AT320139B

AT320139B - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: AT320139B
Application number: AT659972A
Authority: AT
Inventors: Werner Obendorf Dr; Ernst Schwarzinger Ing; Krieger Josef; Irmgard Lindner Dr
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1972-07-31
Filing date: 1972-07-31
Publication date: 1975-01-27

Description

Gegenstand der Erfindung sind Röntgenkonstrastmittel, die als schattengebende Substanzen nue Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbons uren der allgemeinen Formel
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\gruppe, Rp einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest oder den Rest-Rp COOH bedeuten oder die Reste 1\ undR gemeinsam mit dem N-Atom einen 5-oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, der durch 0 unterbrochen sein kann, Rs Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy- oder Carboxylgruppe substituierten niederen Alkylrest, R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R 5 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aral- kyl-,

Aryl-oderAlkoxyalkylrest oderR und R gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- oder 6gliedrigen hetero-
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oder Ra einen durch eine Carboxylgruppe substituierten Alkylrest bedeuten, deren niedere Alkylester oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze im Gemisch mit inerten Streck - und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Auf Grund des amphoteren Charakters der Verbindungen der Formel (I) kann es sich sowohl um Salze mit anorganischen oder organischen Basen bzw. mit anorganischen oder organischen Säuren handeln.

Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einenAlkoxya1kylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, einen
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rest, Rs Wasserstoff, einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylencarbonsäurerest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, R.

einenA1kyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxypropyl-, Benzyl- oder Phenylrest oder gemeinsam mitez das sonst wie oben definiert ist, und dem Stickstoffatom, einen Piperidino- oder Morpholinorest und A Wasserstoff bedeuten, mit der Massgabe, dass Rg einen A1kylencarbonsäurerest darstellt, wenn R2 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei auch deren Salze und niedere Alkylester mit einbezogen sind.

Verbindungen mit chemisch ähnlicher Struktur sind aus der deutschen Patentschrift Nr. 1212682 bekannt. Es sindHydroxyester, diesichvonder3-Aminotrijodphenyl-propionsäure ableiten und als besonders geeignet für die Myelographie genannt werden. Aus der franz. Patentschrift Nr. 6. 993 M sind 3-Aminotrijodbenzylderivate bekannt, die ebenfalls Röntgenkontrastmittel darstellen, die für Cholecystographie geeignet sind.

Die neuen Verbindungen werden als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln zur Sichtbarmachung der Gallenblase, die sich durch niedrige Toxizität, gute Resorbierbarkeit und rasche Eliminierung aus dem Körper auszeichnen, verwendet. Es handelt sich dabei meist um sogenannte Schnellcholecystographiemittel, die binnen 5 h nach der Eingabe bereits zu 801o und mehr ausgeschieden sind, so dass Verabreichung und Untersuchung an einem Tagvorgenommen werden können. Manche Verbindungen dieser Gruppe können auch in intravenösen Kontrastmitteln eingesetzt werden, so ist z. B. die Verbindung N- [3- (1'-3"-Oxapenta-methylen-
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zeigt nach i. v.

Gabe eine Maximalkonzentration in der Galle von etwa 900 mg% nach i. d.-Gabe von etwa 760 mg % und ist im letzteren Falle nach 5 h zu 797o ausgeschieden. Für die gute Elinimierbarkeit spricht auch die niedrige Eiweissbindung, die meist unter 5 o liegt. Neben diesem und anderen Verbindungen mit Oxapentamethylengruppierung mit günstigen Eigenschaften, wie z.

B. der N- [3- (1', 3"-Oxapenta-methylenamino-äthy-
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stoff, der andere als der Rest-CORg definiert ist, wobei Re Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Carboxyl- oder Carboalkoxygruppe substituierten niederen Alkylrest bedeutet, wobei in den Formeln (II)
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stellt, entweder A'eine Carboxylgruppe oder deren Allylester oder Rg einen durch eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit mindestens 1 Mol an Halogeniden des 5wertigen Phosphors, vorzugsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen bzw.

deren Hydrochloriden in der Kerncarboxylgruppe vorhandene Säurechloridgruppen anschliessend mit Aminen der Formel
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in der R und R, wie oben angegeben definiert sind, umsetzt und vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift.

Die so erhaltenen Verfahrensprodukte können als freie amphotere Verbindung, als Ester oder als Salze sowohl mit Basen als auch mit Säuren isoliert werden.

Das Verfahren kann in zwei wesentlichen Varianten durchgeführt werden. Gemäss einer Variante werden Verbindungen der Formel (II), in denen X'ein Wasserstoffatom darstellt, also 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid oder davon abgeleitete 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäureamidemitSäureamidenderFormel (III), in welcher alsoX"denRest RgCO- darstellt, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann hierbei 20 bis 1000C betragen, wobei erhöhte Temperatur die Umsetzung beschleunigt. Zweckmässig wird hierbei in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Chloroform, Äther, Essigester oder Dioxan gearbeitet. Auch das Amid der Formel (III), das dann im Überschuss vorliegen muss, kann als Lösungsmittel dienen.

Als Halogenid des Phosphors wird in diesem Fall bevorzugt POCIs eingesetzt, das zweckmässig in einer Menge von mindestens 1 Mol POCKS pro Mol Verbindung der Formel (II) eingesetzt wird.

Es kann aber auch die Säureamidgruppe am Benzolkern gebunden sein und die Reaktion mit einem Amin

der Formel (III) (X"=H) durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante empfiehlt es sich, bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol Verbindung der Formel (II) zu arbeiten, wobei sich chlorierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel besonders bewährt haben.

Das Produkt der Umsetzung beider Verfahrensvarianten kann sowohl als Hydrochlorid oder als Base isoliert werden, welche letztere durch Alkalisieren der Reaktionslösung freigesetzt wurde. Ist Y in Formel (II) ein Halogenatom, muss anschliessend die Säurechloridgruppe in die Amidgruppe übergeführt werden, was durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen leicht möglich ist. Ist auch A'in Formel (I) eine Säurechloridgruppe, so wird auch diese gleichzeitig in die Amidgruppe verwandelt, was in der Bemessung der Menge desAmins der Formel (IV) zu berücksichtigen ist.

Im Molekül vorhandene Estergruppen können dann anschliessend auf übliche Weise verseift werden. Die erhaltenen Verbindungen können aus der meist alkalischen Verseifungslösung als Salze der Säuren oder freie Säuren gewonnen werden. Sie können aber auch als Salze mit Säuren isoliert werden. Besonders günstig gestaltet sich die Gewinnung der freien Carbonsäuren der Formel (I), wenn man die wässrige Lösung des Salzes dieser Carbonsäuren der Formel (I) oder auch die Salze dieser Verbindungen mit Säuren mittels Säuren oder Basen auf dem Eigen-pH der freien Amidincarbonsäure einstellt. Diese fallen dann meist als amorphe Produkte aus und können, falls nötig, durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Schmelzpunkte der amorphen Produkte sind nicht charakteristisch.

Als geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen bieten sich vor allem Natrium-, Lithium- und Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle und Salze von ungiftigen organischen Basen wie Clucosamin, Methylglucosamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Glucamin und Methylglucamin an.

Als Salze der Amidine, auch der Ester, werden beispielsweise die Chlorhydrate, Sulfate, Acetate, Fumarate, Succinate und Tartrate verwendet.

Auf Grund der Struktur können Isomeren auftreten. Die einzelnen Isomeren können so beständig sein, dass sie rein isoliert werden können. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) sind bekannt und nach literaturbeschriebenen Methoden zugänglich. Es sei in diesem Zusammenhang auf die österr. Patentschriften Nr. 209895 und Nr. 224264 sowie auf die deutschen Patentschriften Nr. 1117135 und Nr. 1082368 verwiesen.

Die neuen Verbindungen können in Röntgenkontrastmitteln oral in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten, in Kapseln abgefüllt oder als Brausepulver verabreicht werden. In diesen Präparaten können sowohl freie Säuren als auch Salze mit Basen oder Säuren eingesetzt werden. Für die interavenose Verabreichung dienen in erster Linie die wässrigen Lösungen von Salzen mit anorganischen oder organischen Basen.

Die Herstellung der Wirkstoffe der Formel (I) gelingt beispielsweise nach folgender Vorschrift :
133, 3 g3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden in Toluol gelöst, 37, 5 ml Dimethylformamid und
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des3 -Dimethylaminomethylenimino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äther gewaschen. Dann überschichtet man dieses Produkt mit Äther, setzt Wasser zu und lässt unter Eiskühlung und guter Rührung 250 ml einer 4n NaOH zutropfen. NachAbtrennen der ätherischen Schicht wird diese mit Eiswasser gewaschen, über NaCl getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrest wird in heissem Cyclohexan gelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Lösung klarfiltriert.

Beim langsamen Erkalten kristallisieren daraus 123, 37 g gelbes 3-Dimethylaminomethylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, Fp. = 100 bis 105 C.

58, 8 g des erhaltenen Säurechlorids werden in Chloroform gelöst und die Lösung von 30, 0 g N-Allyl-ss- - aminopropionsäuremethylester in Chloroform zugefügt. Das Reaktionsgemisch beginnt zu kochen, zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 2 h unter Rückfluss gekocht, dann die Lösung mit Wasser, 5% niger Weinsäure und
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25 g des Esters werden in überschüssiger, wässriger NaOH bei 800C verseift, die erhaltene Lösung klarfiltriert und kalt mit HCI auf pH 6 gestellt. Die amorphe Fällung wird unter Eiswasser zerrieben, abgesaugt und im Exsiccator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22, 0 g amorphe N- (3-Dimethylaminomethylenamino-2, 4, 6- - trijodbenzoyl)-N-allyl-8-aminopropionsäure. Fp. = 94 bis 1060C.

Für die zweite Verfahrensvariante kann folgendes Beispiel gegeben werden : 32, 8 g N- (3-Acetyl-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)- ss-amino-ct-methylpropionsäuremethylester werden in Methylenchlorid gelöst und 13, 35 g PCls zugesetzt. Diese Suspension wird 17 h gerührt, wobei die Reaktionsprodukte allmählich in Lösung gehen, unter Eiskühlung wird dann solange Morpholin bis zur bleibend alkalischen Reaktion zugefügt. Nach ca. 45 h Stehen bei Zimmertemperatur wird vom angefallenen Kristallisat abgesaugt und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Eindampfrest, 43, 5 g helles Öl, wird wie in vorhergehenden Versuchen in wässrig-methanolischer NaOH verseift und aus wässriger Lösung mit HCI die N- (l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbezoyl]-0-amino-K-methylpropionsäure gefällt. Ausbeute 15, 8 g.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden :
N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure, Fp. = 92 bis 1160C
N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-e-amino- capronsäure, Fp.= 90 bis 1000C
N- (3-Dimethylamino-methylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-e-amino-capronsäuremethylester, Fp. = 139 1420C
N-[3-(1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N- (y-methoxypropyl)-ss-aininopropion- säure, Fp. = 90 bis 110 C
N-[3-(1'-Phenylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure Fp. = 142 bis 166 C
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133 bis 1450C
N- [3-(1'-3"-Oxapentamehtylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss- amino-&alpha;-methylpropi- onsäure, Fp. = 131 bis 1480C
N- [3- (I'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) -2, 4, 6-trijodbenzoy1J -aminoessigsäure, Fp. =265 bis 2700C. Zers.
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-2,bonsäure, Fp. = 265 bis 2700C
3-Dimethlaminomethylenamino-5-N-methyl-carbamyl-2,4,6-trijodbenzoesäure-Chlorhydrat, Fp. = ab 3000C (Zers. )
Hydrochlorid der N- 3- (1'-Dimethylaminoeäthylidenamino)-5-N-methyl-carbamyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl -ss-amino-&alpha;

-methyl-propionsäure, Fp. = 266 bis 2730C N- (3-Dimethylamino-methylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-äthyl-ss-amino-propionsäure, Fp. = 105 bis 1250 C
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(3-Dimethylamino-methylenamino-2,1500C
N- (3-Dimethylamino-methylenamino-2,4, 6-trijodbenzpyl)-N-isopropyl-ss-aminopropionsäure, Fp. = 125 bis 1350C
N- (3-Dimethylamino-methylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N- (&gamma;'-methoxypropyl)-ss-aminopropionsäure Fp. = 158 bis 1640C N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ss-amino-&alpha;-methylpropionsure, Fp.=110 bis 1250C
N- [3- (3'-Oxapentamethylenamino-methylenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;

-propionsure,Fp. = 123 bis 1400C
N- [3- (1'-Äthylamino-ääthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-aminopropionsäure, Fp. = 133 bis 1490C
Ni [3- (1'-Äthylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-aminopropionsäure, Fp. = 122 bis 1390C
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159 bis 1660C
Ni 3- (1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-&alpha;-methyl-propion- säure, Fp. = 181 bis 1870C
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:

hoxypropylamino-äthylidenammo)-2, 4, 6-trijodbenzoyH-ss-ammo-fx-methNi 3- (1-Phenylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-(3"-methoxypropyl)-ss-amino- propionsäure, Fp. = 120 bis 1310C

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pionsäure, Fp. =140 bis 1520C
N- 3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-(&gamma;

'-methoxypropyl)-ss- amino-propionsäure, Fp.=109 bis 115 C
N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl ]-N-benzyl-ss-amino-a- me- thyl-propionsäure, Fp. = 191 bis 1960C
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säure, Fp. = 125 bis 1550C
N- 3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-äthyl-propion- säure, Fp. = 125 bis 1300C
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säure, Fp. = 110 bis 1250C
N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-&alpha;

-me- thyl-propionsäure, Fp. 128 bis 1400C
3- (3' -N-Allyl-carbamyl-2', 4', 6'-trijodanilino)-3-methylamino-propyliden-(3)-carbonsäure, Fp.=125 bis 1340C
3- (3'-N-Methyl-carbamyl-2,4'6-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure, Fp.=209 bis 2130C
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Die erfindungsgemässen Mittel werden in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel l : 2, 5 kg N- (3- (l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2', 4', 6'-trijodbenzoyl] - - ss-amino-a-methyl-propionsäure werden mit 11 Stärkekleister, enthaltend 50 g Maisstärke, angeteigt, in der
Maschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Granulat mit 0, 25 kg Maisstärke und 12 g MgStearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.

Beispiel 2: Werden Dragees erwünscht, so wird das im Beispiel 1 angegebene Granulat durch Auftragen von Zuckersirup (20 des Eigengewichtes) dragiert und nachfolgend gewachst.

Beispiel 3 : Das Na-Salz derN- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2', 4', 6'-trijod- benzoyl]-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure wird zu 500 mg in Gelatinekapseln abgefüllt. Für die maschinelle Ab- füllung wird das Salz mit Erdnussöl zu einer fliessfähigen Paste verarbeitet. Statt des Na-Salzes kann auch die freie Säure in fein verteilter Form eingesetzt werden.
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Polyoxystearat, 1, 22 g Na-Laurylsulfonat, 300 g Staubzucker und 265 g Na-Carbonat gut gemischt, mit Alkohol angefeuchtet und zu einem Granulat verarbeitet. Die angegebene Menge reicht für 100 Portionen.

Beispiel 5:300 g N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2'. 4', 6' -trijodbenzoyl] -ss- -amino-a-methyl-propionsäure, 275 g Zucker, 2,5 g Texapon, 7,5 g Zitronensäure, 10 g Polyfibron und 5 ml Orangenessenz werden gründlich homogenisiert und in Portionen zu 6 g abgefüllt. Vor der Applikation wird in Wasser aufgeschüttelt und oral eingenommen.

Beispiel 6 : Das in Beispiel 3 angegebene Salz wird in Form einer konzentrierten Lösung in Polyäthylenglykol 300 in Gelatinkapseln abgefüllt. Wirkstoffgehalt der Kapseln 500 mg.

Beispiel 7 : 697, 0 g N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)2,4,6-trijodbenzoyl]-ss- - amino-propionsäure werden in einer wässrigen Lösung von 193,2 g N-Methylglucamin aufgenommen und auf 2323 ml mit bidestilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird nach Feinfiltration in Ampullen zu 10 bis 20 ml abgefüllt und sterilisiert. Sie ist für Injektionszwecke geeignet und hat einen Gehalt von 30 g an freier Säure pro 100 ml Lösung.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkonstrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Substanz neue
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;stituiertenniederenAlkylrest, R4 Wasserstoff oder einen niederenAlkylrest, Rg einenAltyl-, Aüceryl-, Aralkyl-, Aryl oder Alkoxyalkylrest oder R4 und Rs gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, der zusätzlich Sauerstoff enthalten kann und Reinen gegebenenfalls verzweigten Allylenrest bedeutet, wobei im Falle, dass Rz einen niederen Allylrest darstellt, entweder A eine Carboxylgruppe oder Rs einen durch eine Carboxylgruppe substituierten Alkylrest bedeuten,

deren niedere Alkylester oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren im Gemisch mit inerten Streck-und/oder Verdünnungsmitteln enthält.

Claims

2. Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (I) Ri Wasserstoff, einen Al- kyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffato- EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3