DE1470125B2 - - Google Patents

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DE1470125B2
DE1470125B2 DE1470125A DEN0023357A DE1470125B2 DE 1470125 B2 DE1470125 B2 DE 1470125B2 DE 1470125 A DE1470125 A DE 1470125A DE N0023357 A DEN0023357 A DE N0023357A DE 1470125 B2 DE1470125 B2 DE 1470125B2
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oxo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, einen niederen gesättigten aliphatischen Acylrest oder eine ß-Cyanäthylgruppe, η eine ganze Zahl von 1—5 und R3 eine Fluorbenzoyl-, Benzoyl-, Fluorphenyloxy-, Methylphenyloxy-, Methoxyphenyloxy-, Phenyloxy-, Fluorphenylthio-,
15
20 Phenylthio-, Phenyl-, Methylphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl- oder Fluorstyrylgruppe oder eine Gruppierung der Formeln
QH5
C6H5-C-R'
oder
FC6H4
R'
CH-
bedeutet, worin R' eine Cyan-, Hydroxy- oder Propionylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R" eine Hydroxy-, Acetyloxy-, Fluorphenyl- oder Phenylgruppe darstellt, und deren therapeutisch aktive nicht toxische Salze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch gekennzeichneten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen 4-Oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decane werden dadurch hergestellt, daß man
a) ein N-substituiertes Piperidon oder dessen Alkalimetallsulfitaddukt, das gegebenenfalls am Ringstickstoff eine durch Hydrogenolyse oder andere bekannte Methoden entfernbare Schutzgruppe enthält, mit einem primären Amin und einem Alkalimetallcyanid zum Aminonitril umsetzt,
b) das entstandene ^-Amiho^-cyanpiperidin durch Hydrolyse in das entsprechende Carbonsäureamid überführt,
c) diese mit einem acylierenden Agens zu einem 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan bzw. einem 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decen-2 ringschließt und gegebenenfalls letzteres zum Decan hydriert und '"■' '50
d) entweder in 3-Stellung den Rest R2 einführt, die Schutzgruppe in 8-Stellung entfernt und in diese den Rest R3 einführt oder zunächst die Schutzgruppe in 8-Stellung entfernt und die Reste R2 bzw. R3-(CH2)/,— anschließend z.B. mit Hilfe eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der allgemeinen Formel R2OH bzw. R3-(CH2JnOH einführt, und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen 4-Oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decane in ihre Säureadditionssalze überführt.
weise führt man die Basen, falls dies gewünscht, in ihre Hydrochloride, Dihydrochloride oder Hydrochloridhemihydräte über. Die Salze können in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. -
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen das zentrale Nervensystem beruhigende Mittel dar, die eine oder mehrere der nachfolgend genannten pharmakologischen Eigenschaften, nämlich neuroleptische Aktivität, coronar-vasodilatorische Aktivität, änalgetische Aktivität, mydriatische Aktivität und anti-»apomorphin-induzierte-emetische« Aktivität besitzen. : Zum Nachweis der überlegenen pharmakologischen Wirksamkeit wurden. entsprechende Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in den nachstehenden Tabellen I—IV aufgeführt sind.
Die angewandten Versuchsmethoden sind in de*r Literatur beschrieben: - '■'-·:■ '■■■■'^'■■■
60
Je nach den gewählten Kondensationsbedingungen fallen die in 8-Stellung substituierten Triazaspirodecane in Form von Basen oder von Säuresalzen an. Für den Fall, daß sie als Basen anfallen, können sie in therapeutisch wirksame nichttoxische Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung eignen sich sowohl anorganische als auch organische Säuren. Üblicher-Apomorphin-Test
Δ W-Test
Heißplattentest
Amphetamintest
Toxizitätstest
Schwanz-Zurückziehungs-Test
Chlorpromazin-Test
65 »jumping-box«-Test
(Springkasten-Test)
»Arzneimittel-Forschung« 9 (1959), Seiten 765-767 und 11 (1961), Seiten 932-938
»Arzneimittel-Forschung« 11 (1961), Seiten 819-824 und 932-938
»Arzneimittel-Forschung« 13 (1963), Seiten 502-507
»Arzneimittel-Forschung« 10 (1960), Seite 955
»Journ. Pharm. and Pharmacol.« 12(1960), Seiten 744-753
Tabelle I (Neuroleptische Drogen)
Strukturformel
ED50-Werte in mg/kg subkutan
Leck- IW-Test Amphet- Apo- Toxi- Thera-
reflex- bei amin- morphin- zitäts- peut.
Hern- Ratten Test bei Test bei Test Index
mung in Ratten Hunden bei LD50/
Min. Ratten ED50
(LD50)
1 F
Il
C-CH2-CH2-CH2-N
L N-T
1,4 0,08 0,020 0,0009 >320*) >4000
id.
N-1
N-COC2H5
1,9 0,08 0,033 -0,0005 > 10*) >Ί25
id.
N-COCH3
0,80 0,10 0,021 0,001 >32O*) >32OO
id.
■Nw\
3,0 0,19 ,· . 0,060 0,001 450 2300
O
Il
C—CH2-CH2-CH2-N
'*>—NH
3,0 0,06 0,016 0,0005 > 10*) > 167
OH ■ .
6 F -/VCH-CH2-CH2-CH2- id
Ο—COCH3
-7 F -^~Vn-CH-^CH2^CH2—CH2- id.
8. F]-S
9
-0-CH2-CH2-CH2- id.
id.
—CH2-CH2-CH2-
9,0 0,43 0,51 0,060 >640*) > 1490
0,26- - 0,010 - >640*) >675
0,016;? 0,004 :> 640*): > 5800
0,017 i; 0,010 ' il;.;:, >10*i -.-^5O
. 1,9 0,19 0,007 0,020 ,380 2000
8,0 0,95
0,63 0,11
5,0 0,20
CH3
Fortsetzung
Strukturformel
ED51,-Werte in mg/kg subkutan
Leck- IW-Test Amphel- Apo- Toxi- Thera
reflex- bei amin- morphin- zitäts- peut.
Hcni - Ratten Test bei Test bei Tesl Index
mung in Ratten Hunden bei LD5,,/
Min. Ratten ED51,
(LD50)
Il CH3
—CH2-CH2-CH2- N
0,33
0,048
0,060
>10*) >30
ζ\—Ο—
13 F
14 (^
15 F —/V
CH2-CH2-CH2-
—CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2
CH2-CH2-CH2-CH2
CH=CH-CH2-CH2
id. id. id. id. id. id.
15 0,46 0,25 0,015 >40*) >87
1,3 0,03 0,012 0,002 > 160*) >5300
0,16
0,18
0,010
0,057
0,005
0,008
>IO*
550
4,5 0,87 0,16 0,015 >160*) >185
4,3 0,16 0,025 0,030 >160*) >1000
50 145 > 160 >40 750 5,2
N-Methylpiperidyl-(3)-methylphenothiazin als Vergleichssubstanz
*) Höchste geprüfte Grenzdosis: keine Sterblichkeit.
Die genannten Verfahren sind beschrieben in »Arzneimittel-Forschung« 11,819 (1962), 11,932 (1962).
Tabelle II (Langwirkende Neuroleptika)
N-R2
Ar—CH-(
I		 Ar ^H2-CH2-CH2-Nx H \ Wirkungsdauer (in Wirkungsdauer Akute Thera
I
Ar'		 CH2-CH2-CN Stunden) der Ver (in Stunden) der Toxizität peut.
Ar' CH3 Δ W-Test an bindung bezügl. Verbindung zum LDso in Index
COC2H5 Ratten ED5O in Hemmung des Ver Schutz gegen mg/kg LD50/
H mg/kg subk'. meidungs-Ver 0,31 mg/kg Apo-
morphin bei Hun
den bei einer		 subk. ED50
CH3 haltens im »jum- Dosis von
N-Methylpiperidyl-(3)-methylphenothiazin
als Vergleichssubstanz		 Injek- Tag ping-box-Test« bei 1,25 mg/kg oral
Verfahren: Literaturstellen tionstag nach der In Hunden bei einer
jektion Dosis von 65
1,25 mg/kg oral 110 ;
1 4F-C6H4 40 60 1300 118
2 4F-C6H4 40 100 860 126,5
3 4F-C6H4 4 F-C6H4 >40 11 20 55 720 65,5
4 4F-C6H4 4 F-C6H4 35 6,8 50 50 640 30,5
5 4 F-C6H4 4 F-C6H4 40 11 40 Dosis von 280 186,7
6 4F-C6H4 4 F-C6H4 >40 21 15 Arzneimittelfor 320 118,5
C6H5 ■ ■■ 1,5 >40 Unwirksam bei einer
40 mg/kg		 schung 9, 765 850 5,8
C6H5 2,7 >40 Journal Pharmacy (1959) 10, 955
>160 145 and Pharmacology (I960)
Arzneimittel 12, 744 (1960)
forschung 11,
819(1961)
Tabelle III
N-J
N-R2
L R2 Schwanz- Akute Toxizität Therapeu- Wirkungsdauer
Zurück bei Ratten tischer Index in Minuten
ziehungs-Test LD50 in mg/kg LD50/ED50
bei Ratten oral
ED50 in mg/kg
oral
4-CH3-C6H4-CH2--C6H5-CH(CH3)-4-F-C6H4-CH(CH3)- r 4 4-CH3-C6H4-CH(CH3)-'?} 5 4-Cl-C6H4-CH(CH3)-4-Cl-C6H4-CH(CH3)-C6H5-CH(C2H5)-4-F-C6H4-CH(C2H5)-4-CH3-C6H4-CH(C2H5)-4-CI-C6H4-CH(C2H5)-C6H5-CH(C3H7)-4-CH3-C6H4-CH(C3H7)-4-Cl-C6H4-CH(C3H7)-
9 10 11 12 13
l-(j?-Diäthylaminoäthyl)-2-p-äthoxybenzyl-5-nitro-benzimidazol als Vergleichssubstanz
H 8,0 >80 >10 60
H 8,0 >80 >10 180
H 1,0 >10 >10 90
H 1,0 >10 >10 60
H 0,44 > 5,0 >11 200
CH3 0,07 > 2,5 >36 90-120
H 10 >80 > 8 120
H 10 >80 > 8 90
H 10 >80 > 8 90
H 0,12 > 2,5 >21 120
H J 1 10 >80 > 8 180
H 20 >160 > 8 200
H 10 >80 > 8 249
0,04 0,25
60
Verfahren: Literaturstelle »Arzneimittel-Forschung« 13, 502 (1963).
Tabelle IV
NH
Schwanz-Zurückziehungs-Test bei Ratten ED50 in oral :
Akute Toxizität bei Ratten LD5O in mg/kg oral
Therapeutischer Wirkungsdauer Index : (in Minuten)
1 H 7,0 >80 >11 120
2 CN 1,8 >80 >44 450
3 OH 10 >80 > 8 250
4 COC2H5 1,8 20 . 11 300
l-(0-DiäthyIaminoäthyl)-2-p-äthoxybenzyl-S-nitrobenzimidazol als Vergleichssubstanz
0,04 0,25
6 ·
Verfahren: Literaturstelle »Arzneimittel-Forschung« 13, 502 (1963).
60
Beispiel 1
a) Eine Mischung von 190 Teilen l-Benzyl-4-oxopiperidin, 93 Teilen Anilin und 700 Teilen Eisessig wird auf 300C gekühlt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 71,6 Teilen Natriumcyanid in 200 Teilen Wasser zugefügt. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur steigt auf 450C. Nachdem alles zusammengegeben ist, wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 1300 Teile Ammoniumhydroxyd und 1000 Teile gestoßenes Eis gegeben. Das Ganze wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man das l-Benzyl-4-cyan-4-n-anilinpiperidin vom Schmelzpunkt 143,5—1470C erhält; Ausbeute 61,1%.
b) Eine Mischung von 5 Teilen l-Benzyl-4-cyan-4N-anilinopiperidin und 60 Teilen Schwefelsäure (90%ig) wird 10 Minuten auf 700C im Wasserbad erwärmt. Anschließend wird das Wasserbad entfernt und das Ganze eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmasse wird dann auf Eiswasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 56 Teilen Benzol verrührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man l-Benzyl-4-carboxamido-4-n-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 186,8— 188,2°C erhält; Ausbeute 79,2%.
c) Eine Mischung von 6,12 Teilen l-Benzyl-4-carboxamido-4N-anilinopiperidin und 20 Teilen Formamid wird 12 Stunden auf 1700C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 100 Teilen Wasser und 90 Teilen Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 16 Teilen Äthylacetat verrührt. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält so das bei 232— 238,5°C schmelzende l-Phenyl^-oxo-S-benzyl-l^.etriazaspiro[4,5]decan; Ausbeute 23,6%.
d) Eine Mischung von 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen Toluol wird unter Rühren für 15 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 30 Teilen eingeengt. Dazu gibt man so 56 Teile Diäthyläther. Man hält einige Zeit bei Raumtemperatur und filtriert dann das Auskristallisierte ab. So erhält man 3,2 Teile 1 -Phenyl-S-acetyM-oxo-S-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, das bei 128—1300C schmilzt; Ausbeute 56,6%. :
In ungefähr gleicher Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen:
8-Benzyl-4-oxo-1 -phenyl-3-propionyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 110-1110C; Ausbeute 57,1%. 3-Acetyl-8-[3-(4-fluor-benzoyl)-propyl]-4-oxol-phenyl-l.S.e-triazaspiro^.S^ecan-hydrochlorid; F. 188-212,5°C; Zersetzung (im Vakuum); Ausbeute 41,7%. 8-[3-(4-Fluor-benzoyl)-propyl]-4-oxo-1 -phenyl-3-propionyI-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan; F. 86,5-880C; Ausbeute 41,6%.
dl-8-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-4-oxo-1-phenyl-3-propionyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan; F. 102,5-103° C; Ausbeute 63,3%. 8-[4,4-Di-(4-fluor-phenyl)-butyl]-4-oxo-l-phenyl-3-propionyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan; F. 113— 114°C; Ausbeute 38,1%. 3-Acetyl-8-(3-cyan-3,3-diphenyl-propyl)-4-oxophenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan; F. 219-220,50C.
Beispiel 2
a) Eine Mischung von 6,2 Teilen l-Benzyl-4-carboxamido-4-N-anilinopiperidin, 3,1 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dann mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wird einige Male filtriert und dann HCl-Gas eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und in eine warme Mischung von Aceton und Isopropanol eingerührt. Das Unlösliche wird abfiltriert und ergibt 1,5 Teile des Hydrochlorids. Daraus wird die freie Base in der üblichen Weise hergestellt. Nach Extraktion mit Benzol wird die organische Schicht getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das
1 -Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]decen-2 vom Schmelzpunkt 211,5—214,5°C erhält; Ausbeute 15%..
b) Zu einer gerührten Mischung von 0,6 Teilen LiAlH4,48 Teilen Benzol und 24 Teilen Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Portionen 5,4 Teile 1-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decen-2. Anschließend rührt man unter Rückfluß 20 Stunden. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch allmähliche Zugabe von 50 Teilen Wasser und 100 Teilen Salzsäure (1 n) zersetzt. Anschließend gibt man 6 Teile Weinsäure zu. Man macht nun mit Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wird in einer siedenden Mischung von 20 Teilen Äthylacetat und 160 Teilen Diäthyläthe^ aufgelöst und in diese Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das gefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 68 Teilen siedendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man das rohe Hydrochlorid erhält. Dieses wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die abgetrennte freie Base abfiltriert und aus 24 Teilen siedendem 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Nach dem Kühlen erhält man l-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan vom Schmelzpunkt 150- 151,80C (Racemat); Ausbeute 37,0%.
Beispiel 3
Eine Mischung von 6,4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, 0,98 Teilen Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird so lange unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt bis kein Ammoniak mehr abgeht (im Verlaufe von ungefähr 30 Minuten). Nach dem Kühlen gibt man 5,4 Teile Ν,Ν,Ν-Trimethyl-aniliniumbrömid zu. Das
Ganze wird dann unter Rühren 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Zu dem öligen Rückstand gibt man 50 Teile Wasser und das Ganze wird nochmals verdampft. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt, um das gebildete Dimethylanilin zu entfernen. Das restliche Wasser wird dann durch wiederholte azeotrope Destillation mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon entfernt. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 16 Teilen Äthylacetat und 40 Teilen Diäthyläther gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das
1 -Phenyl-S-methyl^-oxp-S-benzyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]decan vom Schmelzpunkt 138—140,50C als farblose Kristalle; Ausbeute 20,0%.
Beispiel 4
Eine Mischung von 6,4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, einem Teil Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird eine , Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu gibt man anschließend tropfenweise eine Lösung von 2,2 Teilen Äthylbromid in 40 Teilen wasserfreiem Toluol. Man rührt weiter 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 160 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird filtriert und HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefüllte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 24 Teilen Isopropanol umkristallisiert. So erhält man das l-Phenyl-3-äthyl-4-oxo-8-benzyl-1 ,S.S-triazaspiro^Sjdecan-hydrochlorid, das bei 234-238°C schmilzt; Ausbeute 23,4%.
Beispiel 5
Zu einer Mischung von 6,4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,3)8-triazaspiro[4,5]decan,. 1,3 Teilen Acrylnitril und 40,Teilen Dioxäri gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,35 Teilen Natrium in 8 Teilen Äthanol. Anschließend' erhitzt man auf 50°C und hält unter Rühren 3 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Das Ganze wird zweimal mit 240 Teilen Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann HCl-Gas eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt Ölig aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther und Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wieder HCl-Gas eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in 80 Teilen siedendem Isopropanol gelöst. Nach einer neuerlichen Umkristallisation aus 48 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhäjt man das l-Phenyl-3-(j9-cyanäthyl^-oxo-S-benzyl-i.S.S-triazaspiro^.Sjdecan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt" 217,8—2190C; Ausbeute
i7,i%. ..'-/■ ^Lr.; .- V:
; Beispiel6
a) Eine Mischung von- 20 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan (hergestellt nach Beispiel Ic), 200Teilen Methanol, 40 Teilen Isopropanol und 7 Teilen konzentrierter Salzsäure wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 38—40° C in Gegenwart von 10 Teilen Palladiumkohle debenzyliert. Nachdem die berechnete Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man das l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decan vom Schmelzpunkt 168—1760C erhält; Ausbeute 31,8%.
b) Zu einer Mischung von 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxol,3,8-triazaspiro[4,5]decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3,7 Teilen 2-Methylbenzylchlorid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschließend kocht man 24 Stunden unter Rühren. Nach dem Zersetzen mit 150 Teilen Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, wobei man 2,9 Teile rohes l-Phenyl-4-oxo-8-(2-methylbenzyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan erhält. Aus dem Filtrat wird die wäßrige Schicht abgetrennt und nochmals mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 80 Teilen Diisopropyläther verrührt, neuerdings abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man das reine Produkt, das bei 217 —2190C schmilzt; Ausbeute 28,2%.
In ungefähr gleicher Weise, wie oben beschrieben, erhält man:
8-(3-Methyl-benzyl)-4-oxo-1 -phenyll,3,8-triazaspiro[4,5idecan;
F. 220-2250C; Ausbeute 32,5%.
8-(4-Methyl-benzyl)-4-oxo-1 -phenyll,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 182,6-185,4° C; Ausbeute 20,8%.
8-(4-FIuor-benzyl)-4-oxo-l-phenyl-
l,3,8-triazaspiro[4,5]decan; V
F. 224-234°C; Ausbeute 66,3%.,.. ,·; s
'-".' dl-8-[l-(4-Methyl-phenyl)-propyl]-4-oxo:l-phenyl-. l,3,8-triazaspiro[4,5]decan; V ,. -.. ;
F. 199-201,50C; Ausbeute 26%. . :
; dl-8-[i-(4-Fluor-phenyl)-äthyl]-4-oxo-1 -phenyl-.-·'.'-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan;L . c :.,.... ...
Γ' : F, 232-2360C; Ausbeute 28,5%.VK^ ,.., ,
, di-8-[l-(4-Fluor-phenyl)-propyl]-4-ox6-i-phenyll,3,8-triazaspiro[4,5]decan; /
. R 232-238°C; Ausbeute 5
B ei spiel 7
Zu einer Mischung von 3,9 Teilen 1-Phenyl-4-oxol,3,8-triazaspiro[4,5]decan (hergestellt nach Beispiel 6a), 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,8 Teilen 0-Phenäthylchlorid in 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon. Das Ganze wird unter Rühren 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen gibt man 100 ecm Wasser zu. Das Ausgefallene wird abfiitriert und getrocknet. Man erhält so
2 Teile l-Phenyi-4-oxo-8-(2-phenyl-äthyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan vom Schmelzpunkt 198,6-201°C. Durch Verdampfen der organischen Schicht erhält man weiter 1,8 Teile der Verbindung; Ausbeute 67,2%.
In gleicher Weise erhält man:
8-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 233,5-2360C; Ausbeute 30,7%.
8-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 201,5-203,50C; Ausbeute 85,6%.
4-Oxo-1 -phenyl-8-(3-phenyl-propyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 169,6-170,8° C; Ausbeute 70,3%.
4-Oxo-1 -phenyl-8-(4-phenyl-butyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 188,5-190°C; Ausbeute 37,6%.
8-[4-(4-Fluor-phenyI-butyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 180-l81°C; Ausbeute 59,5%.
4-Oxo-1 -phenyl-8-(5-phenyl-pentylJ-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan;
F. 143-144,50C; Ausbeute 38,4%.
Beispiel 8
Eine Mischung von 3,7 Teilen 3-Chlorpropiophenon, 4,6 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan (hergestellt gemäß Beispiel 6a), 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 16 Teilen Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1 Teil der rohen Base erhält. Das Filtrat wird mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt und HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3 Teile l-Phenyl-4-oxo-8-(2-benzoyläthylJ-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, das bei 159,4-163,20C schmilzt; Ausbeute 57,7%.
In gleicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
R3-(CH2Jn-
QH5
R3 -(CH2Jn- Ri R2 Base oder Salz R°C Ausbeute
C6H5-CO -(CH2J3- H H Base 173,8-177,6 33,4%
C6H5-CO -(CH2J4- H H Base 169,5-184 39,6%
4-F-QH4-CO -(CH2J3- H H Base 190-193,6 34,8%
4-F-QH4-CO -(CH2J3- H H Hydrochlorid 242-243 69,3%
4-F-QH4-CO -(CH2J3- CH3 H Base 148-149,6 40,7%
4-F-QH4-CO -(CH2J3- H CH3 Hydrochlorid 252-254 44,2%
Beispiel 9
Eine Mischung von 6,1 Teilen l-Brom-3,3-diphenylpropan,4,6 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decan (hergestellt nach Beispiel 6a), 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren 60 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Aceton gelöst und dann mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt. Nach dem Filtrieren wird HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene rohe Hydrochlorid wird aus Isopropanol/Aceton umkristallisiert Man erhält so das
45 [4,5]decan-hydrochlorid, das bei 247—251°C schmilzt; Ausbeute 12,1%.
In ähnlicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel
50 Ar1-CH-(CH2Jn-Ar
N-R2
C6H5
Ar
R2
Base oder Salz
R °C Ausbeute
204-206 78,9%
195,5-196 61,6%
190-192 82,6%
149-151 60,7%
182,5-183,5 19,3%
187,5-190 59,10/0
125-137 14,6%
schäumend
265-266 49,7%
232,5-243 80,4%
C6H5 QH5 3 H Base
C6H5 QH5 4 H Base
4-F-QH4 QH5 3 H Base
4-F-QH4 C6H5 3 CH3 Base
4-F-QH4 QH5 4 H Base
4-F-QH4 4-F-C6H4 3 H Base
4-F-QH4 4-F-C6H4 3 CH2-CH2-CN Hydrochlorid
4-F-QH4 4-F-C6H4 4 H Hydrochlorid
4-F-QH4 4-F-QH4 3 CH3 Hydrochlorid
16
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen l-Brom-2-phenoxyüthan, 4,4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, } Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50 Teilen Wasser behandelt, und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird über 5 Teilen Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 40 Teilen Diisopropyläther behandelt und führt nach Umkristallisation aus 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon /ti l-Phenyl-4-oxo-8-(2-phenoxyäthyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan mit einem Schmelzpunkt von 214-217,50C als hellgelbe Nadeln; Ausbeute 44,8%.
In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel
-NH
in R.,-ICH2). --N
N-
CH5
Rs B e i s ρ η Hase oder SaI/ 11)
C6H5-O 3 Base
C6H5-O 4 Base
CJI5-O 5 Base
2-CH]-C6H4-O 3 Base
3-CHi-CbH4-O 3 Base
4-CHi-CbH4-O 3 Base
4-CHiO-C6H4-O 3 Base
3-CH)O-C6H4-O 3 Base
2-F-C6H4-O 3 Base
3-F-C6H4-O 3 Base
4-F-C6H)-O 3 Base
4-F-C6H4-O 3 Picrat
4-F-C6H4-O 3 Hydrochlorid
C6H5-S 2 Base
C6H5-S 3 Base
4-F-CbH4-S 2 Base
4-F-C6H4-S 3 Base
iel Π
F. 'C
Ausbeute
154,2 85-170- 188-159- 165-164 — 166 — 173,5 152-173-205-207- 178-185,5 147-168-
-156 112 171,5 189 159,5 166 165,5 167
-175 154 174,5 206,5 212.. 180
-186,5 150 169
28,8% 18,3% 64,5% 38,2% 33,5% 34,7% 55,0% 45,9% 53,2% 47,3% 67,6% 93,2% 34,6% 48,1% 53,5%
Eine Mischung von 4,3 Teilen 3-Chlor-1,1-diphenyl· propanol, 4,6 Teilen l-PhenyM-oxo-U.S-triazaspiro-[4,5]decan (hergestellt nach Beispiel 6a), 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid in 120 π Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren 60 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird verdampft und der feste Rückstand mit 24 Teilen Aceton ,o verrieben. Man erhält so 3,8 g des gewünschten Endproduktes. Nach der Umkristallisation aus einer siedenden Mischung von 80 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhält man das l-Phenyl-4-oxo-8-(3,3-diphenyl-3-hydroxypropyI)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan, das >> bei 226-23l,5"C schmilzt; Ausbeute 9,1%.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 5,4 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril, 3,9 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro- mi [4,5]decan, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kri- η stallen Kaliumjodid werden in 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 80 Teilen Diisopropyläther gelöst. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur erhält man l-Phenyl-4-oxo-8-(3-cyan-3,3-diphenylpropyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan mit einem Schmelzpunkt von 178— 1840C als blaßgraues körniges Pulver; Ausbeute 50,0%.
In ähnlicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel
CN
C -(CHO11-N ■ \ CJh CJh
Base oder Sal/ F. C
Base 212-213,")
Base 188-189
NH
V11H5
Ausbeute
40,0% 73,1%
909 544/1

Claims (1)

  1. /υ [2b
    Patentanspruch:
    4-Oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decane der allgemeinen Formel
    /
    R3-(CH2),,- Ν»
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