DE1795844C3 - 1 -<3-Cyan-33-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-benziniidazolin-1 -yl)piperidin - Google Patents

Description

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(II)

mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Cyan-3,3-diphenylpropanols der Formel III

CN

C-(CH₂J₂-OH (III)

umsetzt, in dem erhaltener: Benzimidazolonderivat in die 3-Stellung den Propionylrest einführt und gegebenenfalls das so erhaltene Benzimidazolonderivat in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-benzimidazolin-l-yl)-piperidin der Formel I

CN

dessen therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr ausgeprägte und lange anhaltende analgetische Wirkung besitzen. Einzelheiten über das pharmakologische Verhalten und die akuten Toxizitätswerte sind in Arzneimittelforschung, Band 21 (1971), Seiten 862-867 veröffentlicht. Aus diesen Daten geht hervor, daß mit den erfindungsgemäßen Verbindüngen ein erheblicher Fortschritt auf dem Gebiet der analgetischen Wirkstoffe erzielt wird, da sie sich gegenüber vergleichbaren bekannten Wirkstoffen, wie beispielsweise 7.8-Didehydro-4,5<x-epoxy-17-methyl-3,6-morphinandiol (Morphin) und l-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylestei· (Pethidin) durch geringere Toxizitäten und eine längere Wirkungsdauer bei vergleichbarer Dosierung auszeichnen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen. Bei der Herstellung setzt man in an sich bekannter Weise -(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II

N-H

mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Cyan-3,3-diphe-

nyl-propanolsder Formel III

CN

/ V-r-

C-(CH₂J₂--QH

um, führt in dem erhaltenen Benzimidazolonderivat in die 3-Stellung den Propionylrest —COC2H5 ein und überführt gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.

Als reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel 111 kann man hierbei Halogenwasserstoffsäureester wie den Brom- oder Chlorwasserstoffsäureester oder auch organische Sulfonsäureester wie den Tosyl- oder Mesylester verwenden. Zur Beschleunigung und Vervollständigung der Reaktion wird vorzugsweise ein Halogenwasserstoffacceptor, wie Na₂CCH K2CO3, ein Trialkylamin oder ein tert.-heterocyclisches Amin verwendet. Die Einführung des Propionrests in die 3-Stellung des Benzimidazolonderivats kann mit Hilfe eines entsprechenden Säureanhydrids, Säurehalogenids usw. erfolgen.

Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II kann man nach an sich bekannten Verfahren durch Debenzylierung des im Prinzip bekannten l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolons oder der entsprechenden 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Verbindung gewinnen.

Die Debenzylierung erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Hierbei wird l-Benzyl-4-(2-0x0-1 -benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin entbenzyliert und in das entsprechende Piperidinderivat überführt.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:

A) Herstellung des Ausgangsmaterials

Ein Gemisch aus 6,9 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril, 5 Teilen 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, (111) 5 7,3 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von 24 Teilen Diisopropyläther und 24 Teilen Isopropanol gelöst.

Nach dem Kühlen über Nacht auf -20°C werden 5,3 Teile des Produkts erhalten. Die Masse wird in 72 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gekocht und auf 0°C abgekühlt, und man erhält l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C als grauweißes amorphes Pulver.

B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

Ein Gemisch aus 5 Teilen l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, 7,5 Teilen Propionsäureanhydrid und 80 Teilen Benzol wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 60 Teilen Äther umkristallisiert, und man erhält 4 Teile rohes l-(3-Cyan-3,3-diphenyl-propyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-1 -benzimidazolinyl)-piperidin. Diese Masse wird noch einmal aus 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, und man erhält 1 -(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-l benzimidazolinyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 124,5 bis 126° C als blaßgelbes amorphes Pulver.

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   1. i-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-ben/Jmidazolin-l-yl(-piperidin der Formel

   CN
   V-C-CH₁-CH₁-N

   und dessen therapeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II