DE1795844A1 - 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4- (2-oxo-3-propionyl-benzimidazolin-1-yl)- piperidin und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Description

Dr. ULLRICH · Dr. HASSE · Dr. FRANKE

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Janssen

1-(3-cyan-3_>3-dlphenylpropyl) -k- (2-oxo-3-propionyl-benzimidazolin-1-yl)-piperidin und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4 (2-oxo-3-propionyl-benzimidazolin-l-yl)-piperidin der Formel I

— ^coc& (ι)

dessen therpeutlsch annehmbaren Säureadditionssalze und Ver- :ahren zu seiner Herstellung.

Es. wurde gefunden, daß die erf indungsg err äßen Verbindungen insbesondere eine sehr ausgeprägte und lange anhaltende analgetische Wirkung besitzen. Einzelheiten über das .jnarmakologische Verhalten und die akuten Toxizitätswerte sind in Arzneimittelforsehung, Band 21 (I97I), Seiten 862-86? veröffentlicht. Aus diesen Daten geht hervor, daß mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ein erheblicher Portschritt auf dem Gebiet der analgetischen Wirkstoffe erzielt wird, ZB. sie sich gegenüber vergleichbaren bekannten Wirkstoffen, wie beispielsweise 7,8-Didehydro-4,5(X-epoxy-17-methyl-3»6-morphinandiol (Morphin) und l-Methyl~4-phenylplperidin-4- ^arbor.säureäthylester (Pethidin) durch geringere Toxizitäten und eine längere Wirkungsdauer bei vergleichbarer Dosierung

auszeichnen. 609843/1115 .

BAD

1735844

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen. Bei der Herstellung setzt man in an sich bekannter Weise l-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II

(H)

mit einem reaktionsfähigen Ester des >-Qya>-;5,>-diphenylpropanols der Formel III ·♦

C-(CH₂)₂-0H

(in)

um, führt in dem erhaltenen Benzimidazol onderivat in die 3-Stellung den Acylrest -COCpHc ein und überführt gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in sein Säureadditionssalz.

Als reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III kann man hierbei Halogenwasserstoffsäureester •//ie den Brom- oder Chlorwasserstoffsäureester oder auch organische Sulfonsäureester wie den Tosyl- oder Mesylester verwenden. Zur Beschleunigung und Vervollständigung der Reaktion wird vorzugsweise ein Halogenwasserstoffacceptor, wie Na_?CCU, KpCO-,, eiii Trialkylamin oder ein tert. heberocyclisches Amin verwendet. Die Einführung des Acylrests -COCpH₁-

6-09843/1 11& . " flAD ORIGINAL

in die 3-Stellung des Benzimidazolonderivats kann mit Hilfe eines entsprechenden Säureanhydrids, Säurehalogenids usw. erfolgen.

Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II kann man nach an sich bekannten Verfahren durch Debenzylierung des im Prinzip bekannten l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolons der entsprechenden 1,2,3»6-Tetrahydro-pyridin-Verbindung gewinnen.

Die Debenzylierung erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Hierbei wird l-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl) -1,2, 3,6-tetrahydro-pyridin entbenzyliert -und in das entsprechende Piperidinderivat überführt.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:

A) Herstellung des Ausgangsmaterials;

Ein Gemisch aus 6,9 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril, 5 Teilen 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl!-piperidin, 7*3 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in l6o Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs werden 100 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit 4-Methyl-2-pentanonejbrahiert. Die vereinigten organisch en Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von 24 Teilen Diisopropyläther und 24 Teilen Isopropanol gelöst. Nach dem Kühlen über Nacht'auf -20° C werden 5,3 Teile des Produkts erhalten. Die Masse wird in 72 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gekocht und auf 0° C abgekühlt und man erhält 1-(3-Cyan-3,J-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226° C als grauweißes amorphes Pulver.

60 984 371 1 15

B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung;

Ein Gemisch aus 5 Teilen l-(K!yan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidin, 7»5 Teilen Propionsäureanhydrid und 80 Teilen Benzol wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 6θ Teilen Äther umkristallisiert und man erhält 4 Teile rohes l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-l-benzimidazolinyl)-piperidin. Diese Masse wird noch einmal aus 20 Teilen_t4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert und man erhält l-(3-Cyon.-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-l-benzimidazolinyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 124,5 bis 126° C als blaß-gelbes amorphes Pulver.

609843/1 1 15

Claims (2)

Pat ent ansprüche

1.) 1-(^-Cyan-^J-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionylbenzimidazolin-1-yl-piperidin der Formel I

COC₂H₅

(D

und dessen therapeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II

(II)

mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Cyan-3,3-diphenyl-

propanols der Formel III

CN

c-(CH₂)₂-0H

(III)

umsetzt, in dem erhaltenen Benzimidazolonderivat in die 3-Stellung den Acylrest -COCpH₁- einführt und gegebenenfalls das so erhaltene Baizimidazolonderivat in seine Säureadditionssalze überführt. · 609843/1115