EP0899270A1 - Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten - Google Patents

Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten Download PDF

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EP0899270A1
EP0899270A1 EP98115652A EP98115652A EP0899270A1 EP 0899270 A1 EP0899270 A1 EP 0899270A1 EP 98115652 A EP98115652 A EP 98115652A EP 98115652 A EP98115652 A EP 98115652A EP 0899270 A1 EP0899270 A1 EP 0899270A1
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EP
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formula
compound
compounds
general formula
hydrogen
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Daniel Jasserand
Samuel David
Jochen Antel
Reinhard Brückner
Christian Eeckhout
Gerhard-Wilhelm Bielenberg
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Abbott Products GmbH
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Solvay Pharmaceuticals GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the invention relates to new urea derivatives in which a nitrogen atom is part of a piperazine ring and the other substituted by a benzylaminoethyl group is.
  • These new urea derivatives are characterized by neurokinin receptor antagonistic Properties with one for Treatment of functional and inflammatory disorders of the gastrointestinal tract of larger mammals, in particular People, favorable impact profile.
  • the invention has for its object new active ingredients for the treatment of functional and inflammatory disorders to develop in the gastrointestinal tract.
  • substituents in compounds of formula I mean or contain lower alkyl, this can be straight-chain or be branched and 1 to 4, preferably 1 to 2, Contain carbon atoms.
  • R 1 is lower alkyl, methyl is preferred.
  • substituent R 2 is halogen, fluorine is preferred.
  • the 1H-indol-3-yl-methyl radical is preferably in the 2R position of the piperazine ring.
  • Escape groups Y in compounds of the formula III are suitable for example halogens, preferably chlorine, trihalomethoxy groups, preferably trichloromethoxy groups, or also imidazolyl groups.
  • phosgene bis (trichloromethyl) carbonate (Triphosgene), chloroformic acid trichloromethyl ester (diphosgene) or carbonyldiimidazole
  • Triphosgene bis (trichloromethyl) carbonate
  • diphosgene chloroformic acid trichloromethyl ester
  • carbonyldiimidazole can be used.
  • Y stands for chlorine, for example, can be the hydrochloric acid formed when Y is split off trapped by adding a base mentioned above become.
  • Suitable non-nucleophilic bases in the reaction mixture soluble organic bases such as tertiary nitrogen bases, for example nitrogen-containing N-alkylated Heterocycles such as N-lower alkyl morpholine or N-lower alkyl piperidine or tertiary lower alkyl amines and pyridines, such as e.g. B. triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4-diethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine. Bases used in excess can can also be used as a solvent.
  • the reaction sequence can be used as a one-pot reaction in a polar aprotic solvent like a partially halogenated lower hydrocarbon, for example dichloromethane, at temperatures between -20 ° C and room temperature, preferably at room temperature be performed.
  • the reaction of the compound of formula II with a Isocyanate of formula VI can according to process variant b) in a manner known per se.
  • the compounds of the formula VI can, for example, from the amines of formula V. Get reaction with suitable reactive carbonyl compounds become. Suitable reactive carbonyl compounds are for example the compounds of formula III. Appropriately an isocyanate of an amine of formula V is first Formula VI is produced and this is then directly in situ with implemented a compound of formula II.
  • the reaction sequence can be among those for the preparation of compounds of formula I as specified in process variant a) One-pot reaction can be carried out.
  • the reaction mixture can expediently an acid-binding reagent can be added. As Acid-binding reagents are suitable for the above non-nucleophilic bases.
  • amino protection groups R 101 amino protection groups known per se, for example from peptide chemistry, are suitable, which can be introduced and split off again according to methods known per se.
  • Suitable protective groups are known, for example, from JAW McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Press 1973 or TW Green and PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons 1991.
  • amino groups R 101 which are largely stable in acidic and alkaline environments are suitable and can be split off under hydrogenolytic conditions.
  • These include, for example, phenyl-lower alkyloxycarbonyl groups such as the benzyloxycarbonyl group (hereinafter abbreviated as CbO).
  • the benzyloxycarbonyl group can be used, which in a manner known per se, e.g. B. by catalytic hydrogenation can be split off to obtain compounds of formula I, wherein R 1 is hydrogen.
  • the protective group can be eliminated in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as a lower aliphatic ether, for example tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) or diethyl ether, lower alkanols, for example methanol or ethanol, or organic acids, for example lower aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, or in mixtures of these solvents and in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • THF tetrahydrofuran
  • diethyl ether diethyl ether
  • lower alkanols for example methanol or ethanol
  • organic acids for example lower aliphatic carboxylic acids such as acetic acid
  • hydrogenation catalysts for example, noble metal catalysts such as palladium on activated carbon are suitable as hydrogenation catalysts.
  • the reaction is expediently carried out at room temperature.
  • a hydrogen pressure suitable for the hydrogenation is between 2 and 7 bar, preferably between 3 and 5 bar.
  • the compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen can, if desired, be converted into compounds of the formula I in which R 1 is lower alkyl by methods known per se for aminoalkylation.
  • the compounds of the formula I can be reductively alkylated, for example, by reaction with lower aliphatic aldehydes such as formaldehyde.
  • the reaction can be carried out under conventional conditions for the reductive alkylation of amines, for example under the conditions of a catalytic hydrogenation.
  • Metal catalysts such as Raney nickel are suitable as hydrogenation catalysts.
  • Lower alkanols can preferably be used as the solvent.
  • the catalytic hydrogenation can be carried out under the conditions described above for the hydrogenolytic removal of amino protective groups R 101 .
  • alkylation is the reaction of compounds of formula I, in which R 1 is hydrogen, with lower aliphatic alkyl halides such as alkyl bromides or alkyl iodides, preferably methyl iodide, alkyl sulfates or alkyl sulfonic acid esters, under conditions which are generally customary for nucleophilic substitution reactions.
  • lower aliphatic alkyl halides such as alkyl bromides or alkyl iodides, preferably methyl iodide, alkyl sulfates or alkyl sulfonic acid esters
  • the reaction can be carried out in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) or acetonitrile at temperatures between -20 ° C and 100 ° C, preferably between 60 ° C and 90 ° C and be carried out using an acid-binding reagent.
  • a polar aprotic solvent such as dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) or acetonitrile
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile acetonitrile
  • physiologically acceptable salts of compounds of the formula I their salts come with inorganic acids, for example sulfuric acid, phosphoric acids or hydrohalic acids, preferably hydrochloric acid, or with organic acids, for example lower aliphatic mono-, Di- or tricarboxylic acids such as maleic acid, fumaric acid, Lactic acid, tartaric acid, citric acid, or with sulfonic acids, for example lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid or optionally in the benzene ring by halogen or lower Alkyl substituted benzenesulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, in question.
  • inorganic acids for example sulfuric acid, phosphoric acids or hydrohalic acids, preferably hydrochloric acid
  • organic acids for example lower aliphatic mono-, Di- or tricarboxylic acids such as maleic acid, fumaric acid, Lactic acid, tartaric acid, citric acid, or with
  • the compounds of formula I can be known per se Were isolated from the reaction mixture and purified. Acid addition salts can be added in the usual way free bases are transferred and these can, if desired in a known manner in pharmacologically acceptable acid addition salts be transferred.
  • the compounds of formula I contain a chiral Carbon atom, namely the 1H-indol-3-yl-methyl radical bearing carbon atom in the 2-position of the piperazine backbone.
  • the compounds of formula I can thus in several stereoisomeric forms are present.
  • the present invention includes both mixtures of optical isomers as well the isomerically pure compounds of the formula I are preferred Compounds of formula I, wherein the indolylmethyl radical in the 2R position of the piperazine ring is arranged.
  • stereochemically uniform forms of the starting compound can also stereochemically uniform compounds of Formula I can be obtained.
  • the stereochemically uniform Compounds of formula I can optically from the mixtures Isomers are obtained in a manner known per se, e.g. B. by chromatographic separation on chiral separation materials or by reaction with suitable optically active acids, for example tartaric acid or camphor-10-sulfonic acid, and subsequent separation into the optically active antipodes by fractional crystallization of the diastereoisomers obtained Salts.
  • the amines of the formula V can be obtained from the double-amino-protected diamino compounds of the general formula VII, in which R 101 , R 2 and R 3 have the above meanings and R 401 stands for an amino protective group can be obtained by selectively cleaving off the amino protective group R 401 from compounds of the formula VII in a manner known per se.
  • Suitable amino protective groups R 401 are generally known amino protective groups, for example from peptide chemistry, as are known from the sources given above.
  • suitable amino protection groups R 401 in an at least moderately acidic medium for example by adding p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid or gaseous or hydrochloric acid dissolved in solvents, are selectively cleavable groups which are largely stable to hydrogenolytic and alkaline conditions.
  • These include, for example, branched lower alkyloxycarbonyl groups such as the tert-butyloxcarbonyl group (hereinafter abbreviated as BOC).
  • BOC tert-butyloxcarbonyl group
  • R 401 can preferably stand for the tert-butyloxycarbonyl group.
  • Compounds of the formula VII can be prepared in a manner known per se, for example by reducing amides of the general formula VIII, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 401 have the above meanings, and, if R 1 is hydrogen, subsequent introduction of a protective group R 101 are obtained.
  • the reduction can be carried out with complex alkali metal hydrides such as lithium aluminum hydride as the reducing agent.
  • Suitable solvents are organic solvents which are inert under the reaction conditions, such as lower aliphatic ethers, for example dioxane, THF or diethyl ether or mixtures of these solvents.
  • a suitable temperature range is between -20 ° C and the boiling point of the reaction mixture.
  • the reduction can preferably be carried out at room temperature.
  • the amides of the formula VIII can be obtained by reacting amino-protected ⁇ -aminocarboxylic acids of the general formula IX, in which R 401 has the above meaning, with the amines of the general formula X, in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, are prepared using methods customary for the formation of amide groups by aminoacylation.
  • the acids of the formula IX or their reactive derivatives can be used as acylating agents.
  • Suitable reactive derivatives are in particular mixed acid anhydrides and acid chlorides or acid bromides of the acids of the formula IX or mixed esters of the acids of the formula IX with chloroformic acid or with organic sulfonic acids, for example aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acids substituted by lower alkyl or halogen, for example p-toluenesulfonic acid .
  • the acylation can be carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions at temperatures between -20 ° C. and room temperature, preferably at room temperature.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, aliphatic ethers such as diethyl ether, THF or dioxane, partially halogenated lower hydrocarbons such as dichloromethane or mixtures of these solvents are suitable as solvents.
  • the acylation can be useful, especially if as Acylating agent is an acid halide of the acids of the formula IX is used in the presence of an acid-binding reagent be performed.
  • Suitable acid-binding reagents are the above in the implementation of the carbamoyl compounds Formula IV indicated with the compounds of formula V. non-nucleophilic organic bases.
  • the implementation of the amines Formula X with the acids of formula IX expediently in the presence one from peptide chemistry as suitable for amide formation known coupling reagent can be performed.
  • coupling reagents that use amide formation promote the free acids by reacting with the acid in react in situ to form a reactive acid derivative may be mentioned in particular: Alkylcarbodiimide, z.
  • Cycloalkylcarbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3 - [(dimethylamino) propyl] carbodiimide, Diisopropyl carbodiimide and carbonyldiimidazole.
  • Implementation in the present of a coupling reagent can be useful at temperatures between -30 ° C and +50 ° C in solvents such as halogenated Hydrocarbons and / or aromatic solvents such as optionally substituted benzenes, and optionally in the presence of an acid-binding organic compound, for example a non-nucleophilic described above Nitrogen base can be carried out.
  • solvents such as halogenated Hydrocarbons and / or aromatic solvents such as optionally substituted benzenes
  • an acid-binding organic compound for example a non-nucleophilic described above Nitrogen base can be carried out.
  • the acids of formula IX are amino-protected derivatives of 2-aminoacetic acid derivatives which is known in unprotected form and which according to known methods in the amino protected Derivatives can be transferred.
  • the compounds of formula X are known or can prepared in a manner known per se from known compounds become.
  • the group according to the invention stands out of connections through a particularly inexpensive selective Effect profile, which is characterized by a high Affinity for NK-1 receptors with a relative to this lower affinity for NK-2 receptors. Furthermore, the Compounds have good oral efficacy.
  • the one according to the invention is suitable Group of substances especially for the inhibition of processes, where neurokinins like NK-1 receptors such as Substance P are involved.
  • the substances are therefore suitable selective for the treatment of disease states in which Substance P is involved.
  • Substance P plays for example a role in pain transmission, emesis, neurogenic inflammation, Bladder infections, inflammatory joint diseases and asthmatic complaints.
  • the activity profile of the substances is suitable for the treatment of functional and inflammatory disorders in the gastrointestinal Wing.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • IBD inflammatory bowel disease
  • inflammatory disorders in the small intestine and large intestine u. a. Ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the effect profile of Substances are characterized by good oral bioavailability with a favorable selectivity of the neurokinin receptor antagonistic Effects against undesirable side effects out. So was in dose ranges that the NK-1 receptor block, no cardiovascular tests in pharmacological tests Calcium antagonistic effect found.
  • the affinity of the test substances for human NK-1 receptors is measured in vitro.
  • the IC 50 of the respective test substance is determined as the concentration which brings about a half-maximum displacement of the bound ligand.
  • the corresponding inhibition constant (K i value) of the test substance is calculated from this.
  • the substance of Example 1 showed a K i value of 2.1 nmol / l for the affinity for human NK-1 receptors.
  • SR-48,968 is a known as a specific NK-2 antagonist synthetically produced compound.
  • Receptor binding studies are performed using SR 48,968 as a ligand.
  • the experimental procedure corresponds to the method specified in the pharmacological test for determining the binding capacity of the test substances to NK-1 receptors in vitro.
  • different samples of a membrane preparation of CHO cells are now used which express the human NK-2 receptor.
  • the example substances listed in Table 1 below showed the indicated K i values for the affinity for human MK-2 receptors: Affinity of the test substances for human NK-2 receptors Example No. K i [ ⁇ mol / l] 1 0.06 2nd 0.05 3rd 0.30
  • the NK-1 receptor antagonizing effect of the test substances was isolated on, in an oxygenated nutrient solution Ring preparations of the aorta from Pirbright-White guinea pigs measured in vitro.
  • the inhibition of the substance P after stimulation with the NK-1 agonist Tone relaxation of the aortic specimens by the test substances.
  • the specimens are fixed on a hook, connected to a force measuring device by a thread, and the contractions are recorded on a pen.
  • the aortic preparations are toned with phenylephrine.
  • the NK-1 receptors of the preparations are stimulated with 0.01 ⁇ mol substance P before and after the administration of the test substance, whereby relaxation of the tone is brought about.
  • the relaxation before and after administration of the test substance is quantified in percent.
  • Test substances were induced as the standard test model for substance P pharmacological effects caused by substance P application induced hypotension in guinea pigs used.
  • guinea pigs are implanted under anesthesia (ketamine 67 mg / kg, xylazine 13 mg / kg) each with a catheter in a common carotid artery and in a jugular vein.
  • the arterial catheter is used to measure blood pressure.
  • the measurement is carried out with a Statham 23d / B pressure sensor.
  • Substance P is administered via the venous access or, in the case of intravenous administration, the test substance is also administered. After an equilibration phase of 20 minutes, 50 pmol / animal substance P is administered iv as a bolus. The test substance is then administered.
  • the test substance is administered intravenously in doses of 0.1, 0.46 or 1.0 ⁇ mol / kg to a group of 4 to 6 animals.
  • the control group receives the appropriate amount of physiological saline.
  • 50 pmol substance P iv are applied in each case.
  • a catheter is additionally implanted in the duodenum of the experimental animals.
  • the test substances are administered to 3 to 6 animals in doses of 0.046, 0.1, 0.46, 1.0, 4.6 and 10.0 ⁇ mol / kg via this catheter. Tylose serves as the vehicle in these experiments.
  • the mean arterial blood pressure is measured before and about 1 minute after the first substance P administration (before application of the test substance) and the maximum substance P-induced reduction in blood pressure is determined therefrom. After 60 minutes, the mean arterial blood pressure values of the control animals treated only with substance P and of the animals treated with substance P and test substance are compared, and the difference is the percentage inhibition of the substance P-induced blood pressure reduction caused by the respective test substance dose, based on the maximum blood pressure drop calculated.
  • the ED 50 is the dose at which a 50% inhibition of the substance P-induced reduction in blood pressure occurs.
  • Example 1 showed an ED 50 of 0.2 ⁇ mol / kg after IV application and an ED 50 of 0.08 ⁇ mol / kg after ID application.
  • This ratio of id to iv activity can be regarded as an indication that the substance is well suited for oral administration and that its action is preferred in the gastrointestinal tract.
  • test substances are in the same test model also based on calcium antagonistic properties hypotensive effects examined.
  • control animal groups only the test substance doses without substance P application administered.
  • the substance of Example 1 showed in the examined dose range (IV doses up to 1 ⁇ mol / kg and usually doses up to 10 ⁇ mol / kg) no significant reduction in blood pressure. This is an indication that in this dose range there were no calcium antagonistic side effects.
  • the surprisingly low calcium antagonistic side effects of the compounds according to the invention can also be through in vitro standard test models, for example on isolated Detect guinea pig aorta tissue.
  • the substances can be used in conventional pharmaceutical preparations be administered.
  • the cans to be used can be individually different and naturally vary each according to the type of condition to be treated and the one used Substance.
  • drug forms with one Active substance content from 0.1 to 80 mg, in particular 1 to 10 mg of active ingredient per single dose.
  • the compounds can be used together with usual pharmaceutical auxiliaries and / or carriers in contain solid or liquid pharmaceutical preparations be.
  • solid preparations are those that can be administered orally Preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders or called granules or suppositories.
  • These preparations can be pharmaceutically customary inorganic and / or organic Carriers such as B. talc, milk sugar or Starch in addition to customary pharmaceutical auxiliaries, for example Lubricants or tablet disintegrants.
  • Liquid preparations such as suspensions or emulsions of the active ingredients can use the usual diluents such as water, oils and / or suspending agents such as polyethylene glycols and the like contain. Additional auxiliary substances can also be used be added such. B. preservatives, flavor corrections and the same.
  • the active ingredients can with the pharmaceutical auxiliary and / or Carriers mixed in a conventional manner and be formulated.
  • the active ingredients for example, with the auxiliary and / or Carriers mixed in the usual way and wet or dry be granulated.
  • the granules or powder can be directly in Capsules filled or in the usual way to tablet cores be pressed. If desired, these can be known To be coated.
  • Tablets were produced in the following composition per tablet: (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- ⁇ 2- [N- (2-methoxybenzyl) aminoethyl] aminocarbonyl ⁇ piperazine- Hydrochloride 20 mg Cornstarch 60 mg Milk sugar 135 mg Gelatin (as a 10% solution) 6 mg
  • the active ingredient, the corn starch and the milk sugar were thickened with the 10% gelatin solution.
  • the paste was crushed and the resulting granules were placed on a suitable plate and dried at 45 ° C.
  • the dried granules were passed through a comminution machine and mixed in a mixer with the following other auxiliaries: talc 5 mg Magnesium stearate 5 mg Cornstarch 9 mg and then compressed into tablets of 240 mg.

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel I <IMAGE> worin R<1>: Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R<2>: Wasserstoff oder Halogen bedeutet und; R<3>: Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft neue Harnstoffderivate, in welchen ein Stickstoffatom Bestandteil eines Piperazinringes ist und das andere durch einen Benzylaminoethylrest substituiert ist. Diese neuen Harnstoffderivate zeichnen sich durch Neurokinin-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften mit einem zur Behandlung von funktionellen und entzündlichen Störungen des gastrointestinalen Traktes von größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, günstigen Wirkungsprofil aus. Ferner betrifft die Erfindung diese neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe zur Behandlung von funktionellen und entzündlichen Störungen im gastrointestinalen Trakt zu entwickeln.
Aus der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 655 442, sind bereits Piperazinderivate mit Neurokinin-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von neuen Piperazinderivaten, welche in 2-Stellung durch einen Indolylmethylrest substituiert sind, und in welchen der Stickstoff in 4-Stellung des Piperazinringes Teil eines einen Benzylaminoethylsubstituenten tragenden Harnstoffgerüstes ist, ein Wirkungsprofil zeigen, welches sie zur Behandlung von funktionellen und entzündlichen Störungen des gastrointestinalen Traktes geeignet macht. Die erfindungsgemäße Gruppe von Substanzen zeichnet sich ferner durch eine gute Verträglichkeit und eine gute orale Bioverfügbarkeit aus.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue Verbindungen der Formel I,
Figure 00020001
worin
R1
Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
R2
Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
R3
Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie aus diesen Verbindungen herstellbare Arzneimittel.
Sofern in Verbindungen der Formel I die Substituenten niederes Alkyl bedeuten oder enthalten, kann dieses geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome enthalten.
Sofern R1 für niederes Alkyl steht, ist Methyl bevorzugt.
Sofern der Substituent R2 Halogen bedeutet, ist Fluor bevorzugt.
Sofern der Substituent R3 niederes Alkoxy bedeutet, ist Methoxy bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht und R3 Methoxy bedeutet oder Verbindungen der Formel I, worin R2 Fluor bedeutet und R3 für Wasserstoff steht.
Der 1H-Indol-3-yl-methylrest ist bevorzugt in 2R-Stellung des Piperazinringes angeordnet.
Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Besonders günstig können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man
  • a) die Verbindung der Formel II,
    Figure 00030001
    mit einer reaktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III,
    Figure 00030002
    worin Y eine durch nucleophilen Angriff eines primären oder sekundären Amins verdrängbare Fluchtgruppe bedeutet, zu einer Carbamoyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    Figure 00040001
    worin Y die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, sofern durch Abspaltung der Fluchtgruppe Y aus einer erhaltenen Verbindung der Formel IV eine Säure entstehen kann, zu der Verbindung der Formel IV eine nicht-nucleophile organische Base zugibt, und die Verbindung der Formel IV anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    Figure 00040002
    worin R101 niederes Alkyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und eine allfällige Schutzgruppe R101 anschließend wieder abspaltet oder
  • b) die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    Figure 00050001
    worin R101, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und eine allfällige Aminoschutzgruppe R101 nachfolgend wieder abspaltet
    • und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel I, worin R1 niederes Alkyl bedeutet, alkyliert und erhaltene Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt oder Säureadditionssalze in freie Verbindungen der Formel I überführt.
    Zweckmäßigerweise kann gemäß Verfahrensvariante a) zuerst eine Verbindung der Formel II mit einer reaktiven Carbonylverbindung der Formel III zu einer Carbamoyl-Verbindung der Formel IV umgesetzt werden, welche direkt in situ, gegebenenfalls nach Zugabe einer nicht-nucleophilen organischen Base, mit einem Amin der Formel V umgesetzt werden kann. Als Fluchtgruppen Y in Verbindungen der Formel III eignen sich beispielsweise Halogene, vorzugsweise Chlor, Trihalomethoxygruppen, vorzugsweise Trichlormethoxygruppen, oder auch Imidazolylgruppen. Vorzugsweise können als reaktive Carbonylverbindungen der Formel III Phosgen, Bis-(trichlormethyl)-carbonat (Triphosgen), Chlorameisensäure-trichlormethylester (Diphosgen) oder Carbonyldiimidazol eingesetzt werden. Bei der Umsetzung eines Amins der Formel V mit einer Carbamoyl-Verbindung der Formel IV wird die Fluchtgruppe Y aus der Verbindung der Formel IV verdrängt. Sofern aus der hierbei freigesetzten Gruppe Y eine Säure entstehen kann, kann der Verbindung der Formel IV vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel V zweckmäßig eine nicht-nucleophile organische Base zugesetzt werden. Sofern Y beispielsweise für Chlor steht, kann die bei der Abspaltung von Y entstehende Chlorwasserstoffsäure durch Zugabe einer vorgenannten Base abgefangen werden. Als nicht-nucleophile Basen eignen sich in dem Reaktionsgemisch lösliche organische Basen wie tertiäre Stickstoffbasen, beispielsweise stickstoffhaltige N-alkylierte Heterocyclen wie N-Niederalkyl-Morpholin oder N-Niederalkyl-Piperidin oder tertiäre Niederalkylamine und Pyridine, wie z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Diethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Im Überschuß eingesetzte Basen können auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionsfolge kann als Eintopfreaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie einem teilhalogenierten niederen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, bei Temperaturen zwischen -20 °C und Raumtemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
    Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Isocyanat der Formel VI kann gemäß Verfahrensvariante b) auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise aus den Aminen der Formel V durch Umsetzung mit geeigneten reaktiven Carbonylverbindungen erhalten werden. Als reaktive Carbonylverbindungen eignen sich beispielsweise die Verbindungen der Formel III. Zweckmäßig wird aus einem Amin der Formel V zuerst ein Isocyanat der Formel VI hergestellt und dieses wird dann direkt in situ mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Die Reaktionsfolge kann unter den oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrensvariante a) angegebenen Bedingungen als Eintopf-Reaktion ausgeführt werden. Zweckmäßig kann dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Reagens zugesetzt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich die oben angegebenen nicht-nucleophilen Basen.
    Als Aminoschutzgruppen R101 kommen an sich, beispielsweise aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppen in Frage, welche nach an sich bekannten Methoden eingeführt und wieder abgespalten werden können. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise bekannt aus J.A.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1973 oder T.W. Green und P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons 1991.
    Beispielsweise eignen sich als Aminoschutzgruppen R101 im sauren und im alkalischen Milieu weitgehend stabile Gruppen, welche unter hydrogenolytischen Bedingungen abgespalten werden können. Hierzu zählen beispielsweise Phenylniederalkyloxycarbonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe (im folgenden als CbO abgekürzt). Bevorzugt kann als Aminoschutzgruppe R101 die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet werden, welche auf an sich bekannte Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung, abgespalten werden kann, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R1 Wasserstoff bedeutet. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran (im folgenden als THF abgekürzt) oder Diethylether, niederen Alkanolen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Essigsäure, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators erfolgen. Als Hydrierungskatalysatoren eignen sich beispielsweise Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle. Zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt. Ein zur Hydrierung geeigneter Wasserstoffdruck beträgt zwischen 2 und 7 bar, bevorzugt zwischen 3 und 5 bar.
    Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, können gewünschtenfalls nach an sich zur Aminoalkylierung bekannten Methoden in Verbindungen der Formel I überführt werden, worin R1 niederes Alkyl bedeutet. Hierfür können die Verbindungen der Formel I beispielsweise durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Aldehyden wie Formaldehyd reduktiv alkyliert werden. Die Umsetzung kann unter an sich zur reduktiven Alkylierung von Aminen üblichen Bedingungen, beispielsweise unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung, durchgeführt werden. Als Hydrierungskatalysatoren eignen sich Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel. Als Lösungsmittel können vorzugsweise niedere Alkanole verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann unter den vorstehend für die hydrogenolytische Abspaltung von Aminoschutzgruppen R101 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
    Eine andere Möglichkeit der Alkylierung ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, mit niederen aliphatischen Alkylhalogeniden wie Alkylbromiden oder Alkyljodiden, vorzugsweise Methyljodid, Alkylsulfaten oder Alkylsulfonsäureestern, unter für nucleophile Substitutionsreaktionen allgemein üblichen Bedingungen. Die Reaktion kann in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (im folgenden als DMF abgekürzt), Dimethylsulfoxid (im folgenden als DMSO abgekürzt) oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen -20 °C und 100 °C, bevorzugt zwischen 60 °C und 90 °C und unter Verwendung eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich beispielsweise die oben bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V angegebenen organischen Basen.
    Als physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I kommen deren Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäuren oder Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, oder mit Sulfonsäuren, beispielsweise Niederalkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure, in Frage.
    Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden.
    Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Kohlenstoffatom, nämlich das den 1H-Indol-3-yl-methylrest tragende Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Piperazin-Grundgerüstes. Die Verbindungen der Formel I können somit in mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Gemische optischer Isomere als auch die isomerenreinen Verbindungen der Formel I. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin der Indolylmethylrest in 2R-Stellung des Piperazinringes angeordnet ist.
    Falls bei der Synthese der Verbindungen der Formel I Gemische optischer Isomere der Ausgangsverbindung der Formel II eingesetzt werden, werden auch die Verbindungen der Formel I in Form von Gemischen optischer Isomere erhalten. Ausgehend von stereochemisch einheitlichen Formen der Ausgangsverbindung können auch stereochemisch einheitliche Verbindungen der Formel I erhalten werden. Die stereochemisch einheitlichen Verbindungen der Formel I können aus den Gemischen optischer Isomere in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen Trennmaterialien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure oder Campher-10-sulfonsäure, und anschließender Auftrennung in die optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte Kristallisation der gewonnenen diastereomeren Salze.
    Die beiden möglichen Enantiomere der Verbindung der Formel II sind aus der EP-A 655 422 bekannt und können nach den in dieser Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.
    Die Amine der Formel V können aus den zweifach aminogeschützten Diaminoverbindungen der allgemeinen Formel VII,
    Figure 00100001
    worin R101, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen und R401 für eine Aminoschutzgruppe steht, erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel VII in an sich bekannter Weise die Aminoschutzgruppe R401 selektiv abspaltet.
    Als Aminoschutzgruppen R401 eignen sich allgemein, beispielsweise aus der Peptidchemie, bekannte Aminoschutzgruppen wie sie aus den vorstehend angegebenen Quellen bekannt sind. Beispielsweise eignen sich als Aminoschutzgruppen R401 im mindestens mäßig sauren Milieu, beispielsweise durch Zugabe von p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder gasförmiger oder in Lösungsmitteln gelöster Salzsäure, selektiv abspaltbare Gruppen, welche gegen hydrogenolytische und alkalische Bedingungen weitgehend stabil sind. Hierzu zählen beispielsweise verzweigte Niederalkyloxycarbonylgruppen wie die tert.-Butyloxcarbonylgruppe (im folgenden als BOC abgekürzt). Vorzugsweise kann R401 für die tert.-Butyloxycarbonylgruppe stehen.
    Verbindungen der Formel VII können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Reduktion von Amiden der allgemeinen Formel VIII,
    Figure 00110001
    worin R1, R2, R3 und R401 obige Bedeutungen besitzen, und, sofern R1 für Wasserstoff steht, nachfolgende Einführung einer Schutzgruppe R101, erhalten werden. Die Reduktion kann mit komplexen Alkalimetallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie niedere aliphatische Ether, beispielsweise Dioxan, THF oder Diethylether oder Gemische dieser Lösungsmittel. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen -20 °C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise kann die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
    Die Amide der Formel VIII können durch Umsetzung von aminogeschützten ω-Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel IX,
    Figure 00110002
    worin R401 obige Bedeutung besitzt, mit den Aminen der allgemeinen Formel X,
    Figure 00120001
    worin R1, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, unter zur Bildung von Amidgruppierungen durch Aminoacylierung üblichen Methoden hergestellt werden. Als Acylierungsmittel können die Säuren der Formel IX oder deren reaktionsfähige Derivate eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate kommen insbesondere gemischte Säureanhydride und Säurechloride oder Säurebromide der Säuren der Formel IX oder gemischte Ester der Säuren der Formel IX mit Chlorameisensäure oder mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise aromatischen Sulfonsäuren wie durch niederes Alkyl oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Frage. Die Acylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 °C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, aliphatische Ether wie Diethylether, THF oder Dioxan, teilhalogenierte niedere Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Gemische dieser Lösungsmittel.
    Die Acylierung kann zweckmäßig, insbesondere wenn als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid der Säuren der Formel IX verwendet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich die oben bei der Umsetzung der Carbamoyl-Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V angegebenen nicht-nucleophilen organischen Basen.
    Falls als Acylierungsmittel die Säuren der Formel IX selbst eingesetzt werden, kann die Umsetzung der Amine der Formel X mit den Säuren der Formel IX zweckmäßig auch in Gegenwart eines aus der Peptidchemie als zur Amidbildung geeignet bekannten Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Als Beispiel von Kopplungsreagenzien, welche die Amidbildung mit den freien Säuren dadurch fördern, daß sie mit der Säure in situ unter Bildung eines reaktionsfähigen Säurederivates reagieren seien insbesondere genannt: Alkylcarbodiimide, z. B. Cycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-[(dimethylamino)-propyl]-carbodiimid, Diisopropylcarbodiimid und Carbonyldiimidazol. Die Umsetzung in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes kann zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C in Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen und/oder aromatischen Lösungsmitteln wie gegebenenfalls substituierten Benzolen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer säurebindenden organischen Verbindung, beispielsweise einer vorstehend beschriebenen nicht-nucleophilen Stickstoffbase durchgeführt werden. Die Säuren der Formel IX stellen aminogeschützte Derivate der 2-Aminoessigsäurederivate dar, welche in ungeschützter Form bekannt ist und welche nach an sich bekannten Methoden in die aminogeschützten Derivate überführt werden kann.
    Die Verbindungen der Formel X sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
    Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen Neurokinin(= NK)-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften und sind zur Behandlung von Krankheitszuständen geeignet, bei denen Neurokinine als Überträgerstoffe beteiligt sind. Dabei zeichnet sich die erfindungsgemäße Gruppe von Verbindungen durch ein besonders günstiges selektives Wirkprofil aus, welches gekennzeichnet ist durch eine hohe Affinität zu NK-1-Rezeptoren mit einer im Verhältnis hierzu geringeren Affinität zu NK-2-Rezeptoren. Ferner weisen die Verbindungen eine gute orale Wirksamkeit auf.
    Aufgrund ihres Wirkprofils eignet sich die erfindungsgemäße Gruppe von Substanzen insbesondere zur Hemmung von Vorgängen, an denen an NK-1-Rezeptoren bindende Neurokinine wie Substanz P beteiligt sind. Somit eignen sich die Substanzen selektiv zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei welchen Substanz P beteiligt ist. Substanz P spielt beispielsweise eine Rolle bei der Schmerzübertragung, Emese, neurogenen Entzündungen, Harnblasenentzündungen, entzündlichen Gelenkserkrankungen und asthmatischen Beschwerden. Wegen der in vorteilhafter Weise auf den gastrointestinalen Trakt gerichteten Wirkung eignet sich das Wirkprofil der Substanzen für die Behandlung von funktionellen und entzündlichen Störungen im gastrointestinalen Trakt. Weiterhin wird von Verbindungen, welche neben einer hohen Affinität zu NK-1-Rezeptoren auch eine gewisse Affinität zu NK-2-Rezeptoren aufweisen, allgemein angenommen, daß diese beiden Wirkungskomponenten einen günstigen synergistischen Einfluß auf am selben Krankheitsbild beteiligte Mechanismen haben. Zu den durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbaren funktionellen Störungen zählen insbesondere die als sogenanntes "irritable bowel syndrome" (= IBS) oder Reizdarmsyndrom bekannten Störungen der unteren Darmwege. Wesentliche Symptome von IBS sind Unterbauchschmerzen, die auf einer Übersensibilität des visceralen afferenten Nervensystems zu beruhen scheinen, und Anomalien des Stuhlganges, insbesondere anomal beschleunigte Passage des Stuhls im Colon. Die erhöhte viscerale Schmerzempfindlichkeit gegenüber mechanischen oder chemischen Reizen im intestinalen Trakt führt dazu, daß IBS-Patienten schon bei physiologischen verdauungsbedingten geringen Dehnungen des Colons, z. B. bereits bei geringer Gasbildung und leichten Blähungen, die von Gesunden kaum wahrgenommen werden, starke viscerale Schmerzen erleiden. Zu durch die erfindungsgemäßen Verbindungen günstig beeinflußbaren inflammatorisch bedingten Störungen im gastrointestinalen Trakt gehören die im allgemeinen unter dem Begriff IBD (= inflammatory bowel disease) zusammengefaßten entzündlichen Störungen im Dünndarm- und Dickdarmbereich, u. a. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Das Wirkprofil der Substanzen zeichnet sich durch gute orale Bioverfügbarkeit mit einer günstigen Selektivität der Neurokinin-Rezeptor-antagonistischen Wirkungen gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen aus. So wurde in Dosisbereichen, die den NK-1-Rezeptor blockieren, in pharmakologischen Testversuchen keine cardiovasculäre calciumantagonistische Wirkung festgestellt.
    Die angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachstehend beschriebenen Herstellungsbeispiele.
    Beschreibung der pharmakologischen Testmethoden 1. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an NK-1-Rezeptoren in vitro.
    Die Affinität der Testsubstanzen zu humanen NK-1-Rezeptoren wird in vitro gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung des physiologischen Neurokinins (Substanz P) an Neurokinin-1-Rezeptoren.
    Die Rezeptor-Bindungsstudien werden mit [3H]-Substanz P als Ligand durchgeführt. Für den Bindungsversuch werden verschiedene Proben einer Membranpräparation von CHO-Zellen (= Eizellen des chinesischen Hamsters, chinese hamster oocytes), die den humanen NK-1-Rezeptor exprimieren, mit einer Lösung des markierten Liganden inkubiert, wobei die Inkubationsansätze keine Testsubstanz oder Zusätze unterschiedlicher Konzentrationen an Testsubstanz enthalten. Anschließend wird in den Proben jeweils eine Trennung von gebundenem und freiem Liganden mit Hilfe einer Glasfiber-Filtration vorgenommen. Die im Filter verbleibende Fraktion wird mehrmals mit Pufferlösung gewaschen und anschließend wird die Radioaktivität der im Filter verbliebenen Fraktion mit einem Beta-Scintillationszähler gemessen. Es wird als IC50 der jeweiligen Testsubstanz diejenige Konzentration bestimmt, welche eine halbmaximale Verdrängung des gebundenen Liganden bewirkt. Aus dieser wird die entsprechende Inhibitionskonstante (Ki-Wert) der Testsubstanz berechnet. In diesem Testmodell zeigte die Substanz des Beispiels 1 einen Ki-Wert von 2,1 nmol/l für die Affinität zu humanen NK-1-Rezeptoren.
    2. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an NK-2-Rezeptoren in vitro
    Die Affinität der Testsubstanzen zu humanen NK-2-Rezeptoren wird in vitro gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung der Verbindung SR-48,968 an NK-2-Rezeptoren. SR-48,968 ist eine als spezifischer NK-2-Antagonist bekannte synthetisch hergestellte Verbindung.
    Die Rezeptor-Bindungsstudien werden mit SR 48,968 als Ligand durchgeführt. Die Versuchsdurchführung entspricht der im pharmakologischen Test zur Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an NK-1-Rezeptoren in vitro angegebenen Methode. Im Unterschied hierzu werden nunmehr aber verschiedene Proben einer Membranpräparation von CHO-Zellen verwendet, welche den humanen NK-2-Rezeptor exprimieren. In diesem Testmodell zeigten die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Beispielsubstanzen die angegebenen Ki-Werte für die Affinität zu humanen MK-2-Rezeptoren:
    Affinität der Testsubstanzen zu humanen NK-2-Rezeptoren
    Beispiel-Nr. K i [µmol/l]
    1 0,06
    2 0,05
    3 0,30
    3. Bestimmung des funktionellen NK-1-Antagonismus der Testsubstanzen an isoliertem Gewebe vom Meerschweinchen in vitro
    Die NK-1-Rezeptor-antagonisierende Wirkung der Testsubstanzen wurde an isolierten, in einer oxygenierten Nährlösung gehaltenen Ringpräparaten der Aorta von Pirbright-White Meerschweinchen in vitro gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der nach Stimulierung mit dem NK-1-Agonisten Substanz P hervorgerufenen Tonusrelaxation der Aortapräparate durch die Testsubstanzen.
    Zur Messung der Kontraktion der Gefäßmuskulatur werden die Präparate an einem Haken fixiert, durch einen Faden mit einem Kraftmessungsgerät verbunden und die Kontraktionen werden jeweils an einem Schreiber registriert. Die Aortapräparate werden mit Phenylephrin tonisiert. Anschließend werden die NK-1-Rezeptoren der Präparate vor und nach der Gabe der Prüfsubstanz mit 0,01 µmol Substanz P stimuliert, wodurch eine Relaxation des Tonus herbeigeführt wird. Die Relaxationen vor und nach Gabe der Prüfsubstanz werden in Prozent quantifiziert. Als Kenngröße wird die Konzentration der halbmaximalen Hemmung (= IC50) errechnet, welche diejenige Konzentration angibt, bei der eine halbmaximale Hemmung der Tonusrelaxation eintritt.
    In diesem Testmodell zeigten die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Beispielsubstanzen die angegebenen IC50-Werte für die halbmaximale Hemmung:
    Funktioneller NK-1-Antagonismus der Testsubstanzen an isoliertem Meerschweinchen-Gewebe
    Beispiel-Nr. IC 50 [µmol/l]
    1 0,001
    2 0,0012
    3 0,0015
    4. Bestimmung der Substanz-P-antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen in vivo.
    Zum Nachweis der Substanz-P-antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wurde als Standardtestmodell für Substanz-P-induzierte pharmakologische Effekte die durch Substanz-P-Applikation hervorgerufene Hypotension in Meerschweinchen verwendet. Es wurde die Hemmwirkung der Testsubstanzen gegenüber durch Substanz P induzierter Blutdrucksenkung nach intravenöser (= i.v.) und intraduodenaler (= i.d.) Applikation der Testsubstanzen bestimmt.
    Männlichen Meerschweinchen werden in Narkose (Ketamin 67 mg/ kg, Xylazine 13 mg/kg) jeweils ein Katheter in eine Arteria Carotis Communis und in eine Vena Jugularis implantiert. Der arterielle Katheter dient zur Blutdruckmessung. Die Messung erfolgt mit einem Statham 23d/B Druckaufnehmer. Über den venösen Zugang erfolgt die Gabe von Substanz P bzw. bei intravenöser Gabe auch die Applikation der Testsubstanz. Nach einer Äquilibrierungsphase von 20 Minuten werden 50 pmol/Tier Substanz P als Bolus i.v. appliziert. Danach erfolgt die Gabe der Testsubstanz. Bei der i.v. Untersuchung wird die Testsubstanz in Dosierungen von 0.1, 0.46 bzw. 1.0 µmol/kg einer Gruppe von jeweils 4 bis 6 Tieren intravenös appliziert. Die Kontrollgruppe erhält die entsprechende Menge einer physiologischen Kochsalzlösung. Eine, 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Substanzgabe werden jeweils 50 pmol Substanz P i.v. appliziert. Bei den Versuchen mit intraduodenaler Substanzgabe wird abweichend zu der obigen Beschreibung zusätzlich ein Katheter im Duodenum der Versuchstiere implantiert. Die Testsubstanzen werden jeweils 3 bis 6 Tieren in Dosierungen von 0.046, 0.1, 0.46, 1.0, 4.6 und 10.0 µmol/kg über diesen Katheter appliziert. Als Vehikel dient bei diesen Versuchen Tylose. Es werden der mittlere arterielle Blutdruck vor und ca. 1 Minute nach der ersten Substanz-P-Gabe (vor Applikation der Testsubstanz) gemessen und daraus die maximale Substanz-P-induzierte Blutdrucksenkung bestimmt. Nach 60 Minuten werden die mittleren arteriellen Blutdruckwerte der nur mit Substanz P behandelten Kontrolltiere und der mit Substanz P und Testsubstanz behandelten Tiere verglichen und aus der Differenz wird die durch die jeweilige Testsubstanzdosis bewirkte Hemmung der Substanz-P-induzierten Blutdrucksenkung in Prozent, bezogen auf die maximale Blutdrucksenkung berechnet. Als ED50 wird diejenige Dosis bestimmt, bei welcher eine 50%ige Hemmung der Substanz P-induzierten Blutdrucksenkung auftritt.
    In diesem Testmodell zeigte die Substanz des Beispiels 1 nach i.v.-Applikation eine ED50 von 0,2 umol/kg und nach i.d.-Applikation eine ED50 von 0,08 µmol/kg. Dieses Verhältnis von i.d.- zu i.v.-Wirksamkeit kann als Indiz dafür gewertet werden, daß die Substanz gut zur oralen Applikation geeignet ist und daß ihre Wirkung bevorzugt im gastrointestinalen Trakt einsetzt.
    In dem gleichen Testmodell werden die Testsubstanzen auch auf auf calciumantagonistischen Eigenschaften beruhende blutdrucksenkende Wirkungen untersucht. Hierzu werden Kontrolltiergruppen nur die Testsubstanzdosen ohne Substanz-P-Applikation verabreicht. Die Substanz des Beispiels 1 zeigte in dem untersuchten Dosisbereich (i.v.-Dosen bis zu 1 µmol/kg und i.d.-Dosen bis zu 10 µmol/kg) keine signifikante Blutdrucksenkung. Dies ist ein Indiz dafür daß in diesem Dosisbereich keine calciumantagonistischen Nebenwirkungen auftraten. Die überraschend geringen calciumantagonistischen Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch durch in vitro-Standardtestmodelle, beispielsweise an isoliertem Aorta-Gewebe von Meerschweinchen, nachweisen.
    Die Substanzen können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes und der verwendeten Substanz. Im allgemeinen eignen sich zur Applikation am Menschen und an größeren Säugetieren jedoch Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 80 mg, insbesondere 1 bis 10 mg Wirkstoff pro Einzeldosis.
    Die Verbindungen können erfindungsgemäß zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral applizierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Granulate genannt oder auch Suppositorien. Diese Präparate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe, wie z. B. Talkum, Milchzucker oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, beispielsweise Gleitmitteln oder Tablettensprengmitteln, enthalten. Flüssige Präparate wie Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, Öle und/oder Suspensionsmittel wie Polyethylenglykole und dergleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z. B. Konservierungsmittel, Geschmackskorrigenzien und dergleichen.
    Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden.
    Die nachfolgend angeführten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie in ihrem Umfang zu beschränken.
    Beispiel 1: (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]aminocarbonyl}piperazin
  • A) 101,5 g tert.-Butyloxycarbonylglycin wurden unter Stickstoffatmosphäre in 800 ml Dichlormethan gelöst und mit 96,5 ml Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung ließ man 58 ml Chlorameisensäureethylester langsam zutropfen, rührte das entstandene Gemisch noch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und tropfte anschließend eine Lösung von 79,8 g 2-Methoxybenzylamin in 400 ml Dichlormethan zu. Man ließ über Nacht rühren, gab dann 1.400 ml einer 15%igen wäßrigen Weinsäurelösung zu und ließ erneut 30 Minuten lang rühren. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Diethylether/Dichlormethan kristallisiert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 88,9 g N-BOC-C-(2-Methoxy)benzylaminoglycin als weißes Pulver, Fp. = 97° - 97,7 °C.
  • B) 40,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden unter Stickstoffatmosphäre in 600 ml eines Gemisches aus Toluol und THF (1:1) gelöst und zu einer eisgekühlten Vorlage von 21,0 g LiAlH4 in 500 ml THF zugetropft. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren und tropfte dann der Reihe nach ein Gemisch von 20 ml Wasser und 150 ml THF unter Eiskühlung und anschließend bei Raumtemperatur zuerst 20 ml einer 15%igen wäßrigen Natronlauge, gefolgt von 60 ml Wasser zu. Die überstehende Lösung wurde vom entstandenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Man nahm den Rückstand in 240 ml einer 7,5%igen wäßrigen Weinsäurelösung auf und extrahierte die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Anschließend wurde die wäßrige Phase durch Zugabe von 200 ml einer 10%igen wäßrigen Natronlauge auf pH 10 gebracht und noch 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 28,0 g öliges N-BOC-N'-(2-Methoxy)benzyl-1,2-diaminoethan, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • C) 5,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml THF gelöst. Hierzu wurden 20 ml einer 1N wäßrigen Natronlauge gegeben. Unter Eiskühlung ließ man zu dem entstandenen Reaktionsgemisch gleichzeitig insgesamt 3,05 g Chlorameisensäurebenzylester und eine IN wäßrige Natronlauge so zutropfen, daß der pH-Wert 10 nicht unterschritten wurde. Nach vollendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man 150 ml Methyl-tert.-butylether zu, trennte die wäßrige Phase ab und wusch die organische Phase der Reihe nach mit 2 mal 50 ml Wasser, einmal 50 ml einer 15%igen wäßrigen Weinsäurelösung und erneut 2 mal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4,9 g N-BOC-N'-(2-Methoxy)benzyl-N'-Cbo-1,2-diaminoethan, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • D) 4,8 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Hierzu gab man 4,4 g p-Toluolsulfonsäure und ließ das Reaktionsgemisch über Nacht rühren. Anschließend wurde eine Lösung von 7,5 g NaOH in 75 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 75 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3,5 g öliges N-(2-Methoxy)benzyl-N-Cbo-1,2-diaminoethan, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • E) 2,0 g (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-piperazin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Hierzu wurden nacheinander 0,6 g Triphosgen, gelöst in 20 ml Dichlormethan, und 12,0 ml Diisopropylethylamin, gelöst in 20 ml Dichlormethan, zugegeben. Man rührte das entstandene Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und tropfte anschließend 2,8 g der vorstehend erhaltenen Aminoverbindung, gelöst in 20 ml Dichlormethan, zu. Das Reaktionsgemisch wurde noch 18 Stunden lang gerührt und anschließend der Reihe nach mit 10%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und erneut mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die Dichlormethanphase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 3:1) lieferte 2,5 g öliges (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{2-[N- (2-methoxybenzyl)-N-Cbo-aminoethyl]aminocarbonyl}piperazin, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • F) 2,5 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 400 ml Ethanol gelöst und mit 0,5 g 10%igen Palladiumkatalysators auf Aktivkohle versetzt. Anschließend wurde bei einem Wasserstoffdruck von 4 bar 6 Stunden lang hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9:1) lieferte 1,0 g rohe Titelverbindung, welche durch Behandlung mit HCl-gesättigtem Diethylether in das Hydrochlorid überführt wurde, Fp. = 138° bis 140 °C.
    • Nach den vorstehend beschriebenen Methoden können auch die in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden:
    Weitere Verbindungen der Formel I
    Beispiel-Nr. R1 R2 R3
    2 CH3 H OCH3
    3 H F H
    Beispiel I: (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl-methyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]-aminocarbonyl}piperazin enthaltende Tabletten
    Man stellte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette her:
    (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]-aminocarbonyl}piperazin-Hydrochlorid 20 mg
    Maisstärke 60 mg
    Milchzucker 135 mg
    Gelatine (als 10%ige Lösung) 6 mg
    Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zerkleinert, und das entstehende Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und bei 45 °C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:
    Talkum 5 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    Maisstärke 9 mg
    und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

    Claims (4)

    1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
      Figure 00260001
      worin
      R1
      Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
      R2
      Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
      R3
      Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet
      sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    2. (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]-aminocarbonyl}piperazin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1.
    3. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
      Figure 00270001
      worin
      R1
      Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
      R2
      Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
      R3
      Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet
      sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
      a) die Verbindung der Formel II
      Figure 00270002
      mit einer reaktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III,
      Figure 00280001
      worin Y eine durch nucleophilen Angriff eines primären oder sekundären Amins verdrängbare Fluchtgruppe bedeutet, zu einer Carbamoyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV,
      Figure 00280002
      worin Y die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, sofern durch Abspaltung der Fluchtgruppe Y aus einer Verbindung der Formel IV eine Säure entstehen kann, zu der erhaltenen Verbindung der Formel IV eine nicht-nucleophile organische Base zugibt, und die Verbindung der Formel IV anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
      Figure 00280003
      worin R101 niederes Alkyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und eine allfällige Schutzgruppe R101 anschließend wieder abspaltet oder
      b) die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
      Figure 00290001
      worin R101, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und eine allfällige Aminoschutzgruppe R101 nachfolgend wieder abspaltet
      und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 niederes Alkyl bedeutet, alkyliert und eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt oder ein Säureadditionssalz in eine freie Verbindung der Formel I überführt.
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