-3C)N, 모르폴리노 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고;
R2는 수소, 알킬(1-4C) 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다)과 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하며;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, R3및 R4둘 다 산소이다.
본 발명은 또한 신규한 화합물의 제조방법, 및 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 뉴로키닌-1 수용체가 관련된 장애의 치료를 위한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＮＫ-1 수용체 길항 활성을 갖는 피페라진 옥심 유도체{Piperazine oxime derivatives having NK-1 receptor antagonistic activity}
본 발명은 흥미로운 NK-1 길항 활성을 갖는 신규한 피페라진 옥심 유도체의 그룹에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신규한 화합물의 제조방법과 활성 성분으로서 하나 이상의 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 뉴로키닌-1 수용체가 관련된 장애의 치료를 위한 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.
EP 제0899270호는 NK-1 길항 활성을 갖는 2-(3-인돌릴메틸)-1-벤조일-4-[(2-(벤질아미노)에틸)아미노카르보닐)] 피페라진 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, N-4에서 [(벤질아미노)에틸 아미노카보닐] 그룹이 옥심 그룹에 의해 대체된 화합물 또한 매우 흥미로운 NK-1 길항 특성을 가진다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서:
- X는 그룹 CH3, CF3, OCH3, 할로겐, 시아노 및 5-CF3-테트라졸-1-일로부터 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
- Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타내며,
- n은 0 내지 3이며,
- m은 0 내지 2이고,
- R1은 NH2, NH-알킬(1-3C), 디알킬(1-3C)N, 모르폴리노 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-,3- 또는 4-피리딜 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고,
- R2는 수소, 알킬(1-4C) 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다) 및 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하고,
- R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, R3및 R4는 둘 다 산소이다.
치환체의 기술에서 약어 '알킬(1-3C)'은 '메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필'을 의미하고, 약어 '알킬(1-4C)'은 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 1-(2-메틸)-프로필 및 2-(2-메틸)-프로필'을 의미한다.
본 발명은 특히 Y는 할로겐 또는 알킬 (1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴을 나타내며; R1은 NH2,NH-알킬(1-3C), 디알킬 (1-3C)N, 모르폴리노 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내며, R3와 R4는 수소이고 X, n, m 및 R2는 위에서 제공한 의미를 가지는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다
보다 특히 본 발명은 X가 그룹 CF3및 할로겐으로부터의 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, Y는 3-인돌릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이며, R1, R2, R3및 R4는 위에서 제공한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
더욱 더 특히 본 발명은 X가 위치 3과 5에서 CF3또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1을 갖는 이러한 바람직한 그룹의 화합물에서 m과 n은 1 또는 2를 가지고, R1은 아미노, 디메틸아미노 또는 모르폴리노이고, R2는 수소, 메틸 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다) 및 중간체 탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 그룹 또는 디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성한다.
화학식 1의 화합물(여기서, 그룹 -CH2-Y는 R-배위 또는 S-배위를 가진다)과 옥심-에테르의 E- 및 Z- 거울상이성질체 둘 다 본 발명에 속한다.
화학식 1의 화합물과 이의 염은 이러한 유형의 화합물에 대해 공지된 하나 이상의 하기의 방법에 따라 수득할 수 있다.
n이 값 1 내지 3을 갖는 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식에서,
X, Y, m, R1및 R2는 상기의 의미를 가진다.
이 반응은 바람직하게는 나트륨 아세테이트의 존재 하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매속에서 수행한다.
n이 0인 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 바람직하게는 환류 온도에서 아세토니트릴속에서, N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시키고, 그후에 예를 들어 환류 온도에서 THF속에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
n이 1이고, R2가 수소이며, R1이 모르폴리노인 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
m은 위에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 트리에틸아민 및 KI와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과 같은 용매속에서 수행할 수 있다.
R2가 (CH2)m및 중간체 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하는 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 화학식에서,
L은 소위 이탈 그룹이며(예를 들어 클로로 또는 브로모),
점선은 결합 또는 부재이다.
화학식 2를 갖는 출발 물질은
a) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응(이 반응은 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 트리에틸아민 및 KI와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과 같은 용매속에서 수행한다)시키거나,
b) 화학식 4의 화합물과 화학식 6의 화합물의 반응으로부터 수득한 화합물을 산성 가수분해시키거나,
c) 화학식 4의 화합물을 메틸 비닐 케톤과 반응(이 반응은 바람직하게는 실온에서 톨루엔과 같은 용매속에서 수행한다)시켜 수득할 수 있다.
상기 화학식에서,
L은 소위 이탈 그룹, 예를 들어, 클로로 또는 브로모이고,
n 및 R2는 상기의 의미를 가진다.
알킬화 반응은 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 트리에틸아민 및 KI와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 수행할 수 있다. 수득한 생성물의 가수분해 반응은 6M HCl(aq)을 사용하여 1,4-디옥산과 같은 용매속에서 수행할 수 있다.
화학식 3을 갖는 출발 화합물은
a) 화학식 8의 화합물을 1-페닐 에탄온-옥심과 반응시킨 후, 산성 가수분해시키거나,
b) 문헌 [참조: Henmi et al.(Org. Prep. Proceed. Int. 1994, 26, 111)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식에서,
L은 소위 이탈 그룹, 예를 들어, 브로모 또는 클로로이다.
알킬화 반응은 약 90℃의 온도에서, 톨루엔과 수성 NaOH 및 브롬화 테트라부틸암모늄과 같은 용매로 이루어진 이상계에서 수행할 수 있다. 가수분해는 6M HCl(aq)내에서 수행할 수 있다.
화학식 4를 갖는 출발 화합물은 EP 제0655442호에 기술된 것과 유사한 방법으로 화학식 10의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 7을 갖는 출발 화합물은 문헌[참조:J. Chem. Soc. Perkin Trans.1,1991, 1721]에 기술된 1-클로로-2-메톡시이미노에탄의 합성과 유사하게 수득할 수 있다.
화학식 9를 갖는 출발 화합물은 2-니트로에틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르 및 적합한 알릴- 또는 프로파르길아민으로부터 문헌[참조:J. Med. Chem. 1995, 38, 4198]에 기술한 방법과 유사하게 수득할 수 있다.
화학식 10을 갖는 출발 화합물은 EP 제0655442호에 기술된 바와 유사한 방법으로, 또는 4-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 알킬화한 후 산 처리하여 수득할 수 있다.
4-벤질-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 알킬화 [참조: T.R. Herrin, J.M. Pauvlik, E.V. Schuber, A.O. GeiszlerJ. Med. Chem. 1975, 18, 1216]는 디에틸에테르에서 테트라메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 저온에서 2급-부틸 리튬과 같은, 강염기로 음이온을 형성하고, 화학식 11의 적합한 알킬화제를 첨가하여 수행할 수 있다.
YCH2BR
상기식에서,
Y는 위에서 정의한 바와 같다.
3급-부틸옥시카보닐 그룹의 제거는 공지된 공정을 사용하여 수행할 수 있다[참조: T.W. Greene, P.G.M. WutsProtective groups in organic synthesis, 3rded., John Wiley & Sons, 1999].
적합한 산 첨가염은 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산, 또는 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 벤조산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌 설폰산과 같은 유기산을 사용하여 형성할 수 있다.
화학식 1의 발명의 화합물 및 이의 염은 NK-1 길항 활성을 가지며 좋은 생이용성을 보인다. 이는 NK-1 수용체와 상호작용하는 뉴로키닌(예를 들어 뉴로키닌-1(=물질 P))이 관여하는 장애, 또는 이러한 수용체의 조작을 통하여 치료될 수 있는 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 급성 및 만성 통증; 구토; 수막염, 관절염, 천식, 건선 및 (태양)화상과 같은 염증 질환; 위장 장애, 특히 과민성 대장 증후군, 장염 질환(크론씨 병), 궤양성 대장염; 방광 또는 위장관 과운동성 장애; 요관 염증; 습진 및 비염과 같은 알레르기 반응; 고혈압, 죽상동맥경화, 부종, 앙기나(angina), 군집성 두통 및 편두통과 같은 심혈관 장애; 두드러기, 루푸스 홍반 및 가려움증과 같은 피부병; 만성 폐색성 폐질환, 기관지경련, 기관지폐렴, 기관지염, 호흡곤란증후군 및 낭포성 섬유증을 포함하는 호흡 장애; 각종 신생물 질환;정신분열증 및 기타 정신증 장애와 같은 정신 및/또는 신경 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 마이너 우울증과 같은 단극성 우울장애, 계절성 정동장애, 산후 우울 기분부전장애 및 주우울증과 같은 기분장애; 공황장애(광장 공포증이 있거나 없는), 사회 공포증, 강박장애(공존 만성 틱 또는 정신분열형 장애가 있거나 없는), 외상후 스트레스 장애 및 일반화된 불안장애를 포함하는 불안장애; 물질 사용 장애(의존성 및 남용과 같은) 및 물질 유도 장애(물질 투여 거부와 같은)를 포함하는 물질 관련 장애; 자폐 장애 및 레트 장애(Rett's disorder)를 포함하는 전반적 발달장애; 주의력 결핍 과잉활동 장애와 같은 주의력 결핍 및 붕괴성 행동장애; 공격, 병적 도박과 같은 충동조절장애; 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증 및 비만과 같은 식이장애; 불면증과 같은 수면장애; 뚜레 장애(Tourette's disorder)와 같은 틱 장애; 하지불안 증후군; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 크롭츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 인지 및 기억의 감퇴에 의해 특징지어지는 장애 및 신경재활(외상 후 뇌상해)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 NK-1 길항적 특성은 아래에 약술한 방법을 사용하여 시험한다.
약리학적 방법
사람 NK-1 수용체에 대한 수용체 결합
사람 NK-1 수용체에 대한 화합물의 친화력은 방사수용체측정법을 이용하여평가한다. 막 제제는 사람 NK-1 수용체가 안정적으로 발현되는 중국 햄스터 난소 섬유모세포(CHO)로부터 제조한다. 막을 특이적 농도의 화합물의 부재 또는 존재하에 [3H]-물질 P와 함께 항온처리하고, 25℃ 에서 10분 동안 펩티드분해효소 억제제의 존재하에 적합한 완충액에서 희석시킨다. 유리 화합물로부터의 결합 방사능의 분리는 5초간 2회 세척하여 왓트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 여과기로 여과함으로써 수행한다. 결합 방사능은 베타플레이트 계수기를 사용하여 액체 섬광방출 계수에 의해 계산한다. 측정된 방사능을 치환된 시험 화합물의 농도에 따라 기입하고 치환 곡선은 4-변수 병참 회기로 계산하여, IC50값, 즉, 방사 리간드의 50%에 의해 치환된 치환 화합물의 농도를 낸다. 친화력 pKI값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)에 따라 방사 리간드 농도에 대한 IC50값과 사람 NK-1 수용체에 대한 이의 친화력을 수정함으로써 계산한다:
pKI= -log( IC50/(1+S/Kd))
상기식에서,
IC50은 위에서 기술한 바와 같고, S는 몰/I로 표현된 분석에서 사용한 [3H]-물질 P 농도이며,
Kd는 사람 NK-1 수용체에 대한 [3H]-물질 P의 평형 해리 상수(몰/I)이다.
NK-1 수용체에 대한 시험관내 기능적 방법
PI 대사
포스파티딜-이노시톨(PI)의 전환에 대한 시험 화합물의 효과는 클론화된 사람 뉴로키닌 NK-1 수용체를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포에서 평가되었다. 이들 세포에서, NK-1 수용체는 막 인지질로부터 이노시톨포스페이트를 유리시키는, 포스포리파제 C에 명확하게 연결되어있다. 이노시톨 포스페이트는 이노시톨-1-포스파타제가 리튬과 미리 배양된 세포에 의해 억제될 때, 세포내에 축적될 수 있다. 시험을 위하여, 세포를 24-웰 플레이트에서 배양하고 막 인지질에 물질대사적으로 결합되어있는 [3H]-미오-이노시톨과 밤새 항온처리한다. 라벨을 붙인 후, 세포를 인산염 완충 식염수(pH 7.4)로 2회 세정하고 α-DMEM에서 1시간 동안 항온처리한다. 그 후, LiCl을 첨가하고 20분 후 시험 화합물을 항온 배지에 첨가하여 1시간 동안 항온처리한다. 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 (특이적 농도에서) LiCl및 물질 P 둘 다를 LiCl이 5 mM의 최종농도를 갖는 것과 같은 방법으로 무혈청 α-DMEM에서 적합한 농도로 희석시킨다.
항온처리 후, 배지를 흡인하고 세포를 5% 트리클로로아세트산으로 추출한다. 이노시톨 포스페이트를 디클로로메탄 및 물을 사용한 연속적 유기 추출과 1M 암모늄 포르메이트(pH 7)에 의해 용출되는 AG-1X2 DOWEX 칼럼에 관한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 추출물로부터 회수한다. 용출된 분획에서 방사능을 액체 섬광계수기를 이용하여 계산하고 방사능을 화합물 농도에 대해 기입하여 농도-효과 관계를 구축한다. 4-변수 병참 회기로 화합물의 효능 및 고유 활성에 대해 추정한다.
IC50값, 즉, 이노시톨 포스페이트의 물질 P-유도 축적의 50%를 상쇄하는 화합물의 농도를 얻고 길항제 효능 (pA2) 값을 다음의 식을 이용하여 계산한다:
pA2= IC50/ (1 + [SP]/ EC50)
상기식에서,
시험 화합물의 IC50는 농도-효과 관계로부터 얻고,
[SP]는 물질 P의 농도(몰/I로; 전형적으로 10 nM)이며,
EC50은 사람 클론화 NK-1 수용체에서 물질 P의 효능이다.
cAMP 측정
사이클릭 AMP(cAMP)의 형성에서 시험 화합물의 효과는 클론화된 사람 NK-1 수용체를 안정적으로 발현하는, CHO 섬유아세포를 사용하여 평가한다. 포스포리파제 C에 커플링하는 것 외에, 사람 NK-1 수용체는 또한 아데닐레이트 시클라제를 자극시켜, ATP를 cAMP로 전환시킬 수 있다. 시험을 위해, 세포를 24-웰 플레이트에서 배양시킨다. 시험에 우선하여, 배지를 세포에 의해 흡수되어 순차적으로 방사선 표지된 아데노신, AMP, ADP 및 궁극적으로 방사선 표지된 ATP로 전환되는 [3H]-아데닌을 포함하는 무혈청 α-DMEM 배양 배지로 대체한다. 2시간 후, 세포를 1mM 이소부틸메틸크잔틴 (IBMX; cAMP를 AMP로 가수분해하는 포스포디에스터라제의 억제제)의 존재 하에 인산염 완충 식염수 (pH7.4)로 2회 세정한다. 이어서, 세포를 PBS/IBMX속에서 20분동안 적합한 희석으로 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 10nM 물질 P로 자극한다. 자극 후에, 배지를 흡인하고 세포는 5% 트리클로로아세트산으로 추출한다. 방사선 표지된 ATP 및 cAMP를 순차적 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 추출물로부터 회수한다. 추출물을 DOWEX 50WX4 칼럼위에서 이온-교환 크로마토그래피에 의해 분리하고, ATP를 회수한다. 칼럼을 산화 알루미늄 칼럼의 표면에 순차적으로 놓고 물로 용출한다. cAMP의 회수는 100mM 이미다졸(pH 7.4)을 이용하여 산화 알루미늄 칼럼을 용출시킴으로써 수행한다. ATP와 cAMP 분획 둘 다 액체 섬광계수법을 사용하여 방사능에 대하여 계산하고 전환 비율을 다음의 식으로 계산한다:
v = [cAMP]* 100% / ([ATP] + [cAMP]).
농도-반응 관계는 화합물 농도에 대한 cAMP 전환을 기입함으로써 구축하고 IC50농도는 4-변수 병참 회기에 의해 계산한다. 길항제 효능 (pA2) 값은 다음의 식을 이용하여 계산한다:
pA2= IC50/ (1 + [SP]/ EC50)
상기식에서,
시험 화합물의 IC50은 농도-효과 관계로부터 얻고,
[SP]는 물질 P의 농도(몰/I; 전형적으로 10nM)이며,
EC50은 사람 클론화 NK-1 수용체에서 물질 P의 효능이다.
NK-1 길항-유도 저빌 풋-탭핑(gerbil Foot-Tapping)
중심적으로 투여한 NK-1 길항제에 의해 유도된 풋-탭핑을 길항하는 NK-1 길항제의 능력이 입증되었다[참조: Rupniak and Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265:179); Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254:245)]. 그러므로, 이 모델을 사용하여 본 발명의 화합물의 활성을 생체 내에서 평가한다.
수컷 저빌(40-60 g; Charles River)을 N2O(0.8L/분), 할로탄(3%) 및 O2(0.8 L/분)으로 마취시키기 60분 전에 부형약 또는 시험 화합물을 투여한다(부분 경구투여). 성공적인 마취를 위하여 마취제를 N2O(0.6L/분), 할로탄(1.5%) 및 O2(0.6 L/분)로 조절하고 정중 두피 절개를 수행한다. GR 73632를 대뇌심실 공간(정수리점으로부터 AP - 0.5mm, L - 1.2mm, 및 수직- 4.5mm)으로 주입한다. 마취로부터 회복한 후(약 3내지 4분) 풋 탭핑 반응을 5분동안 기록한다. 이 반응의 길항작용에 대해 예정한 기준은 5분 이상 동안 풋 탭핑의 억제로서 정의한다.
본 발명의 화합물은 위에서 기술한 결합 분석에서 NK-1 수용체에 대하여 고도의 친화력을 가진다. 본 발명의 화합물은 또한 cAMP 분석에서 활성화되며, 이들의 pA2-값은 이들의 pKi-값과 일치한다. 본 발명에 속하는 어떤 화합물은 혈관 뇌 문맥을 통과한다는 것이 뉴로키닌-길항제 유도 저빌 풋 탭핑 분석에서 이의 활성으로부터 분명히 드러난다. 이 특성은 이를 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 유용하게 한다.
본 발명을 하기 특이적 실시예의 방법에 의해 추가로 설명한다. 이 실시예는 또한 본 발명을 단지 더욱 세부적으로, 추가 설명할 의도를 가지고 있고, 따라서 어떠한 방법으로든 본 발명의 영역을 제한한다고 간주하지 않는다.
실시예 1
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진(255 mg), O-[2-(디메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드(89 mg), 나트륨 아세테이트(촉매작용으로), 및 메탄올(10mL)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한다. 용매는 진공중에서 제거하고, 잔사는 디클로로메탄 및 NaOH(aq,2N)으로 처리한다. 층을 분리하여, 유기층은 진공중에서 건조및 농축시킨다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 분리하여 1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(디메틸아미노)-에틸]옥심 0.31g (>95%)을 E/Z 혼합물로서 수득한다. Rf0.26(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
1)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+702; Rf0.27 + 0.34(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH 95/5)
2)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+660; Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
3)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[2-아미노에틸]옥심, Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
4)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+716; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
4a)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-페닐-2-에탄온 O-[3-(디메틸아미노)프로필]옥심, MH+674; Rf0.40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
5)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-메틸옥심, MH+541; Rf0.55 (EtOAc)
6)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
7)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(1-티오모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+656; Rf0.70 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
8)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]옥심, MH+653; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
9)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-아미노에틸]옥심, MH+570
10)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(메틸아미노)에틸]옥심, MH+584; Rf0.43 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)
11)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
12)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[3-(디메틸아미노)프로필]옥심, MH+611; Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
13)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+612; Rf0.10 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
14)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+654; Rf0.37 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
15)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[2-아미노에틸]옥심, MH+584; Rf0.16 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
16)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[3-(디메틸아미노)프로필]옥심, MH+626; Rf0.20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
17)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-부탄온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+668; Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
18)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-4-펜탄온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+668; Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 8/2)
19)3-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-프로판알 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+598; Rf0.29 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
20)3-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-프로판알 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
21)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-페닐-3-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+716; Rf0.26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
22)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-3-페닐-3-프로판온 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+730; Rf0.23 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
23)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(2-피리딜)에틸]옥심, MH+632; Rf0.12 (CH2Cl2/MeOH 98/2)
24)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-피리딜메틸]옥심, MH+618; Rf0.24 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
25)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[3-피리딜메틸]옥심, MH+618; Rf0.27 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
26)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[4-피리딜메틸]옥심, MH+618; Rf0.19 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
27)1-{(2R)-1-[3,5-디플루오로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+540; Rf0.61 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
28)1-{(2R)-1-[3,5-디클로로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+572; Rf0.20 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
29)1-{(2R)-1-[3,5-디브로모벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+662; Rf0.44 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
30)1-{(2R)-1-[3,5-디시아노벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+554
31)1-{(2R)-1-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심
32)1-{(2R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심
33)1-{(2R)-1-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심
34)1-{(2R)-1-[(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.74(CH2Cl2/MeOH 97/3)
35)1-{(2R)-1-[(2,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.64 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
36)1-{(2R)-1-[(3,5-디메틸벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+532; Rf0.57 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
37)1-{(2R)-1-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+606; Rf0.75 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
38)1-{(2R)-1-[2-메톡시벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+534; Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
39)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+658; Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
40)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+616; Rf0.15 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
41)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+654; Rf0.22 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
42)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심, MH+612; Rf0.09 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
43)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(7-아자-1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+641; Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
44)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-벤질-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+601; Rf0.45 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
45)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+640; Rf0.46(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7/0.5)
46)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]옥심, Rf0.25 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
47)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+654; Rf0.19 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
48)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필]옥심, MH+668; Rf0.45 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
49)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, MH+668; Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
50)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+688; Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
51)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심(이성질체 1), MH+688; Rf0.20 + 0.28(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
52)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심(이성질체 2), MH+668; Rf0.21 + 0.31(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
53)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(3-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, MH+684; Rf0.46 + 0.54(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)
54)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(시스-3,5-비스-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, Rf0.17 + 0.23(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)
55)1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(트랜스-3,5-비스-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에틸]-옥심, MH+728
56)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+635; Rf0.28 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
57)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로벤질)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+669; Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
58)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+651; Rf0.65 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
59)1-{2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+657; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
60)1-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인다졸-3-일메틸)-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+641; Rf0.40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)
61)1-{2-(벤조푸란-2-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-4-일}-2-프로판온 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심, MH+641; Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH95/5)
실시예 2
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진(0.47g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.12g), 및 아세토니트릴(15mL)의 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성물질은 진공중에서 제거한다. 잔사를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, O-[2-(디메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드 (547 mg)및 디이소프로필에틸아민(1.1mL)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사는 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)로 정제하여 1-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메 틸)-피페라진-4-일}-메탄온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심 0.79g을 E/Z 혼합물로서 수득한다. MH+570, Rf0.32 + 0.49(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
실시예 3
2-클로로에탄알 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심 (0.13g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진(0.29g), 디이소프로필에틸아민(0.11mL), 및 아세토니트릴(10mL)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 K2CO3(aq)로 처리한다. 층을 분리하여, 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시킨다. 잔사는 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 정제하여 2-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진 -4-일}-에탄알 O-[2-(모르폴린-4-일)에틸]옥심 0.38g(95%)을 E/Z 혼합물로서 수득한다. MH+626, Rf0.53 + 0.66(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
하기 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
1)2-{(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피페라진-4-일}-에탄알 O-[3-(모르폴린-4-일)프로필]옥심. Rf0.63 + 0.72(E + Z 이성질체) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
2)(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-{[5-((모르폴린-4-일)-메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-메틸}-피페라진. MH+638, 두 이성질체를 분리한다. Rf0.51(이성질체 1) Rf0.61(이성질체 2) (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
3)(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-{[5-((모르폴린-4-일)-메틸)-이속사졸-3-일]-메틸}-피페라진. HCl-염으로서 분리: mp 182-184℃, MH+636, Rf0.28 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
실시예 4
화학식 2를 갖는 중간체의 제조
브롬화 펜아실 (0.88g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진(2g), 요오드화 칼륨(촉매작용으로), 디이소프로필-에틸아민(0.77mL), 및 아세토니트릴(20mL)의 혼합물을 실온에서 밤해 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사는 디클로로메탄 및 NaOH(2N)으로 처리한다. 층을 분리하여, 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 97/3)로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플로오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-페닐-2-에탄온-1-일)피페라진 2.16g(85%)을 수득한다. MH+574, Rf0.44 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+512, Rf0.38 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
(2R)-1-[3,5-디플루오로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.72 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
(2R)-1-[3,5-디클로로벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
(2R)-1-[3,5-디브로모벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[3,5-디시아노벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[3,5-디메틸벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
(2R)-1-[2-메톡시벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-벤질-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+473, Rf0.65 (CH2Cl2/MeOH 97/3).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+507, Rf0.89 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(나프탈렌-2-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.77 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+526, Rf0.52 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(7-아자-1H-인돌-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+513, Rf0.38 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인다졸-3-일메틸)-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. MH+513, Rf0.32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-프로판온-1-일)피페라진. Rf0.73 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
2-(벤조푸란-2-일메틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-프로판온-1-일)피페라진.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-페닐-3-프로판온-1-일)피페라진. MH+588, Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-부탄온-1-일)피페라진
실시예 5
5-클로로-2-펜탄온 에틸렌 케탈(0.54g), (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진(1.37g), 디이소프로필에틸아민(0.6mL), 및 디메틸포름아미드(25mL)를 밤새, 90℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95/5)로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[3-(2-메틸-1,3-디옥살란-2-일)프로필]피페라진(0.7g, 40%)을 수득한다. MH+584.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[2-(1,3-디옥살란-2-일)에틸]피페라진. Rf0.30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
실시예 6
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-[3-(2-메틸-1,3-디옥살란-2-일)프로필]피페라진(0.7g), 1,4-디옥산(6mL), 및 염산(6N, 5mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 수산화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 건조시키고 진공중에서 농축시켜 그 자체로 사용되는 조 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(4-펜탄온-1-일)피페라진을 수득한다. MH+540, Rf0.51 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
하기 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-프로판알-1-일)피페라진. Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
실시예 7
톨루엔(15mL) 중 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(4-펜탄온-1-일)피페라진(1.37g)에 메틸 비닐 케톤(0.3g)을 적가한다. 실온에서 2.5시간 후 용액을 농축시켜 그 자체로 사용되는 조 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)-4-(3-부탄온-1-일)피페라진을 수득한다. Rf0.55 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
실시예 8
화학식 7을 갖는 중간체의 제조
아세트알데히드(물 중 50 wt% 용액 0.1mL), O-[2-((모르폴린-4-일))에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드(0.14g), NaOH(2N, 0.64mL) 및 물(5mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 NaOH(1N)을 이용하여 염기로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 농축시켜 그 자체로서 사용되는, 2-클로로에탄알 O-[2-((모르폴린-4-일))에틸]옥심(0.13g, ~100%)를 수득한다.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
2-클로로에탄알 O-[3-((모르폴린-4-일))프로필]옥심
실시예 9
화학식 9를 갖는 중간체의 제조
톨루엔(10mL) 중 N-알릴모르폴린(0.76g, 5.0mmol)의 용액에 2-(2-니트로에톡시)테트라하이드로피란(1.34g, 7.7mmol), 페닐이소시아네이트(2.43g, 20.1mmol), 및 트리에틸아민(52mg; 0.5mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 잔여 용액은 진공중에서 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25)로 정제하여 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르 0.63g(44%)를 수득한다. MH+285, Rf0.34 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
하기 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
[5-((모르폴린-4-일)메틸)이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르. Rf0.18 (EtOAc/MeOH 99/1).
실시예 10
메탄올 중 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10 몰%)와 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르(0.63g)의 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 용매는 진공중에서 제거하고 잔사는 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 정제하여 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일]메탄올(95%)을 수득한다. Rf0.17 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
실시예 11
[5-((모르폴린-4-일)메틸)이속사졸-3-일]메틸 2-테트라하이드로피라닐 에테르(1.0g)을 메탄올(2mL)에 용해시키고 1M HCl(aq. 10mL)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 K2CO3로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)로 정제하여 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-이속사졸-3-일]메탄올(53%)를 수득한다. MH+199, Rf0.24 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
실시예 12
디클로로메탄 중 [5-(모르폴린-4-일메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메탄올(0.38g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.33mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.15mL)를 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 물로 처리한다. 층을 분리하여 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 농축시켜 [5-((모르폴린-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]메탄올 메탄설포네이트, 0.52g(~100%)를 수득한다. Rf0.63 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
[5-((모르폴린-4-일)메틸)이속사졸-3-일]메탄올 메탄설포네이트. Rf0.62 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3.75/0.25).
실시예 13
화학식 3을 갖는 중간체의 제조
톨루엔(700mL)중 아세토페논 옥심(20g)의 용액에 순차적으로 브롬화 테트라부틸암모늄(4.77g), 물(8mL), 4-(2-클로로에틸)모르폴린하이드로클로라이드(30.31g) 및 마지막으로 50% 수산화나트륨(aq, 52mL)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 모든 염을 용해시켜, 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출한다. 유기층은 건조시키고(MgSO4), 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95/5)로 정제하여 오일로서의 아세토페논 O-[2-((모르폴린-4-일)에틸]옥심을 수득한다. 수득한 오일을 6M HCl에(aq, 500mL)에 용해시키고 환류하에 5시간동안 가열하고 이어서 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 에테르로 추출하고 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하여, O-[2-((모르폴린-4-일)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드를 수득한다. 24.8g(77%)
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
O-[2-(디메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[2-(메틸아미노)에틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[3-(디메틸아미노)프로필]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[3-((모르폴린-4-일)프로필]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[2-피리딜메틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[3-피리딜메틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
O-[4-피리딜메틸]하이드록실아민 디하이드로클로라이드
실시예 14
디에틸에테르(35mL)중 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(2g)의 용액에 테트라메틸에틸렌디아민(1.4mL)를 첨가한다. 수득한 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 2급-부틸리튬(1.3M 용액 7mL)를 적가하여, 첨가 완료 후 용액을 -10℃로 천천히 데우고, 이 온도에서 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 -70℃로 재냉각시키고; 이어서 디에텔에테르 중 2-(브로모메틸)나프탈렌(2g)의 액제를 적가하고 -70℃에서 이어진 교반을 한시간동안 계속한다. 수득한 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 되도록 하고, 이어서 포화된 암모늄 클로라이드(aq) 및 에틸 아세테이트사이에 분배한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2,CH2Cl2/MeOH 99/1)로 정제하여 오일로서의 4-벤질-2-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. 0.8g(27%) Rf0.47(CH2Cl2/MeOH 99/1), MH+417.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
2-(7-아자-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸)-4-벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; Rf0.28(CH2Cl2/MeOH 99/1).
2,4-디벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+367, Rf0.84 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
4-벤질-2-(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+560, Rf0.70(CH2Cl2/MeOH 95/5).
4-벤질-2-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+401, Rf0.26(CH2Cl2/MeOH 99/1).
4-벤질-2-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; Rf0.77 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
2-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-4-벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+423, Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 99/1).
3-(4-벤질-1-3급-부톡시카르보닐-피페라진-2-일메틸)-인다졸-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+507.
2-(벤조푸란-2-일메틸)-4-벤질피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; MH+407, Rf0.33(CH2Cl2/MeOH 99/1).
실시예 15
화학식10을 갖는 중간체의 제조
디클로로메탄(3mL) 중 4-벤질-2-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(0.75g)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)를 적가한다. 실온에서 75분 후 혼합물을 얼음 위에 붓고 수산화암모늄(25% 용액)을 첨가하여 염기로 만든다. 이 층을 분리하여 수성층은 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 오일로서의 1-벤질-3-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진을 수득하며; 0.53g(93%) MH+317, Rf0.61 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5), 이는 그 자체로 사용된다.
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
3-(7-아자-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸)-1-벤질피페라진; Rf0.13 (CH2Cl2/MeOH 95/5).
1,3-디벤질피페라진 피페라진; MH+267, Rf0.19 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
1-벤질-3-(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일메틸)피페라진; MH+460, Rf0.56 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
1-벤질-3-(4-클로로벤질)피페라진; MH+301, Rf0.26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5).
1-벤질-3-(3,4-디클로로벤질)피페라진; MH+335, Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
3-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1-벤질피페라진; MH+323, Rf0.35 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5).
1-벤질-3-(1H-인다졸-3-일메틸)피페라진; MH+307, Rf0.10 (CH2Cl2/MeOH 9/1).
3-(벤조푸란-2-일메틸)-1-벤질피페라진; MH+307, Rf0.26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).
실시예 16
메탄올(28mL) 중 3-(7-아자-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸)-1-벤질-피페라진(0.65g)의 용액에 3M 수성 수산화나트륨(5.6mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 메탄올은 진공중에서 제거하고 잔사는 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공중에서 농축시키며, 잔사는 섬광 크로마토그래피 (SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)로 정제하여 3-(7-아자-1H-인돌-3-일메틸)-1-벤질-피페라진(0.3g)을 수득한다; MH+307, Rf0.51 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1).
다음의 화합물을 유사한 방법에 따라 수득한다:
1-벤질-3-(1H-인돌-2-일메틸)피페라진); MH+306, Rf0.32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0.5).

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서:
    X는 그룹 CH3, CF3, OCH3, 할로겐, 시아노 및 5-CF3-테트라졸-1-일의 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴. 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴, 2-나프틸, 3-벤조[b]티오페닐 또는 2-벤조푸라닐을 나타내고;
    n은 0 내지 3이며;
    m은 0 내지 2이고;
    R1은 NH2, NH-알킬(1-3C), 디알킬(1-3C)N, 모르폴리노 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고;
    R2는 수소, 알킬(1-4C) 또는 페닐이거나, (CH2)m(여기서 m은 1이다)과 중간체탄소, 질소 및 산소 원자와 함께 이속사졸릴 또는 4,5-디하이드로이속사졸릴 그룹을 형성하며;
    R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, R3및 R4는둘 다 산소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 하나 이상의 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있는 그룹인, 2- 또는 3-인돌릴, 페닐, 7-아자-인돌-3-일 또는 3-인다졸릴을 나타내며;
    R1은 NH2, NH-알킬(1-3C), 디알킬(1-3C)N, 모르폴리노, 또는 1개 또는 2개의 메틸 및/또는 메톡시메틸 그룹으로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 4-CH3-피페라지닐을 나타내고;
    R3및 R4는 수소이고, X, n, m 및 R2는 제1항에서 주어진 의미를 갖는 화학식 1의 화합물.
  3. X는 그룹 CF3및 할로겐으로부터의 2개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, Y는 3-인돌릴이고, m은 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이고 R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 주어진 의미를 갖는 화학식 1의 화합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, X가 위치 3 및 5에서 CF3또는 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  5. 화학식(여기서, R은 하기에서 정의한 바와 같다)의 화합물의 용액을 배위된 디- 또는 트리아민, 바람직하게는 테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 알킬 리튬 염기, 바람직하게는 2급-부틸리튬의 용액으로 처리하고, 화학식 11의 화합물을 첨가하여 화학식(여기서, R 및 Y는 하기에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 수득하고, 3급-부틸옥시카르보닐 그룹을 제거함을 특징으로하는, 하기 화학식의 화합물의 제조방법.
    화학식 11
    Y-CH2Br
    상기식에서,
    R은 수소, 알킬(1-4C) 또는 O-알킬(1-4C)을 나타내고,
    Y는 제1항에 주어진 의미를 갖는다.
  6. 제5항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  7. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 약리학적 활성량을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여에 적합한 형태로 제조함을 특징으로 하는, 제7항에 따르는 조성물의 제조방법.
  9. NK-1 수용체와 상호작용하는 뉴로키닌이 관련된 장애, 또는 NK-1 수용체를 조작하여 치료할 수 있는 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 장애가 급성 및 만성 통증; 구토; 수막염, 관절염, 천식, 건선 및 (태양)화상과 같은 염증 질환; 위장 장애, 특히 과민성 대장 증후군, 장염 질환(크론씨 병), 궤양성 대장염; 방광 또는 위장관 과운동성 장애; 요도 염증; 습진 및 비염과 같은 알레르기 반응; 고혈압, 죽경화증, 부종, 앙기나(angina), 군집성 두통 및 편두통과 같은 심혈관 장애; 두드러기, 루푸스 홍반 및 가려움증과 같은 피부병; 만성 폐색성 폐질환, 기관지경련, 기관지폐렴, 기관지염, 호흡곤란증후군 및 낭포성 섬유증을 포함하는 호흡 장애; 각종 종양성 질환; 정신분열증과 다른정신증 장애와 같은 정신 및/또는 신경 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 마이너 우울증같은 단극성 우울장애, 계절성 정동장애, 산후 우울 기분부전장애 및 주우울증과 같은 기분장애; 공황장애(광장 공포증이 있거나 없는), 사회 공포증, 강박장애(공존 만성 틱 또는 정신분열형 장애가 있거나 없는), 외상후 스트레스 장애 및 일반화된 불안 장애를 포함하는 불안 장애; 물질 사용 장애(의존성 및 남용과 같은) 및 물질 유도 장애(물질 투여 거부와 같은)를 포함하는 물질 관련 장애; 자폐 장애 및 레트 장애(Rett's disorder)를 포함하는 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 과잉활동장애와 같은 주의력 결핍 및 붕괴성 행동 장애; 공격 및 병적 도박과 같은 충동조절장애; 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증 및 비만과 같은 식이장애; 불면증과 같은 수면장애; 뚜레 장애(Tourette's disorder)와 같은 틱 장애; 하지불안 증후군; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 크롭츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅턴병(Huntington's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 인지 및 기억의 감퇴에 의해 특징지어지는 장애; 및 신경재활(외상 후 뇌상해)임을 특징으로 하는 용도.
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