DE1470125A1

DE1470125A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazaspirodecanen und ihren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1470125A1
Application number: DE1963N0023357
Authority: DE
Inventors: Janssen Paul Adriaan Jan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1962-06-22
Filing date: 1963-06-21
Publication date: 1969-05-08
Also published as: FI46967C; DK119880B; FR3059M; FR2987M; GB1043141A; CH462835A; FR2986M; FR1573808A; DE1470125B2; FR2988M; SE311019B; DE1470125C3; NO117368B; FI46967B; FR3043M; BE633914A

Description

Dr. A. Uririch - Dr. T. Ullrich

69 Heidelberg

NoV, Research Laboratorium foawrae· 30 - Telefon 25335 Or. Co Janeeon Turnhoutaebaan 30, Beerse/Belgien

JAB 4Θ ⁷·6.Ι963

Verfahren zur Herstellung von neuen Triazaspirodecanen und Ihren Säureadditionssalzen,

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Serie organischer Verbindungen von der allgemeinen Formel

1-R -2-R_-3-R.~4-oxo-8-R.-l„3„B-Triazaspiro(4,5)decane

und deren therapeutisch aktiven nicht-toxischen Säureadditionssalzen c

In der oben genannten Formel ist R₁ Phenyl; niederes Alkaryl, z.B. Methylphenyl, Aethylphenyl und Propy!phenyl? niederes Alkyl $ niederes Alkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl, Aethoxyphenyl$ Cycloalkyl, z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl % Halophenyl, ζ.B₃ Fluorophenyl„ Bromophenyl, Chlorophenylj R₂ stellt Wasserstoff und niederes Alkyl dars R₃ bedeutet Benzoyl; Wasserstoff» Hydroxymethyl9 niederes Alkyl% niederes Acy!« *·Β. Acetyl, Propionyl und Butyryls Cyanoalkyll niederes Alkoxymethylι niederes Carbalkoxyalkyl, z.B. 2-(Carbalkoxy)-aethyi; Carboxamidoalkyl„ z,B. 2-Carbamoylaethylj Cyclopropylcarbonyl3 und Benzylι R₄ ist Z(CH₀) -, wobei η die zahlen 1-5 bedeutet und Z für

"V Sm Ut

wasserstoff steht« niederes Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-nlederes

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a= 2 —

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Alkoxy^ Phenyl, Diphenyl-cyanoraethylen, Diarylhydroxymethylen, Diphenyl-propionylmethylen, Fluorophenyi-hydroxymethylen, Phenyl-« fluorophenyl-hydroxymethylens Aryloxy wie Phenoxy, Halophenoxy« einschliesslich Fluorophenoxy und Chlorophenoxy, Alkylphenoxy und Alkoxyphenoxy? 1„4-Benzodioxanyl« Halo-substitulertes I₁,4-Benzodioxanyl, einschliesslich T-Broiao-l^-benzodloxanyl« Thienyl, Halophenyl, einschliesslich Fluorophenyl und chlorophenyl; niederes Alkylpheny1, Pyridyl, di-niederes Alky!phenyl» Phenyl-niederes Alkylen« einschliesslich Pheny1-aethylen_s niederes Alkoxyphenyl, Cyclopropylaethenyl„ Benzoyl, Halobenzoyl» einschliesslich Fluorobenzoyl und Chlorobenzoylι Thienoyl, niederes Alkylbenzoyl» niederes Alkoxybenzoyl, Benzoyloxy» Benzyloxy« Phenylmethoxynethylen« Phenylhydroxyniethylen, Fluorophenyl-niederes Alkyl-carbonyl-oxy-raethylen einschliesslich Fluorophenylacetoxynethylen und Fluorophenylpropionoxymethylen; Fluorophenyl-niederes Alky len, Aralkyl« einschliesslich Aryl·* verzweigtes niederes Alkyl« Aryl-cyclopropyl, Arylthio« (Aryl)(R')CH-, worin R⁰ ein Vertreter der Gruppe bestehend aus niederen Alkyl*», Aryl- und ÄraIkyIresten, (Aryl^CH-O-, (niederem AlXyI)₂ C-CH- und (Aryl) (R")C-CH-ρ darstellt« worin R" ein Vertreter der Gruppe bestehend aus wasserstoff« niederen Alkyl-. Aryl- und Aralkylresten ist. Weiter bedeutet R₄ (R"·)(R"")CH-, worin R"' Methyl oder Aethyl bedeutet und R"" ein Aryl-» Arylmethylen- und Arylaethylenradlkal ist.

Niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen umfassen diejenigen« die von 1 bis 6 C-Atome aufweisen» Die verzweigt- wie auch die

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geradkettige Alkylgruppe sind darin eingeschlossen„ Unter den verwendbaren Arylgruppen finden sich Phenyl; Halophenyl,, wie Fluorophenyl und ChlorophenyJ, \ niederes Alkyl phenyl _f wie Methylphenyl? niederes Alkoxyphenyl„ wie Methoxyphenyl% Trifluoromethylphenyl und 2-Thienyl, Eine Aralkylgruppe bedeutet eine Gruppe,, in welcher der Arylteil wie eben beschrieben ist» und in welcher die Anzahl C-Atome im Alkylteil in Verbindung mit denjenigen in der Kohlenwasserstoff-Fraktion„ die mit dem Stickstoffatom in 8-Stellung verbunden sind, zusammen bis zu 6 C-Atome ausmachen.

Je nach den während der Reaktion angewendeten Bedingungen« werden die neuen Verbindungen entweder in Form von freien Basen oder in Form ihrer salze erhalten. Die Salze werden in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, z.B. durch Reaktion mit Alkali; wie Natrium- oder Kaliumhydroxydo Die Basen können durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionesalze umgewandelt werdenο

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind das zentrale Nervensystem beruhigende Mittel„ Die Verbindungen besitzen eine oder mehrere der folgenden pharmakologischen Eigenschaften% Neuroleptische Aktivität, coronar-vasodilator Aktivität„ analgetische Aktivität„ mydrlatische Aktivität und anti-"aporaorphininduzierte-eroetlache"Aktivität„ Unter den bevorzugten und hervorstechend aktiven Verbindungen dieser Erfindung sind die folgenden zu erwähnend Neuroleptische Aktivität zeigt sich» wenn in der oben genannten Formel R₄ gleich Z-HCH₂) - ist_f, speziell aber

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vom Typ Aryl-X-(GH₂)_n-, worin X « -CO-, -CH(OH)-, -CH(OCO-niederes Alkyl)-^ -CH₂-^ -0- und -S-, und worin η die Zahlen 1-5 bedeutet, jedoch vorzugsweise wenn η ■ 3„ Neuroleptische Aktivität wird auch beobachtet,, wenn in der vorstehenden Formel X -CH⁸CH- bedeutet und η die vorgängig beschriebene Bedeutung zukommt, vorzugsweise wenn η die Zahlen 1 oder 2 bedeutet. Diese neuroleptische Aktivität wird illustriert durch die Hemmung des erfahrungsgemäesen Vermeidung/Flucht-Betragens bei Ratten und Hunden bei Dosierungen von O₍OO25 mg/kg aufwärts., Weiter wird eine merkbare Hemmung des Erbrechens bei aporaorphininduzierten Hunden beobachtet, sogar bei niederen Dosierungen von 0,0005 mg/kg, wobei auch bemerkenswerte Reaktionen bei Mausen erhalten werden, die subcutan 1,0 mg/kg und mehr injiziert erhielten, im Heiseplatten-Test nach Eddy et al, ^f. Pharmacol., 1Ο7, 385 (1953) und .110, 135 (195417, wobei bei gleichen Dosierungen keine raydr is tische Aktivität und auch keine Anzeichen des Sträub-Phenomena auftraten.

Verbindungen, in welchen Z di(Halophenyl)-»ethylen oder Phenylhalophenyl-methylen, vorzugsweise di-{Fluoropheny1)- »ethylen ist und η * 3, vorzugsweise jedoch η « 3, sind ebenfalls wirksame durch langandauernde Wirksamkeit charakterisiert· Beuroleptica«

Verbindungen, worin Z Diphenylmethylen, Phenyl-niederes Alkyl pheny lmethylen oder di-(niederes Alkylphenyl)-»ethylen bedeutet und η gleich 3 ist, sind wirksame coronar-vasodilator Mittel.

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Verbindungen« in denen R₄ für eine Aryl-verzweigte gruppe steht,, vorzugsweise mit nur einem C-Atom zwischen der Arylgruppe und dem Piperidinteil, sind wirksame morphin-ähnliche Analgetica mit kurzer Wirkungsdauer. Mäuse, die subcutan mit Dosen von O₁₇I mg/kg aufwärts injiziert wurden„ reagieren im Heissplattentest, Mydriasis ist erwiesen bei variierenden Dosen von 0,2 mg/kg aufwärts, wobei auch ein positives Sträub-Phenomen beobachtet wird.

Verbindungenβ worin Z fUr Dipheny!methylene Diphenylcyanomethylen, Diarylhydroxyraethylen oder Diphenyl-propionylmethylen steht und worin η gleich 2 ist, sind wirksame morphinähnliche Analgetica von langer Wirkungsdauer.

Verbindungen, worin R₄ 1,4-Benzodioxanyl-methylen, Halo« substituiertes 1,4-Benzodioxanylmethylen darstellt und Verbindungen, worin Z für Aryl-C(CH₃J-CH- steht und η gleich 2 ist, haben neuroleptische Eigenschaften bei niederen Dosierungen, wie gekennzeichnet durch die Hemmung des Erbrechens bei aporaorphininduzierten Hunden bei Dosierungen von 0,008 mg Ag» diese Verbindungen haben bei höheren Dosierungen morphin-ähnliche analgetische Eigenschaften von langandauernder Wirksamkeit, wie illustriert durch ihre Aktivität im Heissplattentest an Mäusen kombiniert mit einer raydriatischen Aktivität im positiven Sträub-Phenomen bei 5 mgAg aufwärts.

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Die e.findungsgemässen Triazaspirodecane können auf folgendem Wege erhalten werden; ein 4-Piperidon-alkalimetallsulfitadduct das gegebenenfalls am Ringstickstoff eine Schutzgruppe enthält* wie beispielsweise eine Benzylgruppe, wird mit einem primären Ami η und einem Alkalimetallcyanid umgesetzt« wodurch man ein 4-Cyano-4-aminopiperidin erhält, Der Umsatz wird in an sich bekannter Weise·vorgenommen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegen» wart einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure und in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel. Das so erhaltene 4-Cyano-4-aminopiperidin wird nun durch Hydrolyse, vorzugsweise saure Hydrolyse« in ein 4-Carboxamido-4-aminopiperldin übergeführt, zur Hydrolyse verwendet man starke wässerige anorganische Säure, z»B» Chlorwasserstoffsäure. Phosphorsäure oder vorzugsweise Schwefelsäureο Man kann selbstverständlich auch von einem Piperidon ausgehen,

Das erhaltene 4-Carboxamldo-4-aminopiperidin wird nun mit

einem Acylierungemittel in das entsprechende l,3<,e-Triazasplro-(4,5)-decan oder ein entsprechendes-dec-2-en übergeführt» Schliesat man beispielsweise mit Formamid den Ring, z.B. in Abwesenheit oder in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, so erhält man ein l,3,8-Triazaspiro-(4,5)-dec-2-en₍ und zwar in solchen Fällen, wo die 4-Aminogruppe aliphatisch substituiert ist. In Fällen, wo die 4-Aminogruppe aromatisch substituiert ist, erhält man die gesättigte Verbindung» Ist die 4-Aminogruppe aethyl-aubstituiert, so erhält man überraschenderweise die gesättigte Spiroverbindung. Anstelle von Formamid kann man auch andere Cyclisierungs- bzw. Acylierungsmittel verwenden.

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Man kann beispielsweise das 4-Amlno-4-carboxamidoplpertdln mit einem Trialkoxymethan,, also mit einem Ameisensäure-o-trialkyl-* ester umsetzen, wobei man dann ein l„3,8-Triazaspiro~i4_(i5)-dec-2-en erhält. Der Ringschluss mit einem anderen Acylierungsraittel, beispielsweise einem Anhydrid einer aliphatischen Carbon» säure, ergibt ein ungesättigtes l,3,8-Triazaspiro-£4_c5)-decen, firhält man ein ungesättigtes l,3,8-Trlasaspiro-(4_l,5i-decen, so kann man dieses mit Hilfe von bekannten Reduktionsmitteln sum entsprechenden -spiro-(4,5)-£acan reduzieren. Als solche Reduktionsmittel kann man beispielsweise ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder eatrlumaluminlumhydrid verwenden. Hat man ein 2-Methyl-substituiertes Dec-2-en vorliegen,und will man eine Debencylierung vornehmen, so kann man dleae Debenzylierung vor oder nach der Sättigung der cyclischen Doppelbindung vornehmen. Zur Debensylierung kann man beispielsweise durch Pd/C aktivierten wasserstoff oder beispielsweise durch Platin oder Raney-Hlckel aktivierten Wasserstoff verwenden» Wenn die 2-Stellung des erhaltenen Dec-2-en unsubstltuiert ist, wird vorerst der Ring gesättigt und anschliessend erfolgt Debenzylierung« Xn jedem Fall ist die Debenzylierungsreaktion auf die 2,3-substituierten oder unsubstituierten und !-substituierten Verbindungen anwendbar, mit Ausnahme von solchen Fällen, wo entsprechende oder gleichseitige Dehalogenierung, wenn beispielsweise in 1-Stellung ein Haloarylrest vorhanden 1st, erfolgt. Die Einführung eines Substituenten in die 3-Stellung kann vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe (beispielsweise Benzy!gruppe) erfolgen.

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Die einführung eines Acylrestes erfolgt beispielsweise mit Hilfe von acylierenden Mitteln, wie Säureanhydriden oder Säurehalogeniden.

Wünscht man in die 3-Stellung einen Alkylreet einzuführen« so kann man die Spiroverbindung mit einem alliierenden Mittel« beispielsweise einem Alkylhalid oder einem quartären Ammoniumalkylarylhaiogenid umsetzen. Hierbei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid usf.

Bine Hydroxyalkylgruppe kann durch Reaktion mit eine» entsprechenden Aldehyd, z.B. Formaldehyd, eingeführt werden.

Die Cyanoalkylgruppe wird eingeführt in die 3-Stellung durch Umsetzung mit einem ungesättigten Hitril oder mit einem Halogennitril. 8etzt man das Oecan mit Acrylonitril um« so erhält man die 3-Qyanoaethylverbindung. Die Benzylgruppe am Piperidinring^ kann durch konventionelle Methoden, beispielsweise durch Hydrogenolyse oder andere bekannte Methoden entfernt werden und kann dann durch den Rest R. ersetzt werden. Der Rest R- wird ein-

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geführt durch Umsetzen des in 8-Stellung unsubstituierten Spirodecans mit einem reaktionsfähigen Beter eines Alkohols der Formel R₄OB. Als reaktionsfähige Beter eines Alkohole R₄QSi kann man. beispielsweise verwenden? die Halogenwasserstoffsäureester, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäureester oder auch die Bster mit organischen Sulfonsäuren, wie Tosyl- oder Meay!ester. Bei der Einführung des Restes R₄ arbeitet man in Gegenwart eines Säureacceptors, um die Reaktion zu beschleunigen und zu vervoll-

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ständigen« Als Säureacceptor kann nan beispielsweise verwenden; natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,, Trialkylamlne oder tertiäre« heterocyclische Amine. Man arbeitet vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise in einem Alkenol, z.B. Methanol« Aethanol, Propanol oder Butanol oder in Mischungen mit anderen organischen Lösungsmitteln. Falls in R₄ eine Cyanogruppe vorhanden ist« kann diese entweder vor einführung oder nach Einführung eines Restes in 3-Stellung in eine Acylgruppe übergeführt werden, beispielsweise mit Hilfe einer Alkyl-organometall-verbindung.

Je nach den gewählten Kondensationsbedingungen fallen die in 8-Stellung substituierten Triazasplrodecane in Form von Basen oder von säuresalsen an. Zm Falle, dass sie als Basen anfallen, können sie in therapeutisch aktive, nicht-toxische Säureaddltionssalze übergeführt werden. Zur salsbildung eignen sich sowohl anorganische als auch organische Säuren. Als anorganische Säuren können verwendet werden: Halogenwasserstoffsäuren· wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure» Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, eine Phosphorsäure usf. Als organische Säuren eignen sich essigsäure. Propionsäure, Glycolsävxe, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Neinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Msthansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyaethansulfonsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-AminosalicyIsäure, Acetylsallcylsäure, 2-Phenoxybensoesäure, usf.

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üeblicherweise führt man die Basen,- falle dies gewünscht,

i in ihre Hydrochloride, Dihydrochloride oder Hydrochlorid-hemihydrate über.

Die Nomenklatur, die für dieverfahrenageraäss erhältlichen Stoffe verwendet wird, basiert auf dem folgenden Kern

oti

Vorzugsweise werden Verbindungen hergestellt, worin die 1-Stellung durch Phenyl oder Alkylphenyl substituiert ist, die 2-Stellung unsubstitulert oder durch einen Methylrest« sowie die 3-Stellung unsubstituiert oder einen niederen Alkyl- oder Acylrest, Die Θ-Stellung ist besetzt durch 3,3-Diphenyl-3-cyanopropyl-2-(l,4-benzodioxanyl)-methyl; substituiertes oder unsubstituiertes Benoylpropyi, insbesondere Fluorobenzoyl; substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxypropyl, insbesondere Fluorophenoxypropy1, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylthiopropyl, speziell Fluorophenylthiopropyl, Aralkyl, speziell Arylraethylen und Oiarylbutyl« speziell Di-{fluorophenyl)-butyl, Fl'uorophenyl-phenylbutyl und Diphenylbuty 1,,

Beispiel 1

Eine Mischung von 190 Teilen l-Benzyl-4-oxopiperidin, 93 Teilen Anilin und 700 Teilen Bisessig wird auf 3OX gekühlt. wird tropfenweise eine Lösung von 71„6 Teilen Natriumcyanid in

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2OO Tollen Wasser zugefügt. OdLe Reaktion ist exotherm und die Temperatur steigt auf 45"C. Nachdem alles zusammengegeben ist, wird während 2O Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Die Reaktionsmischung wird dann auf 13OO Teile Ammoniumhydroxyd und lOOO Teile gestossenes £is gegeben. Das Ganze wird mit Chloroform extrahiert und die organische schicht getrocknet» filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit Diieopropylaether gewaschen und getrocknet« wobei man das l-Bensyl-4*^ano~4~n-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 143,5-147% erhalt.

Zn prinzipiell gleicher Heise erhält man die folgenden Verbindungen;

l-Benzyl-4-cyano-4N- (3~methylanilino3-piperidin SChMp. 95,5-97%,

l-Benzyl-4-.cyano-.4H- ( 3-methoxvanilino) -piper idin SChMp. 97-98%,

l-Bensyl-4-cyano-4H~(4-methylanillno)-piperidin SCbMp. 112-115¹C.

l-Benxyl-4-cyano-.4N-(4-chloranilino)-piperidin SchMp. 157-159%,

1- Benzyl-4cyano-4N-(2-Methylanilino)-piperidin Scheap. 117-120%,

l-Benzyl-4-cyano-48-(4-methoxyanilino)-piparidin Schep. 110-117%.

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Beispiel 2

Eine Mischung von 95 Teilen l-Benzyl-4-oxopiperidin, 33,1 Teilen Kaliumcyanid, 50 Teilen Methylamin-hydrochlorid, Teilen wasser und 46 Teilen A<ithanol wird während 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Oer Rückstand wird in einer Mischung von 80 Teilen Petrolaether und 8O Teilen Xsopropylaether gelöst. Nach dem Kühlen auf -20°C erhält man zwei Fraktionen von l-Benzyl^-cyano-^-n-methyl-amlnopiperidin vom Schmelzpunkt 63-64-C.

Xn prinzipiell gleicher »reise kann man weiter herstellen;

l-Benzyl~4-cyano-4N-cyclohexyl-aminopiperidin Schrnp, 82-83⁴C,

l-Benzyl-4-cyano-4N-(~utylamino)-piperidin Schmp„ 75-77¹C,

l-Benzyl-4-cyano-4N-(aethylamino)-piperidin Schmp. 55-56"C,

l-Benzyl-4-cyano-4H-(2-propylaraino)-piperidin Schmp. 64-6TC,

l-Benzyl-4-cyano-4N-(propylamino)-piperidin

Beispiel 3

Bine Mischung von 5 Teilen l-Ben2yl-4-cyano~4N-anilinopiperidin und 60 Teilen Schwefelsäure (90%ig) wird während

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4 O

Minuten auf 7O56 im Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird das Wasserbad entfernt und das Ganze während einer weiteren Stunde gerührt. Die Reaktionsmaasewird dann auf Biswasser gegeben. Die wässerige Lösung wird alkalisch gemacht mit MH₄OH und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft· Der feste Rückstand wird mit 56 Teilen Benzol verrührt, abfiltriert und getrocknet» wobei man l-Benzyl-4~carboxamido~4-n-anilinopiperidin vom Schmp? 186,8-188,2% erhält«

In gleicher Weise wie beschrieben, erhält man die folgenden l~Benzyl-4-carboxamido~4~R~aminoplperidine:

R Schmelzpunkt

3-CH₃-C₆H₄- 115,4-122%

4-CH₃-C₆H₄- 166-167,5%*

4-Cl-C₆H₄- 172-173¹C

3-CH-O-C-H_x 130.131%
•5 6 4

2-CH₃-C₆H₄- 126-128%
4-CH₃O-C₆H₄- 131-134%

sowie die folgenden in 4-Stellung aliphatisch substituierten Verbindungen;

R Schmelzpunkt

CH₃-	156-157%
6^H11-	138,8-139,6%
C₄H₉-	114-118%

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R	Schmelzpunkt
O₂H₅.	113,6-115,4⁴C
(CH₃J-CH-	117,8-120,4⁸C
C₃H₇-	128-131X
Belspiel 4

Sine Mischung von 6,12 Teilen l-Benzyl-4—carboxamido-4N-anilinopiperidin und 20 Teilen Formamid wird während 12 Stunden auf 17CtQ erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 100 Teilen wasser und 90 Teilen Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat verdampft, üer halbfeste Rückstand wird in 16 Teilen Aethylacetat verrührt, 0er ungelöste Teil wird abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält so das bei 232-23B₄S¹C schmelzende l-Phenyl-4-oxo-abenxyl-1,3,8-triaza-spiro~(4,5)-decan.

Xn prinzipiell gleicher Weise lassen sich herstellen:

1«(3-Methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl~l,3,8-trlaza-spiro-(4,5)-decani Schmp. 203,6-209,2*C,

1-(4-Methylphenyl).4-oxo-8-benzyl-l,3 ,B-tr^aza-spiro-(4,5)-dooani Schmp, 221,4-222,6*C,

1»(3-Mttthoxypheny1)-4~oxo-8-benzyl~l,3„8-triaza-spiro-(4,5)-decan? 212-214T,

1-(2-Methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decanj Schmp. 151-161"C.

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Beispiel 5

Eine Mischung von 72 Teilen l-Benzyl-4—carboxaraido-4-N-(aethylamino)-piperidin, 177 Teilen Formamid und 44 Teilen 98%-iger Schwefelsäure wird unter Rühren während einer stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 2OO Teile wasser zu. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ν rdampft. Der Rückstand wird in 120 Teilen Aethylacetat gelöst. Nach dem Kühlen auf -15*C während 3 Stunden werden 3 Teile eines Nebenproduktes abfiltriert. Nach weiterem Kühlen für einige Tage auf CK erhält man das 1-Aethyl->4-oxo-8-benzyl-l, 3,8-triaza-spiro- (4,5)-decan vom Schmp. 139-145,4*C als grau-weissee körniges Pulver.

Xn gleicher Weise kann man weiter herstellen?

1_ C4-Chlorphenyl)-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan£ Schmp. 209,5-

1-(4-Nethoxyphenyl)-4-oxo-e-benzy1-1,3 ₃ 8-triaza-spiro-(4„5)-decani Schmp _o 184,2-185,4¹¹C.

Beisplel 6

Eine Mischung von 6,2 Teilen l-Benzyl^-carboxamldo-^-N-anilinopiperidin, 3,1 Teilen Bsslgsäure-anhydrid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird für 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dann mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert.

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Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diaethylaether gelöst. Diese Lösung wird einige Male filtriert und dann HGl-Qas eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und in eine warme Mischung von Aceton und Isopropanol eingerührt. Das Unlösliche wird abfiltriert und ergibt 1,5 Teile des Hydrochloride. Daraus wird die freie Base in der üblichen Weise hergestellt, Nach Extraktion mit Benzol wird die organische Schicht getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man das 1-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-li3,8-triaxa-spiro~(4,5)-dec-2-en vom 8chmp. 211,5-214,5% erhält.

Beispiel 7

Bine Mischung von 9,8 Teilen l-Benzyl^-carboxamido^-nmethylaralno-piperldin und 60 Teilen Trlaethoxymethan wird während 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne verdampft (unter vermindertem Druck) und der Rückstand in 90 Teilen siedendem Aethylacetat aufgenommen. Dmx Niederschlag wird in einem Büchner-Trichter gesammelt und getrocknet« wobei man das l-Methyl-4-oxo-8-benzyll,3,8-triaza-splro-(4,5)-dec-2-en vom Schmelzpunkt 178-179,5"C erhält.

Xn prinzipiell gleicher weise erhält man weiter dl« folgenden Verbindungen;

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l-Fhenyl-4-oxo-e-benzyl-l,3,e-triasa-splro-(4,5)-dec-2-en Schmp. 171,2-173,

l-Cyclohexyl^-oxo-S-benzyl-l, 3,8-triasa-splro- (4,5) -dec-2-en Schmp. 209-211,4*C;

1-(2-Propyl)-4-oxo-8-benzyl-l,3,e-triasa-spiro-(4,5)-dec-2-en Schmp. 192,6-194^1

l-Butyl-4-oxo-e-benxyl-l. 3, Ö-triara-epJLro- (4,5) -dec-2-en Schmp. 265-267,5*CJ

1- (n-Propyl )-4-oxo-ö-b«nzyl-l, 3 _β Ö-triawi-eplro- (4,5) -dec-2-en Schmp. 146,6-156,6% (Zersetzung).

Beispiel 8

Kin· Hieohun^ von 9 Teilen l-Bensyl-4«carboxamido-4N-cyclohexylaaino-plperidin, 18 Teilen rormamld und 5,4 Teilen Schwefelsäure (9b%ig) wird während drei Stunden auf 200% erwärmt. Nach de» Kühlen der Reaktlonsmiachung wird auf Siewaeeer gegeben. Man alkyliaiert mit Ammoniumhydroxyd und extrahiert dann mit Chloroform. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man das Rohprodukt erhält. Nach weiterer Umkristal« lisation aus 24 Teilen Aethylacetat erhält man das 1-Cyclohexyl-4-oxo-8-bensyl-l,3 *8-triasa-splro-(4,5)-dec-2-en vom Schmelzpunkt 208,2-210,«.

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Beispiel 9

Bine Mischung von 20 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triaza-spiro-(4„5)-decan,, 200 Teilen Methanol, 40 Teilen Xsopropanol und 7 Teilen cone. Chlorwasserstoffsäure wird bei Normal· druck und bei einer Temperatur von 38-4O¹C in Gegenwart von 10 Teilen Pd/C debensyliert. Nachdem die berechnete Wasserstoffauf nähme beendet ist« wird der Katalyt abfiltriert und das FiI-trat verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Diese wässerige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man das l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 168-176«C erhält.

In der gleichen weise, wie in Beispiel 9 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen:

1«(4-Methylpheny1)-4-oxo-l,3,8-triasa-spiro-(4,5)-decan Schmp. 190-191,

1-(3-Methylphenyl)- 4-oxo-l,3,8-triasa-spiro-(4,5)-decan Schmp. 189,8-190,8«;

1-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-l,3,8-triasa-spiro-(4,5)-decan Schmp. 195-196X1

l-Phenyl-2-methyl-4-oxo-l, 3,8-triasa-spiro- (4,5 )-decan-hydro-Chlorid

Schap. 2O5-2O9*C.

909819/1208 «ad

Beispiel lO

Bine Mischung von 18 Teilen 1-Methy1-4-oxo-B-benzy1-1,3,8~ triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en, 40 Teilen Iaopropanol 200 Teilen Methanol und 8OO Teilen Chlorwasserstoffsäure (35%ig) wird unter Normaldruck und bei einer Temperatur von 27"C in Gegenwart von 10 Teilen Pd/C-Katalysator debenzyllert. Nach Beendigung der berechneten wasserstoffaufnahme, wird der Katalyt abfiltriert und das FiItrat verdampft. Der RUcXstand wird aus siedendem Aceton umkristallisiert und diese Prozedur wiederholt. Man erhält so l-Methyl-4-oxo-l,3,8-trlaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2OO-2O3"C«

Zn ungefähr gleicher weise lassen sich die weiteren Verbindungen herstellen:

l-Cyclohexyl-4-oxo-l,3,θ-triaza-spiro-(4,5)-decan-dihydrochlorid Schmp. 205-22O¹C, Zersetzung;

l-Isopropyl-4-oxo-l,3„8-triasa-spiro-(4,5)-decan Schmp. 158-161*C;

4L· 1-(n-Propyl)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en-hydrochlorid

Schmp. 212-213"C, Zersetzung;

1-(η-Butyl)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en-hydrochlorid Schmp. 110-227¹G, Zersetzung.

Beispiel 11

Blue Mischung von 14,9 Teilen l-Phenyl^-methyl^-oxo-ebenzy 1-1,3,8-triaza-spiro-(4„5)-dec-2-en und 160 Teilen Aethanol (95%ig) wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 37-39⁰C

909819/1208 _{ßAD oW}qinal

In Gegenwart von 5 Teilen Pd/C-Katalyt (lOftig) debenzyliert_o Nachdem der berechnete Anteil wasserstoff aufgenommen ist» wird der Katalyt abfiltriert, mit zweimal 5O !teilen Aethanol gewaschen und die vereinigten Aethanollösungen verdampft „ Der feste Rückstand mit 150 Teilen Aether gewaschen, getrocknet und ergibt l-Phenyl-2-niethyl-4-oxo-l, 3,8-triaza^x(4,5 )-dec-2-en vom Schmelzpunkt 197,4-20S*C.

Werden 9 Teile des so gewonnenen Oecens bei Normaldruck und einer Temperatur von ungefähr ZTC in Gegenwart von 0,2 Teilen Platinoxyd hydriert, so erhält man nach Aufarbeitung wie üblich Jb>Phenyl~2-methyl-l,3,8-trlaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 196,2-199,2<C*

Beispiel 11a

Zu einer gerührten Mischung von 0,6 Teilen LiAlH., 48 Teilin Benzol und 24 Teilen Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Portionen 5,4 Teile l-Phenyl-2-methyl~4-oxo-8-beiuByll,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en. Anschliessend rührt man unter Rückfluss 20 Stunden, «ach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch allmähliche Zugabe von 50 Teilen Wasser und 100 Teilen Salzsäure (In) zersetzt. Anschliessend gibt 6 Teile Weinsäure au. Man macht nun mit Ammonlumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. 0er ölige Rückstand wird In einer siedenden Mischung von 20 Teilen Aethylacetat und 160 Teilen Dlaethylaether aufgelöst und in diese Lösung

909819/1208 ^₀ ork*nal

gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das gefällte Hydrochloric! wird abfiltriert und aus 68 Teilen siedenden Isopropanol umkristallisiert, wobei »an das rohe Hydrochlorid erhält. Dieses v/ird in wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Aramoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die abgetrennte freie Base abfiltriert und aus 24 Teilen siedendem 4-Methyl~2-pentanon umkristallisiert» Nach de» Kühlen erhält man 1-Phenyl-2-methy1-4-oxo-e-benzyl-l,3,B-triaza-splro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 150-151,8¹C. (Racemat)

Beispiel 12

Bine Mischung von 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-.benzyl-l, 3,8-triaza-*plro-(4,5)-decan, 10 Teilen Bsslgsäureanhydrld und 40 Teilen Toluol wird unter Rühren für 15 Stunden sum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Flltrat auf ein Volumen von 30 Teilen eingeengt. Dazu gibt man 56 Teile Diaethylaether. Man hält einige Zelt bei Raumtemperatur und filtriert dann das Auskristallisierte ab. 8o erhält man 3,2 Teile 1-Phenyl-3-acety1-4-o3o~8^benzYl-l,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 128-130% schmilzt.

Zn ungefähr gleicher Weise kann man weiter die folgenden Verbindungen herstellen?

8-Benzyl-4-oxo-l-phenyl-3-propionyl~l,3,8-triaza-splro(4,5)decan Schmp. 110-111«)

909819/1208

dl- 3-.Acetyl.-8--/2- (1,4-benzodioxanyl) -raethyl7-4-oxo-l-pheny 1-1,3;, 8-triaza-apiro (4 «. 5 Jdecan-hydrochlorid, Schmp, 14CC schäumend;

dl-8-^/2- (1 _e 4-Bensodioxanyl) -methylT-l-oxo-l-phenyl-S-propionyll,3,8-triaza-8plro(4,5)decan, Schmp_o 141-147C im Vakuums

dl-8-/2-(114-Benaodloxany1)-methyi7-3-{cyclopropy1-carbony1)-4-oxo-l-phenyl-l „ 3_} 8~triasa-apiro(4,5 )decan-hydroahlorid, Schmp, 131 „ 5-19 7^ im Vakuum;

(1,4~Bensodloxanyl )-metix/l7-3-benaoyl-4-oxo-l-phenyll»3,8-~triaxa-epiro(4,5)decan« Schmp» 188_#5-19CfC;

3-Ac«ty 1-8-/3- (4-f luoro-bensoyl) ->ρΓοργΐ7-4-οχο-1-ρ1ιβηγ1·-1,3,8-triasa-apiro(4_#5)d«can-hydrochlorld₍ Schmp. 188-212,9%, Serattxung (Im Vakuum);

8-^3- (4-yiuoro-benxoyl) -propylZ-^-oxo-l-phenyl-S-propionyll,3,8~triasa-aplro(4,5)d«can_# Schmp. 86,5-88¹C;

dl-8-^1- (4-riuoro-phenyl) -4-ph«nyl-buty 17-4-oxo-l-phenyl- 3-proplonyl-l,3,8-trlasa-aplro(4,5)decan, Schmp. 1O2,5-1O3M;

8-^4", 4-di- (4-Fluoro-phenyl )-butyl7-4-oxo-l-ph«nyl-3-propiony 1-l,3_#&.trlasa-apiro(4_t5)d«c«n« Schmp. 113-114¹C;

3«Acetyl-8<- (3-cyano- 3,3-diphenyl-propyl) -4-oxo-o-phenyl-l ,3,8-tria«a-apiro(4,5)d*c*n, Schmp. 219-220,S¹C;

13

Bin· Niachung von 6,4 Teilen l-Ph«nyl-4-oxo-8-benxyl,1,3,8-tria«a-apiro(4,5)d^an, 0,98 Teilen HatJdümamld und 40 Teilen «Mieserfreiem Toluol wird eo laiige unter Rühren sum ROckfluae erbatst, bis kein Ammoniak mehr abgeht (im Verlaufe von ungefähr

BAD ORiG'NAL

909819/1208

30 Minuten). Bach dem Kühlen gibt man 5,4 Teile N,H,N-Trimethylanilinlumbromid zu. Das Ganze wird dann unter Rühren für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Mach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Zu dem öligen Rückstand gibt man 50 Teile wasser und das Ganze wird nochmals verdampft. Diese Behalng wird dreimal wiederholt, um das gebildete Dimethylanilln zu entfernen. Das restliche Wasser wird dann durch wiederholte aseotrope Destillation mit 40 Teilen 4-Methyl-2~pentanon entfernt. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 16 Teilen Aethylacetat und 40 Teilen Dlaethylaether gelöst. Mach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das l~Phenyl-3-»ethyl-4-oxo-e-beiucyi-l, 3,8-triaza-spiro(4,5 )decan vom Schmelzpunkt 138-140,SX als farblose Kristalle.

Zn gleicher Welse wie beschrieben, kann hergestellt werden:

dl-8-^2- (1,4-Benzodloxanyl) -methyl- 3-methyl-4-oxo-l~pheny 1-l,3,8-triaza-spirot4,5)decan-oxalat, Schmp. 227-228*C.

Beispiel 14

tine Mischung von 6,4 Teilen l-Phenyl-4~oxo~8-benzyl-l,3,8-triasa-spiro(4,5)decan, einem Teil Batrlumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird während einer stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu gibt man anschliessend tropfenweise eine Lösung von 2,2 Teilen Aethylbromid in 4O Teilen wasserfreiem Toluol. Man rührt weiter unter Rückfluss für 3 Stunden. Bach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die

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wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet« filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 160 Teilen Aether gelöst. Die Lösung wird filtriert und HCl-Gae eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 24 Teilen Isopropanol umkristallisiert. So erhält man das l-Phenyl-S-aethyl^-oxo-e-benzyl-l, 3,8-triaza-spiro(4_l,5)-decan-hydrochlorid_r das bei 234-238% schmilzt ο

In gleicher Weise stellt man die folgenden Verbindungen heri

dl-8-^2-(1 β 4-Benzodloxanyl)-

l,3«,8-triaza-spiro(4,5)decan-hydrochlorid, Schrap, 23O-232*C;

(1 <,4-Benzodioxanyl )-roethyl7-3-^2-(aethoxy-carbonyl)-aethyl7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaza-spiro(4,5)decan- -hydrochlorid, Schmp. 93-114-C im Vakuum.

Beispiel 15

Eine Mischung von 6 Teilen l-Phenyl-4-oxo-B-benzyl-l,3,Θ-triaza-splro(4_i,5)decan₍, 10 Teilen Formalin (37%ig) und 48 Teilen Isopropanol wird während 16 Stunden unter Rühren sum Rückfluss erhitzt, Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab« wobei man das 1-Pheny 1- 3-hydroxymethyl-4-oxo-8-bensyl-l, 3,8-triazaspiro(4,5)decan erhält, das bei 171,4-173*C schmilzt.

In gleicher Welse erhält man die folgende Verbindung:

dl-8-^2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl?-3-(hydroxy-methyl)-4-oxol-phenyi-l«3_l,8-triaza-8piro(4₍,5)decan« Schmp. 169-175*C im Vakuum.

9 0 9 819/1208 bad original

„- U70125

Beispiel 16

30 Teile l->Phenyl-4-oxo-8-benzyl~l,3,8-triaza-spiro£4,5)-decan werden in 480 Teilen wasserfreiem Toluol unter Rühren und erhitzen gelöst. Nun gibt man 7,5 Teile Natriumamid zu und erhitzt so lange,bis die Ammoniakgas-Sntwicklung beendet ist (ca, 7 Stunden). Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur und gibt dann unter Rühren 15,5 Teile Chlormethylaether in 48 Teilen wasserfreiem Toluol zuο Die Reaktion ist schwach exotherm und die Temperatur steigt auf ungefähr 35"C. Nach Beendigung der Zugabe des Chlormethylaethers wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von 40-4 5*C gerührt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur und schüttelt mit 150 Teilen wasser. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Ulige Rückstand verfestigt sich beim Verdampfen in Aceton und ergibt 17,9 Teile l-Phenyl-3-(inethoxymethyl)-4-oxo-8-benzyl-l,3,e-trlazaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 105,5-11O¹C.

Zn gleicher Welse kann man herstellen:

dl-8~/2-(1,4-Benzodloxany1)-methyl7-3-(raethoxy-methyl)-4-oxo-

1-pnenyl-l, 3,8-triaza-spiro(4,5 )decan-oxalat, Schmp. 194-196*C„

Beispiel 17

Zu einer Mischung von 6,4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-e-benzyll,3,8-triaza-spiro(4,5)decan, 1,3 Teilen Acrylonltril und 40 Teilen Dioxan gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,35 Teilen Natrium in 8 Teilen Aethanol. Anschliessend erhitzt man auf 5O*C und hält, unter Rühren während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem

909819/1208

Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Das Ganze wird zweimal mit 240 Teilen Aether extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt« über Kaliumcarbonat getrocknet und dann HCl-Gas eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt ölig aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wixdmit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Aether und Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wieder HCl-Qas eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in 80 Teilen siedendem Isopropanol gelöst. Nach einer neuerlichen Umkristallisatlon aus 48 Teilen Aceton und 8 Teilen Zsopropanol erhält man das l-Phenyl-3-(p-cyanoaethyl)-4-oxo-8-benzyl-l,3_i8-triaza-splro(4,5)decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 217,8-219*C,

In gleicher Welse erhält man die folgenden Verbindungen;

8-/2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl?-3-(2-cyano-ethyl)-4-oxo-1-

phenyl-l,3_f8-triasa-spiro(4,5)decan-oxalat, Schmp. 181,5-186,5"C;

dl-8-^2-(1,4-Benzodioxanyl)-*ethyl7-3-(2-carbamoyl-aethyl)-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro(4,5 Jdecan-hydrochlorid, Sclwp. 175-184*C.

Beispiel 18

Zu einer Mischung von 5*1 Teilen l-.Phenyl-4-oxo-l,3,8-triasaspiro(4,5)decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Xallunjodid in 136 Teilen Methyllsobutylketon gibt «an unter Rühren und ROckflusskochen eine Lösung von 3,25 Teilen n-Propylbronid in 24 Teilen Methyl lsobutylke ton. Anschließend wird das

909819/1208 BAD

Ganze unter Rühren während 48 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird mit 150 Teilen Wasser zersetzt. Das Abgeschiedene wird abfiltriert und ergibt 3 Teile l-.Phenyl-4-oxo-8-propyl.-l, 3,8-triaza-spiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 2O1,5-2O3*C.

Zn prinzipiell gleicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:

4-0xo-l-phenyl-8-(2-propyl) -1,3,8-trlaza-splro(4„5 Jdecan , Schtapo 1Ö5-19CTCJ

8-Butyl-4-oxo-l-phenyl-l«3,8-triaza-spiro(4,5)decan, Schmp.

4-Oxo-e-pentyl-l-phenyl-l,3,8-triaza-splro(4,5)decan, Schmp. 19O-191«C;

8-Beptyl-4-oxo>l-phenyl-l,3,8-triasa-spiro(4,5)decan, Schmp. 165-166,6Xi

8-0ctyl-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-trlaza»eplro(4,S)decan, Schmp.

8-Nonyl-4-oxo~l-phenyl-l,3,8-triaza-spiro(4,5)decan, Schmp. 169,5-

8-{3-Hethyl-2-butenyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3_#8-tri«za-spiro(4,5)-decan, Schmp. 18O-182*C;

8-(4-Cyclopropyl-3-butenyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaza-splro-(4,5)decan, Schmp. 22O-226X;

8-(2-Hydroxy-aethyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaza-spiro(4,5). decan-hemihydrat« Schmp. 180-185,5I¹C;

_BAD 909819/1208 ^B

- TT-

-(Benzoyl-oxy)-aethyl7-4--oxo-o-phenyl-l,3,ö-trlaza-spiro-(4,5)decan, Schmp. 191-193«Cs

8-/2-(2-Hydroxy-aethoxy)-aethylT-O-oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan, Schmp. 198-234"C, schäumend.

Beispiel 19

Zu einer Mischung von 5,1 Teilen l-Pheny1-4-oxo-l,3,Ö-triaza~epiro(4_f5)decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkrletallen in 136 Teilen Methylleobutylketon gibt »an unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3,7 Teilen 2-Methylbensylchlorld in 24 Teilen Methyliaobutylketon. Anschliessend kocht nan unter Rühren während 24 Stunden, nach dem Zersetsen mit 150 Teilen wasser wird der Niederschlag abfiltriert, wobei man 2,9 Teile rohes l-Phenyl-4-oxo-B- (2-methylbenzyl) -1,3, θ-triaxa-eplro (4,5)-decan erhält. Aus dem FiItrat wird die wässerige Schicht abgetrennt und nochmals mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Öle vereinigten organischen schichten werden Ober Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 80 Teilen Ollsopropylaether verrührt, neuerdings abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 4-Nethyl-2-pentanon erhält man das reine Produkt, das bei 217-219*C schallet.

Zn ungefähr gleicher Welse, wie oben beschrieben, erhält

8-(3-Nethyl-bensyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaxa-epiro(4,5)decan, Schmp. 220-225¹C;

BAD ORIGINAL 909819/1208

θ-(4-Mstbyl-bensyl)-4-oxo-l-phenyl-l„3,8-trlaza-apiro{4,5Jdecan, Schmp. 182,6*185,

8- (2 ο 5-Dimethyl-benasyl)-4-oxo-l~phenyl-1, 3,8-triaza-apiro(4, 5)-decan, Schmp. 206-208,4"Cs

8-(4-riuoro-benzyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaza-3pi.ro(4,5Jdecan, Schmp. 224-234*C;

4-Oxo-l-phenyl-8-(2-pyridyl-methyl)-l,3,8-triaza-spiro(4,5)dec&n_r Schmp. 195-201¹C;

4-Oxo->l-phenyl-8-{2-thlenyl-methyl )-l, 3,8-triaaa-aplro(4,5 )decan* Schrap. 220-223¹C.

Beispiel· 20

Zu einer gerührten und unter Sieden gehaltenen Lösung von 6,1 Teilen l-Propyl-4-oxo-l,3,8-triasa-spiro(4,S)decan-dihydrochlorld, 1O₄I Teilen natriumcarbonat, einigen Teilen Kaliumjodid in 100 Teilen Methyllsobutylketon gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,6 Teilen 2~(Bromomethyl)-l,4~bensdioxan« Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Gänse unter Rückfluss während 70 Stunden sum Sieden erhitst. Nach den Kühlen wird mit 70 Teilen Wasser sersetst, die organische Schicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, über Aktiv-Kohle filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wird mit 80 Teilen Aceton verdampft. Der feste Rückstand wird filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Nan erhält so da· l-»ropy1-4-0X0-8-/2-(l,4-ben«dioxanyl)-methyl7-l*3,8-triasa-epiro(4,5)decan, das bei 143-143,6¹G schallst (Racemat).

909819/1208

In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen:

dl-8-/2-{1,4-Benzodioxanyl)-methylT-^-oxo-l-(2-propyl)-l,3,8-triaza~epiro(4,5)decan, Schmp.,

dl-8-</2- (1,4-Bensodloxanyl )-methy;L7*-l~butyl-4-oxo-l, 3,8-triasa epiro(4,5)decan-dihydrocnlorid~hydrat, Schmp. 185-188⁰C, im Vakuum;

-(1,4-Ben»odioxanyl)-methyX^4-oxo-l-phenyl-l,3,8-tria»aspiro(4,5)decan, Schmp₀ 22o-222,5t:;

dl-8-/2- (1,4-Ben»odioxanyl) >nethyl7-4>oxo«>l«phenyl-l, 3,8-tr laza-8piro(4,5)decan-hydrochlorid, Schmp, 247,5-249"Ci

- (7-Bromo~l, 4-bensodloxanyl )-methyl7-4-oxo-l-phenyll,3_#8-triaza-epiro(4_<5)decan, Schmp. 2O2-214*C;

dl-8-(2-^/2- (1,4~BenBodioxanyll7-&ethyl}~4-oxo-l~phenyl~l .3,8-triasa~aplro(4,5)decan-hydrochlorid, Schmp. 142-2O2*C, nfl}

dl-8-{3-/2-(1,4-Beneodioxanylj7-propyl}-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaaa-epiro(4,5)decan, Schmp. 188-193,6*C, im Vakuum.

Beiaplel 21

Durch Omaetsen von 4,8 Teilen l-Bron-l-phenylaethan mit 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triasa-aplro(4,5)decan in der üblichen Weise erhalt man da· dl~4-Oxo-l~phenyl~8-(phenylaethyl)-l,3,8-tria«a-apiro(4,5)decan, da· bei 217-21« eohmilst.

Xn ungefähr gleicher tfelse kann man welter herstellen:

dl~4-Oxo-l-phenyl-8~ C 1-phenyl-propyl )-l, 3 ₁ 8-triata-apiro (4,5)-decan, Schmp. 198->2Ol%:

BAD ORIGINAL

909819/1208

H70125

dl-8-,/ϊ-(4-Methyl-phenyl)-aethyl7-4-oxo~l-phenyl-l,3,8-triaea« apiro(4,5)decan, Schmp. 162-164"C;

dl-8-/I-(4-Methyl~phenyl)-propyl7-4-oxo-l-phenyl~l,3,B-triazaspiro(4,5)decan, Schmp. 199-201,5¹C;

dl-8-/I-(4-Fluoro-phenyl)~aethyl7-4~oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan, Schmp. 232-236*C;

dl-8-^I- (4-Fluoro~phenyl )-propyl7-4-oxo-l-phenyl-l «3*8- triaasaepiro(4,5)decan, Schmp. 232-238*C;

dl-8-^I- (4-Chloro-phenyl )-propyl7-4-oxo-l-phenyl-l, 3,8-tria*aapiro(4,5)decan, Schiap. 198-2O2*C;

Beispiel 22

Zu einer Mischung von 3,9 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triasa« Bpiro(4«S)decan, 3,2 Teilen Ba₂CO₃, einigen Kristallen Kallumjodid in 160 Teilen Bexon gibt »an unter Rühren eine Lösung von 2«8 Teilen ß-Phenaethylchlorid in 40 Teilen Bexon. Das Oanse wird unter Rühren 48 Stunden rückfluesgekocht. Nach dem Kühlen gibt man 100 ecm Wasser su. Das Ausgefallene wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 2 Teile l-Phenyl-4-οχο-β-{2-phenyl· aethyl)-l,3,8~tria*a-epiro(4,5)decan vom Schmelspunkt 198_#6-201*C. Durch Verdampfen der organischen Schicht erhält man welter 1,8 Teile der Verbindung.

Xn gleicher Welse erhält man:

8-/2-(4-Methyl-phenyl)-aethyl7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triaeaepiro(4,3)decan, Schmp. 233.5-23&C;

BAD 909819/1208

U70125

8-/3- (4-Methoxy-phenyl) -aethy^/^-oxo-l-phenyl-l, 3 _# 8-triasaspiro(4,5)decan, Schrap. 204-209%;

8-/2-(4-Pluoro-phenyl)-aethyi7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaepiro(4,5)decan, Schrap. 201,5-203,S¹C;

4-0xo-l-phenyl-8-(3-phenyl-propyl)-l,3,8-trlasa-spiro(4,5)decan_# Schnp. 169,6-17O,8*C;

4-0xo-l-phenyl-8-(4-phenyl-butyl)-l,3,e-triaza-epiro(4,5)decan, Schmp. 188,5-190¹G;

-Fluoro-phenyl)-butyl7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triasaspiro(4,5)decan, Schmp. 180-181¹Cj

4-0xo-l-phenyl-8- (5^-phenyl-pentyl) -1,3,8-tr laea-spiro (4,5) decan, Schmp, 143-144,5¹G.

Beispiel 23

Durch Unaets«n von 10,2 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triasaeplro(4,5)decan mit 4,4 Teilen l-Brom-2-phenylpropan In 80 Teilen Methylieobutylketon in Gegenwart von wenig Kaliumjodid im geschlossenen Rohr bei 150¹C während 65 Stunden erhält man das dll-Phenyl-4-oxo-8-(2-phenylpropy 1) -1,3,8-tr iasa-spiro (4,5) decan, das bei 144.152% sohmilst.

Zn ähnlicher Weise gesinnt man die Verbingungen der allgemeinen Formel

Ar - AJLX

BAD ORIGINAL 909819/1

- se—

Ar	AIk	3	Base oder Salz	Schmp. X
^C6^H5	-CH-CH₂	-CB-CB₀-CB₀-CB₀ CH₃	Base	176-179
	CH₃	-CB-CB^-CB^-CB.-
^C6^H5	-CH-CH₂-CH₂- CH₃	, 2 2 2	Base	166,5-167,5
^C6^H5	-CB₂-CB-CB₂- CB₃	—CH-CH —CH.-CH	Base	190,5-193 Im Vakuum
^C6^H5	-CB₂-CH₂-CH	, 2 <t 2 CB₃	Base	164-165,5
	-CB-CB₂ «3
^C6^H5	—CH-CH —	Base	121,5-125,5
4 CH₃-C₆H₄	. 2	Base	133-135 schäumend
4 CH₃O-C₆B₄	CH₃	Base	138-139,5
4 F-C₆B₄	CH-CH--CH	BCl	214,5-220
4 F-C₆B₄	CB₃	Base	174-181

4 F-C^B-	Base	155-158,5
6 4

909819/1208

~ &&■■

H70125

Ar	Alk	Basα oder Salz	Schrapp
4 P-C^H. 6 4	ι 2 2 2	Base	129,5-132
4Cl-C₆H₄	-CH-CH₂-CH₂-CH₂ CH₃	Base	146-147
C₆H₅	-CH CH-CH₂	Base	170-184
^C6^H5	—CH-CH--CH-- OCH₃	Bas©	162-164

Beispiel 24

Sine Mischung von 3,7 Teilen S^Chlorpropiophenon, 4„6 Teilen l-Phenyl-4-oxo~l₍,3_iQ-triaza-.spiro(4,5)decen, 3,2 Teilen Efatriunvcarbon«t„ einigen KrIstallen Kaliumiodid in 200 Teilen Methyllaobutylketon wird unter Rühren während 60 stunden rückflusβgekocht. Nach dem Kühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt« über K₂CO- getrocknet und verdampft. 0er feste Rückstand wird mit 16 Teilen Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1 Teil der rohen Base erhält. Das Yiltrat wird rait 4OO Teilen Oilaopropylaether verdünnt und HCl-Gaa eingeleitet. Das ausgefallen« Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet, Man erhält 3 Teile l-Phenyl-4-οκο-β-(2-benzoylaethyl)-l₀3_e8-triaza-spiro(4,5)decan, daa bei 159*4-163,2⁰C schmilzt ο

909819/1 208

Copy

ÖAD ORIGINAL

In gleicher Weise, wie beschrieben«, gev#innt man die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar-CO- Alkyl - N

CO-N- - R.

Ar	Alkyl	^Rl	R₂	^R3	Base oder Salz	SChTOp-⁸C
^G6^H5	-(CH₂J₃-	^C6^H5	H	H	Base	173,8-177,6
^C6^H5	-(CH₂J₄-	^C6^H5	H	H	Base	169,5-184
^{4 CH}3-^C6^H4	-(CH₂J₃-	^C6^H5 I	H	H	Baae	190,6-103,8
4 CH₃O-C₆H₄	-(CH₂J₃-	^C6^H5	H	H	Base	178,4,-100
4 F-C_£H, 6 4	-(CH₂J₃-	°6^H5	H	H	Base	190-193,6
4 F-C_CH, 6 4	-(CH₂J₃-	^C6^H5	H	H	HCl	242-243
^{4 F}-^C6^H4	-(CH₂J₃-	3 CH_-C,H. 3 b 4	H	H	Base	180,8-182,6
^{4 F}-^C6^H4	-(CH₂J₃-	4 CH--C_£.H_Jl 3 6 4	H	H	Base	178-160,8
^{4 P}-^C6^H4	-(CH₂J₃-	4 OCH₃-C₆H₄	H	H	Base	163-165
4 F-C₆H₄	-(CH₂J₃-	^C6^H5	CH₃	H	Base	148-149,6
⁴ *-C₆ ^H4	-(CH₂J₃-	^C6^H5	H	CH₃	HCl	252-254
4 Cl-C₆H₄	-(CB₂)3-	^C6^H5	H	H	Base	202-203,8

909819/1208

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Ar	Alkyl	^l	*2	^R3	Base oder Salz	Schmp.'C
2-Thlenyl	-(CH₂)3-	^C6^H5	H	H	Base	172,5-177
4 F-C₆H₄	-(CH₂),-	CH₃	H	H	2 HCl	203,6-213 schäumend
4 F-C₆H₄	-(CH₂J₃-	-CH-(CH₃J₂	H	H	2 HCl · 1/2 H₂O	212,6-214 f
4 F-C₆H₄	-(CH₂),-	HC₄H₉	H	H	2 HCl·Η₂0	209-213,5
4 F-C₆H₄	-(CH₂)₃-	Cyclohexyl	H	H	2 HCl	2O6-215 schäumend

Beispiel 25

Bine Mischung von 3,8 Teilen Cinnamylchlorid, 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,e-triaBa-spiro(4,5)decan, 4 Teilen Matrix carbon»t, einigen Xaliumjodid-Kristallen in 200 Teilen MethylieobutylXeton wird unter Rühren während 48 Stunden sum Sieden erhitzt. Bach dem Abkühlen gibt »an 100 Teile Wasser au» Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Dlisopropylaether aufgenommen und filtriert. Mach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Aus« gefallene abfiltriert und aus 160 Teilen Aether umkristallisiert. Dabei erhält man 1,8 Teile l-Phenyl^-oxo-e-cinnamyl-l^.e-triasa. •piro(4,5)decan, das bei 171-172,2*G schmilst.

Xn ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

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BAD ORIGINAL

U70125

4-0xo-l-phenyl-8-(4-phenyl-3-pentenyl)-l,3„8-triaza-apiro{4,5 ) decan-hydrochlorld, Schmp. 216-218"C;

8-^4*- (4-Methyl-phenyl)-3-p«ntenyl7-4-oxo-l-phenyl-l* 3 # β-triasa spiro(4,5)decan, Schmp.

-Methoxy-phenyl)-3-pentenyl7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triasaspiro(4,5)decan, Schmp. 136-145*C;

-(4-Fluoro-phenyl)-3-butenyl7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triasaspiro(4,3)decan, Schmp. 204-205¹Cl

'71uoro-phenyl )-3-penteny3_t7-4-oxo-l-phenyl-l, 3,8-trlasaepiro(4,5)d«can, Schmp. 171-172*C;

/"4-(4-Chloro-phenyl)-3-pentenyl7-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-trias·- ■piro (4,5 )decan, 8chmp. 181-183¹C.

Beispiel 26

Bin· Mischung von 6,1 Teilen l~Broev-3,3-diphenyl-propan, 4,6 Teilen l-Fhenyl-4-oxo-l,3,8-trlaM-epiro(4,5)decan, 3,2 Teilen Mi₂CO₃ und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen MethylisobutylXeton wird unter Rühren während 60 Stunden sum Rückfluss erhltst. Mich den Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser su. Die organisch« Schicht wird abgetrennt, Ober X₂CO, getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Aceton gelöst und dann alt 400 Teilen Olisopropylaether verdünnt. Mach dem nitrieren wird BCl-Oas eingeleitet. Das ausgefallene rohe Bydrochlorid wird aus IsopropanolAceton umkristallisiert. Man erhält so das l-Phenyl->4-o(No-8»(3,3-diph*Jiylpropyl)-l,3,8-trlasa'-8piro-· (4,5)decej>-nydrochlorid, da· bei 247-251«C schmilst.

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3«

Zn ähnlicher Weise, wie beschrieben» gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel

Ar₁ - CH - (CH
Ar

/-γΛΤ*³

L)_n - N Y

2η ν /\ I

\_AJ

**2	Ar	η	^R3	Base oder SaIs	Schmp. *C
Vs	^C6^H5	3	H	Base	2Ο4-2Ο6
⁰A	^C6^H5	4	H	Base I	195.5-196
4 CB₃-O₆B₄	^C6^H5	3	H	Base	166-186
4 CH,0-C,H_A J ο 4	^C6^H5	3	H	Base	176-178 schäumend
4 F-C₆H₄		3	H	Bad«	19Ο-192
4 F-C₆H₄	Vs	3	CH₃	Base	149-151
4 F-C₆H₄	Vs	4	H	Base	182,5-183,5
4 F-C₆H₄	4 OB₃-C₆B₄	3	H	Base	161-163,5
4 F-C₆H₄	4 F-C₆H₄	3	H	Base	187,5-190
4 F-C₆H₄	4 F-O₆H₄	3 i	CH₂-CH₂-CN i	HCl	125-137 schäumend

9098 19/1208

BAD ORIGINAL

U70125

Ar₂	Ar	η	^R3	Base oder Salz	Schmpc *C
4 F-O₆B₄	4 F-C₆B₄	4	H	HCl	265-266
4 F-O₆H₄	4 F-C₆H₄	3	CH₃	HCl	232,5-243
4 F-C₆B₄	3 CF₃-O₆B₄	3	B	HCl	247-248
3 CF₃-O₆B₄	3 CF₃-C₆H₄	3	H	BCl	243,5-248.5
2-Thienyl	4 F-C₆H₄	3	B	Bate	202-203
4 F-O₆H₄-CH₂ C₆H₅	3	B	Baae	191-193,5
4 F-C₆B₄-CB₂ 4 F-C₆H₄	3	B	Baae	141-143

l-Cyclohexyl-8-(4,4-diphenyl-butyl)-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro-(4,S)decan. Schap. 207-2 ICC.

Beispiel 27

Bine Niachung von 6,3 Teilen 4-Chlor-l,1-diphenyll-buten, 5,1 Teilen l-Phenyl-4~oxo-l,3,8~triaaa-spiro(4,5)decan und einigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen Mathylisobutylketon wird unter Rühren 40 Stunden rfickflussgekocht. Mach dem Abkühlen wird mit Nasser aeraetst. Daa ünlöaliche wird abfiltriert und zur Seite gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K₂ ⁰⁰S getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus 80 Teilen 4-ltathyl-2-pentanon umkristallisiert, ebenso

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BAD

f-Q

das zur Seite gestellt Unlösliche aus 400 Teilen des gleichen Lösungsmittels. So erhält man total 5 Teile l-Phenyl~4-oxo-8-(4_£,4~diphenyl-3-butyl)-l_i,3₁₎8-triaza-3plro{4₍,5)decan₍, das bei 210,5-212¹C schmilzt.

Xn ähnlicher Weise, wie beschrieben« gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel

- 0 - CB Ar

^Ar2	Ar	η	Base oder Salz	Schrap. "C
^C6^H5	^C6^B5	3	Base	195,5-197
4 CH₃-C₆H₄	^C6^H5	2	Base	174,5-188
4 CH₃O-C₆H₄	^C6^H5	2	Base	169-173
4 F-C₆H₄	^C6^H5	2	Base	18Ο-184
^{4 F}-^C6^H4	^C6^H5	3	Base	197-198,5
3 CF^-C.H. 3 6 4	^C6^H5	2	Base	179,5-185,5
4 CH,-C..H. 3 6 4	4 CH₃-C₆H₄	2	Base	183-184
4 OGE'.-CJa. 3 6 4	4 OCH₃-C₆H₄	2	HCl	221-228

9098 19/1208

Ar₂	Ar	η	Base oder Salz	Schrop» "C
4 F-C₆H₄	4 OCH₃-C₆H₄	2	HCl	242-244
4 F-C₆H₄	4 F-C₆H₄	2	Base	109,5-193
4 F-C₆H₄	4 Cl-C₆H₄	2	HOl	252-253
3 CF₃-C₆H₄	3 CF₃-C₆H₄	2	HCl	233*237,α
⁴ *-^C6^H4	4 F-C₆H₄	3	Ba ee	154-158
⁴ *-C₆H₄	3 CF₃-C₆H₄	2	HCl	226-229
4 F-C₆H₄	4 CH₃-C₆H₄	2	Base	163-166
2-Thienyl	4 F-C₆B₄	2	HCl	23Ο-244
4 F-C₆H₄-CH.	- ^C6^H5	2	Base	147-157
4 F-C₆H₄-CB₂- 4 F-C₆H₄	2	Base	162-164

Beispiel 28

Sine Mischung von 6 Teilen l-Brom-2-phenoxyaethan, 6 Teilen 1-Methy1-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4_ä5)decan-hydrochlorid, 9.5 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Xaliumjodid in 240 Teilen Methylisobuty!keton wird unter Rühren wahrend 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmiechung wird filtriert und verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert« wobei

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ORIGINAL

Tv

man 3 Teile l-Methyl-4-oxo-b-l2-phenoxyaethylJ-I,ajB M.Sjdecan,, das bei 109,2-113,2⁰C eclunilzt, erhält«,

In ähnlicher Weise,, wie beschrieben* gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel

Ar-X-

■οα

N-

Ar	X	η	^Rl	Base oder Salz	Schmp, "C
Vs	O	2	Cyclohexyl	Base	161-162,5
Vs	0	2	V₅	Base	214-217,5
Vs	0	2	4 CH₃-C₆H₄	Base	177-177,5
Vs	0	3	Vs	Base	154,2-156
V₅	0	4	V₅	Base	85-112
V₅	0	5	Vs	Base 1	170-171,5
	0	3		Base	188-189
	0	3	Vs	Base	159-159,5
4 CH₃-C₆H₄	0	3	^C6^H5	Base	165-166
4 CH₃O-C₆H₄	0	3	V₅	Base	164-165,5

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Ar	X	η	^Rl	Base oder Salz	Schmp. ⁰C
3 CH₃O-C₆H₄	O	3	Vs	Base	166-16 7
2 F-C₆H₄	O	3	Vs	Base	173,5-175
3 F-C₆H₄	O	3	Vs	Base	152-154
^{4 F}-V₄	O	3	Vs	Base	173-174,5
4 F-C₆H₄	O	3	Vs	Picrat	205-206,5
4 F-C₆H₄	O	3	Vs	HCl	2Ο7-212
Vs	5	2	Vs	Base	178-IBO
Vs	5	3	Vs	Base	1Ü5,5-186,5
4 CH₃-C₆H₄	5	3	Vs	Base	163,5-164,5
4 F-C₆H₄	5	2	Vs	Base	147-15Ο
4 F-C₆H₄	5	3	Vs	Base	168,5-169

8- ( 2-Benzyloxy-aethyl )-4-oxo-l-phenyl-1,3,8~triaza-spi.ro (4,5) decan, Schmp, 147-1SO¹C.

Beispiel 29

Bine Mischung von 6,4 Teilen l-Chlor-2-(diphenylmethoxy)-aethan, 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triaza-spiro(4,5)decan, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 200 Teilen

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MethylisobutyIketon wird unter Rühren während SO Stunden zum

Sieden erhitzt, Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzte Die organische Schicht wird abgetrennt« über Kaliumcarbonat getrocknet« filtriert und verdampft» Der feste Rückstand wird in Diiaopropylaether eingerührt« abfiltriert und aus 80 Teilen Diisobutylketon umkristallisiert. Man erhält so 5 Teile l-Phenyl-4-oxo-8-/5~(diphenylraethoxy)-ae.thy£7-l»3,8-trlaza-spiro(4«5)decan, das bei 176-180⁰C schmilzt.

f In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellenο

dl-8- {2-^a-(4-Fluoro-phenyl)-benzyl-oxyj^-aethyl\-4-oxo-1-pheny1-l,3,8-triaza-spiro(4,5)decan, Schmp, 166-168¹¹CI

8- {2-^3i- C 4-Fluoro- phenyl) -methox^7-aethyl}-4~oxo»l~phenyll_i)3_i8-triaza-spiro{4₅5)decan_i, Schmp«, 163-164*0.

Beispiel 30

Eine Mischung von 4,3 Teilen 3-Chlor-l,1-diphenylpropanol, 4,6 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3„8-triaza-3piroi4₅5)decan, 3,2 Teilen Natriumcarbonat« einigen Kristallen Kaliumjodid in 120 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren währen 60 Stunden zum Sieden erhitzt* Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile wasser zu und trennt die organische Schicht ab„ Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird verdampft und der feste Rückstand mit 24 Teilen Aceton verrieben. Man erhält so 3,8 g des gewünschten Endproduktes.. Nach der ümkristallIsation aus einer siedenden Mischung von 80 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhält man das l-Phenyl-4-.oxo-.8- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropyl) -1,3,8-triaza-

^; ■·■-.* 909819/1208

H70125

spiro(4_a5)decan, das bei 226-231,5^eC sihruilzt.

Xn ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen;

dl-8-,/5-{4-Fluoro-phenyl)-5-hydroxy-5-phenyl-pentyl7-4-oxo-lphenyl-l,3_<,8-triaza-spirot4,5)decan, Schrnp,

8-^5 „ 5-Di- (4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-pentyi?-oxo-l-pheny 1-l_i3₍,8-triaza-spiro(4«5)decan-oxalat« Schmpo 126-183%.

Beispiel 31

Eine Mischung von 7,5 Teilen 2,2~Diphenyl-4~brorabutyronitril, 5 Teilen l-Methyl-4-oxo-l„3_t8-triaza-spiroC4«5)decan-hydrochlorid, 8 Teilen Kaliumcarbonat und einigen Kaliumiodid-KrIstallen in 320 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 76 Stunden sum Sieden erhitztο Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat verdampft, Der feste Rückstand wird aus 80 Teilen Isopropanol unkrIstallleiert, wobei man 4 Teile l-Methyl-4-οχο-θ-(3-cyano-3,3-diphenylpropy1)-1,3,8-triaza-spiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 117,4-121*C erhalt.

In ähnlicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die Stoffe der allgemeinen formel

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4* _

¹H

H70125

η	^Rl	Base oder Salz	Schinp* "C
2	η C₄H₉	2 HCl	246-253
2	Cyclohexyl	Baae	172,5-175
2	^C6^H5	Base	178-184
2	3 CH₃-C₆H₄	Base	2Ο6-212
2	4 CH₃-C₆H₄	Base	2Ο5-211
3	^C6^H5	Base	212-213,5
4	^C6^H5	Base	188-189

Beispiel 32

Bin· Mischung von 3,2 Teilen 1,2-»poxy-aethylbenzol (Styroloxyd), 5,1 Teilen l-Ph*nyl-4-oxo-l,3,8-triara-spiro(4,5)decan wird während 20 Stunden auf 100«: im Oelbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 32 Teilen Toluol gelöst. Dann gibt man 16 Teile Aether zu und rührt das Ganze für einige Zelt. Nach dem Kühlen auf CK erhalt man 1,6 g des gewünschten Produktes. Mach dem Umkristallisieren aus 12 Teilen 4-Msthyl~2-pentanon erhält man das dl-l-Fhenyl-4-oxo~6-(2-hydroxy-2-phenylaethyl)-1,3,8-triasaspiro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 173-177¹C als weisses amorphes Pulver.

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BAD

U70125

Beispiel 33

Aus 0,6 Teilen Magnesium und 2,7 Teilen Aethylbromid in Teilen wasserfreiem Aether stellt man in üblicher Weise eine Lösung von Aethylmagneslumbromid her. Zu dieser Lösung gibt man langsam eine Lösung von 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-C3-cyano-3_i)3-diphenylpropyl)-l,3j8-trlaza-spriro(4_i)5)decan in 200 Teilen Toluol. Anschliessend wird der Hauptteil des Aethers abdestilliert. Der Rückstand wird unter Rühren 20 Stunden zum Sieden erhitzt, Anschliessend zersetzt man mit 1OO Teilen 2n Salzsäure und rührt unter Rückflusskochen für weitere 6 Stunden,, Man erhält 3 Schichten. Mach Entfernung der oben stehenden Toluolschicht wird die hinterbleibende wnsserlge Schicht zusammen mit Aimaoniumhydroxyd alkalisch ge&acht und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Oer Chloroform-Extrakt wird getrocknet _ΰ filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Aether eingerührt„ abfiltriert und getrocknet« wobei man rohes l-Phenyl-4-oxo-8-(3,3-diphenyl-4-oxo-hexyl)-l,3,8-triaza-spiro(4,5)decan erhält. Mach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man das reine Produkt, das bei 226-228⁰C schmilzt.

Beispiel 34

Eine Mischung von 4,5 Teilen l-Phenyl~4-oxo-8-/3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-l<3,8-triaza-spiro(4,5)decan, 0,5 Teilen Natriumtetrahydrictborat, 48 Teilen Tetrahydrofuran und einem Teil dest. Wasser wird unter Rühren während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

.Jt. ' ■ '*'■'■■,'

Mach dem Kühion wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salz-

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U70125

säure zersetz^ mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die wässerige Schicht abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampftο Der feste Rückstand wird in 80 Teilen Methanol zum Sieden erhitzt. Das Unlösliche besteht zum grossen Teil aus nicht-reduziertem Ausgangsprodukt. Beim Abkühlen des FiI-trats auf Raumtemperatur erhält man eine zweite Fraktion von zwei Teilen, Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand (0,5 Teile) zusammen mit der zweiten Fraktion aus 16 Teilen Isopropanol urakristallislert und filtriert. Beim Abkühlen erhält man das dl-1-Phenyl~4-oxo-B-/3-(4-Fluorophenyl)-4-hydroxybutyl/-1,3„8-triazaspiro(4,5)decan_< das bei 175,5-177% schmilzt« als weissea microkristallines Pulver.

In ungefähr gleicher weise kann man welter herstellens

dl-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan, Schmp. 153,5-161"C, im Vakuum ι

dl-8-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentyl)-4-oxo-l-phenyl-l,3,8-triazaaplro(4_ll5)decan_l, Schmp. 174-174,5¹V,

Beispiel 35

Bine Mischung von 8 Teilen dl-l-Phenyl-4-oxo-8-/5-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-butyl/-l,3„8-triaza-epiroC4,5)decan_/ 3,15 Teilen Bseigsäure-anhydrid, 40 Teilen Benzol und katalytischer Mengen von Sulfoealicylsäure wird unter Rühren während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird mit

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verdünntem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert«, Die organische Schicht wird getrocknet« filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus 20 Teilen bzw= aus 16 Teilen 4~Methyl-2-pentanon umkristallisiert, wobei man 3,5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-^3-acetoxy-4-ίfluorophenyl)-butyl7-l,3_e8-triaza-splro(4,5)decan vom Schmelzpunkt 150,5-16O¹C erhält.

In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen:

dl-8-^i-(4-Fluoro-phenyl)-4~proplonoxy-butyi7-4-oxo-l-phenyll«3,8-triasa-8piro(4,5)decan-hydrochlorid, Schmp. 219-222X»

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Claims

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Patentansprüche

1. J Verfahren zur Herstellung von neuen l-R.-2-R₂-3-R₃-4-oxo~ 8-R₄-l_i,3₍,8-Triaza-8piro-(4,5)-decanen und ihren therapeutisch acceptabeln Säureadditionssalzen, wobei in obiger Formel R₁ Phenyl, niederes Alkaryl, niederes Alkyl, niederes Alkoxyaryl. Cycloalkyl, Halophenyl, R- wasserstoff oder niederes Alkyl, R₃ Wasserstoff« Hydroxymethyl, niederes Alkyl, niederes Acyl, niederes Cyanoalkyl, niederes Alkoxymethyl, niederes Carbalkoxyalkyl, niederes Carboxamidoalkyl, Cyclopropionyl, Benzyl oder Benzoyl bedeuten und worin weiter R₄ den Rest darstellt, worin η eine der Zahlen 1 bis und mit 5 und Z Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Hydroxyalkoxy, Phenyl, Diarylcyanomethylen, Diarylhydroxymethylen, Diarylpropiony!methylen, Fluorophenyl-hydroxymethylen, Aryloxy, 1,4-Benzdioxanyl, halogen-substituiertes 1,4-Benzdloxanyl, Thionyl, Halogenphenyl, niederes Alkylphenyl, Pyridyl, niederes Dialkylphenyl, Phenylalkylen, niederes Alkoxyphenyl, Cyclopropylaethenyl, Benzoyl, Balogenbenzoyl, Thienoyl, niederes Alkylbenzoyl, niederes Alkoxybensyl, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenylmethoxymethylen, Phenylhydroxymethylen, Halogenphenyl-alkanoyloxynethylen, Halogenalkylen, Aralkyl, Arylcyclopropyl oder Arylthio bedeuten, oder worin Z weiter (Aryl)(R*)»GH- darstellt, worin R" niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder worin Z weiter (Aryl J₂-CH-O-, (niederes AlkylJ-C-CH- bsw. (Aryl) (R" )-OCH-darsteilt, worin R" Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder

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Aralykl bedeutet oder worin R₄ für (R" ^l J (R^M11JCH- steht, wobei R"° Methyl oder Aethyl bedeutet und R"" Aryl, Arylmethylen oder Arylaethylen, dadurch gekennzeichnet„ dass man ein 4-Piperidon oder ein 4-Piperidonalkali-metallsulfit-adduct,, das gegebenenfalls am Ringstickstoff eine durch Hydrogenolyse oder andere bekannte Nethoden entfernbare Schutzgruppe enthält,, mit einem primären Amin und einem Alkalimetallcyanid umsetzt, das entstandene 4-Amino-4-cyanopiperidin hydrolytisch in ein 4-Amino-4-carboxamido-piperidin überführt, das letztere mit einem acylierenden Agens zu einem l,3₀ö-Triaza-spiro(4,5)decan bzw. einem I₅3₍,b-Triaza-spiro(4,5)-dec-2-en ringschliesst, und. erforderlichenfalls das erhaltene l«3„ö-Triaza-spiro(4,5)dec-2-en reduktiv in das entsprechende Decan überführt« gegebenenfalls vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe in 8-stellung den Rest R₃ einführt, und in die ti-Stellung

den Rest R. mit Hilfe eines reaktiven fisters eines Alkohols R₄QH 4 *t

einführt, wobei man, falle in R₄ eine Cyanogruppe vorhanden ist, diese mit Hilfe von Alkyl-organometallverbindungen in einen niederen Acylrest umwandeln kann, oder falls in R₄ eine Carbonylgruppe vorhanden ist, diese zur -CHOH-Gruppe reduziert werden kann, die anschliessend mit Hilfe von acylierenden Mitteln auch acyliert werden kann, und dass man gevünachtenfalls die so gewonnenen Triazaspiro-decane in ihre Säureadditionssalze überführte

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2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet« dass nan als acylierendea bzw. ringschliessendes Mittel Formamid verwendet und ein gegebenenfalls erhaltenes ungesättigtes Produkt

*·■ reduktiv in ein gesättigtes Decan überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch« dadurch gekennzeichnet« dass man als acylierendea bzw. ringschliessendes Mittel ein Tri-

alkoxymethan verwendet und ein gegebenenfalls erhaltenes ungesättigtes Produkt reduktiv In ein gesättigtes Decan überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylierendes bzw. ringschliessendes Mittel das Anhydrid einer niederen aliphatischen Fettsäure verwendet und ein gegebenenfalls erhaltenes ungesättigtes Produkt reduktiv in ein gesättigtes Decan überführt.

5„ Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass »an einen Alkylreet bzw. Aralkylrest R₃ mit Hilfe von alkyl ier enden bzw, aralkylierenden Mitteln, beispielsweise mit
Hilfe von reaktionsfähigen Katern von Alkoholen R3OH oder Aryltr ialky 1-aznmoniumhalogeniden, einführt.

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G. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Acylreet R_ mit Hilfe von acylierenden Mitteln, beispielsweise von Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, einführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch« dadurch gekennzeichnet, dass

man einen Cyanoalkyl~, Carbalkoxyalkyl- oder Carboxaraidoalkylrest mit Hilfe von reaktiven fistern von Alkoholen R₃QH oder aber mit Hilfe von entsprechenden ungesättigten Verblndun·» gen einführt.

β. Verfahren nach Patentanspruch« dadurch gekennzeichnet, dass

man einen Hydroxyroethylrest mit Hilfe von Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Stoffen einführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass

man einen Alkoxymethylrest entweder direkt, z.B. mit Hilfe von Halogeniaethylaethern oder aber stufenweise über eine Halogen» methy!verbindung, die mit einem Hetallalkoholat umgesetzt werden kann, einführt.

HoV. Research Laboratorium Or.C. Janssen (Turnhoutsebaan 30) Beerse, Belgien

durch s

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