DE2136571A1 - Neue Derivate des 2 Pyrrohdmons - Google Patents

Neue Derivate des 2 Pyrrohdmons

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DE2136571A1 DE19712136571 DE2136571A DE2136571A1 DE 2136571 A1 DE2136571 A1 DE 2136571A1 DE 19712136571 DE19712136571 DE 19712136571 DE 2136571 A DE2136571 A DE 2136571A DE 2136571 A1 DE2136571 A1 DE 2136571A1
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Description

Priorität: 24. Juli 1970, England, Ur. 35948/70
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des 2—Pyrrolidinons und auf ihre Herstellung, ebenso wie auf therapeutische sie enthaltende Mittel und auf ihre Anwendung auf dem therapeutischen Gebiet.
Diese neuen Substanzen sind substituierte Phenyl-2-pyrrolidinone entsprechend der allgemeinen Formel:
(D
worin R= ein Halogenatom, ein Alkyl-, Haloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyradikal mit einem Gehalt von bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-oder Hydroxylgruppe,
,;.,..,, B,..=r..£in Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylradikal mit einem Gehalt von bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Aryl-
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^radikal
odei|Aralky3* oder ihre im Kern, beispielsweise durch ein Halogenatom substituierten Derivate,
Rp= ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Arylradikal,
R,= ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl- oder Aralkylradikal, bedeutet und
η = die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, und ihre Diastereoisomeren eis und trans·
Es wurde gefunden, dass die der obigen allgemeinen Formel entsprechenden substituierten Phenyl-2-pyrrolidinone sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzen; sie weisen insbesondere eine beträchtliche Aktivität auf das zentrale Nervensystem auf· Sie haben beispielsweise ein auffallendes anxiolytisches Vermögen, wie es pharmacologische Versuche beweisen· Ausserdem wurde festgestellt, dass sie psychostimulierende oder antidepressive Eigenschaften und eine Schutzwirkung gegen die oxyprive Anoxie besitzen. Diese letztere Eigenschaft ermöglicht abzuleiten, dass diese Substanzen unter anderem auch bei der Behandlung von Folgen cerebro-vasculärer Insuffisancen, craniösen Traumatismen und dergl. eingesetzt werden können. Überdies ist die Giftigkeit dieser Substanzen nur gering.
Die erfindungsgemässen Produkte können hergestellt werden nach üblichen Methoden, wie sie für das Erhalten von 2-Pyrrolidinonen angewendet werden, insbesondere durch eines der folgenden Verfahren:
a) Cyclisation einer 4-Amino-"butt er säure oder ihres Alkylesters der Formel H(R^)N-A-COOX, worin X ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal, und A eine lineare Propylen?
XXKjfXkette bedeutet, welche durch Radikale (Rj^-Phenyl,
R. und R2 substituiert ist, wobei R, R.., die gleiche Bedeutung wie oben haben.
η und
und η
Die als Ausgangsprocfrilct benutzte 4-Amino—buttersäure oder
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ihr Alkylester kann hergestellt werden "beispielsweise
- indem man eine geeignete 3-öyanopropionsäure oder ihren Alkylester einer katalytischen Hydrogenierung unterwirft;
- indem man eine geeignete 4-Nitrobuttersäure oder ihren Alkylester einer katalytischen Reduzierung unterwirft;
- indem man eine geeignete 4-QxQ-buttersäure mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel R~NH„ kondensiert, und die erhaltene Schiffsehe-Base katalytisch hydrogeniert;
- indem man eine geeignete 4-Oxo-buttersäure mit Hydroxylamin kondensiert und das erhaltene Oxim katalytisch reduzierte
Diese Reduktionen oder Hydrogenationen können bewirkt werden beispielsweise durch Reaktion mit Wasserstoff unter Druck in Anwesenheit von Palladium auf Kohlenstoff oder von Raney-Nickel oder Raney-Cobalt als Katalysatoren:
- durch Reaktion eines Alkalimetall-derivats eines Alkyl-2-/~(R)ri^phenyl_7-2-R1-acetats der Formel
CH-COOAIk Me
worin Alk ein niederes Alkylradikal, Me ein Alkalimetall darstellt und R, R^ und η die gleiche Bedeutung wie oben
besitzen, mit einem Äthylen-imin der Formel R2-CH "2H2* wo
R2 und R5 die gleiche Bedeutung N
wie oben haben.
Die als Ausgangsmaterial eingestzte 4-Amino-buttersäure oder ihr Alkylester kann gesondert hergestellt, gegebenenfalls isoliert, und dann der Cyclisierung unterworfen werden; sie kann jedoch auch hergestellt werden in situ unter Ausgehen von den oben genannten Grundstoffen und unmittelbar
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zu einem erfindungsgemässen 2-Pyrrolidinon cyclisiert werden· "b) Hydrolyse eines 2-Imino-pyrrolidins der Formel
worin R, R.., R2, R5 und η die gleiche Bedeutung wie oben habend
e) Umsetzung bei erhöhter Temperatur eines Lactone der Formel
worin R, R^, R2 und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel R5NH2, worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat.
d) Cyclisierung, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsagens, eines 4-Halogen-butyramids der Formel HaI-A-CONH(R5), worin Hai ein Halogenatom und A eine lineare Propylenkette, substituiert durch Radikale (R)n-Phenyl, R^ und R2 bedeutet, während R, R.., R2, R, und η die gleiche Bedeutung wie oben haben.
e) Decarboxylierung durch Erwärmung einer 2-Pyrrolidinon-3-earboxylsäure der Formel
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GOOH
worin R, E^, R2, R- und η die gleiche Bedeutung wie oben haben·
TJm substituierte Phenyl-2-pyrrolidinone entsprechend der allgemeinen formel I herzustellen worin R* nicht ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls an Stickstoff substituierte Phenyl-2-pyrrolidinone/kann man gleichfalls nach üblichen Methoden einen Sutestituenten an dem Stickstoffatom des Cyclus eines entsprechenden Phenyl-2-pyrrolidinons einführen, welches nicht N-substituiert ist und gemäss den obigen Verfahren a) bis e) erhalten wurdejU Manijt kana. beispielsweise umsetzen ein entsprechendes Phenyl-2-pyrrolidinon^ mit einem Halogenid von B~ in Gegenwart eine« alkalischen kondensierenden Agene, welches ein Alkyl·*, Alkenyl-, Alkinylradikal mit bis au 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl- oder Aralkylradikal darstellt.
In dem besonderen Fall der substituierten Phenyü.-2-pyrrolidinone entsprechend der allgemeinen lormel I, worin R eine Nitro-, Amino-, Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom in paraStellung bedeutet, kann man ebenfalls auf folgende Weise arbeiten· Man geht von dem entsprechenden substituierten Phenyl-2-pyrrolidinons aus, dessen Phenylgeuppe nicht substituiert 1st, und unterwirft es einer Nitrierung, beispielsweise mittels Salpetersäure, eine Mischung aus konzentriert·» Salpeter- und Schwefelsäure oder mittels eines anderen geeigneten nitrierenden Agens,um das entpsrechende substituierte p-Nitro-phenyl-2-pyrrolidlnon (R*Nltro)rerhalten· Dieses Nitroderivat wird dann einer katalytischen
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ORiGjNAL INSPECTED
oder chemischen Reduzierung unterworfen und in das entsprechende substituierte p-Amino-phenyl-2-pyrrolidinon (E = Amino) übergeführt, Schliesalich wird dieses Aminoderivat einer Diazotierung in wässrigem Milieu mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer Halogenhydrinsaure bei 0-50C unterworfen, um ein entsprechendes Diazoniumsalz zu erhalten. Dieses kann einer Sandmeyer-Reaktion in Gegenwart eines Kupferhalogenids oder Kupferpulvers unterworfen werden, um das entsprechende substituierte p-Halogen-phenyl-2-pyrrolidinön (R = Halogen) zu erhalten» oder es kann gleichfalls das entsprechende substituierte p-Hydroxyphenyl-2-pyrrolidinon durch Erwärmen seiner wässrigen Lösung (R = Hydroxyl) umgewandelt werden. Diese verschiedenen Reaktionen können durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
nitrierung.
Diazotierung
+ Sandmeyer
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Hal "bedeutet ein Halogenatom.
Die nach, den vorstellenden Verfahren hergestellten Phenyl-2-pyrrolidinone werden oft in der Form von Gemischen der eis— und trans—Diastereoisomeren erhalten. Diese Gemische können durch Fraktionieren in ihre eis- und trans-Bestandteile nach üblichen Methoden zerlegt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie* Ausserdem werden die hergestellten Produkte von racemischen Gemischen optisch aktiver Isomeren d und 1 gebildet. Diese Gemische können gleichfalls in die optisch aktiven Isomeren gemäss üblicher Verfahren zerlegt werden.
Die Erfindung umfasst daher gleichfalls die Diastereoisomeren eis und trans und die optisch aktiven (d und l) und racemischen (d,l) Formen der substituierten Phenyl-pyrrolidinone der allgemeinen Formel I·
Um das anxiolytische Vermögen der erfindungsgemässen Verbindungen nachzuweisen, hat man folgenden Versuch benutztί
Ratten wurden einer Folge von schmerzhaften elektrischen Schocks auf ihr Pfoten unterworfen, nämlich Schicks von einer Dauer von 3 Sekunden, wiederholt alle 30 Sekunden während 10 Minuten. Man stellte während dieser ersten Reihenfolge fest, dass die Ratten vor dem Ende des Schicks ungefähr 15 Mal bei 20 Schocks entwichen.
Wenn dagegen die gleichen Tiere einer Folge von Schocks mehrere Stunden später unterworfen wurden, beobachtete man paradoxerweise statt ihr Verhalten zu verbessern (wie im Verlauf einer normalen Lehre) eine Verringerung der Vermeidungszahl: die Tiere sind versteift , und es gelingt ihnen
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■ « 1 II«!
weniger vor dem Ende der Schocks zu fliehen. Dieses Verhalten wird einer Angstphase zugeschrieben, welche durch die experimentelle Situation geschaffen ist.
Die intraperitonale Verabreichung eines anxiolytischen Produkts an die Ratten, vor Durchführung der zweiten Sequenz, verbessert das Verhalten (vergrössert die Vermeidungszahl vor dem Schockende und verringert den Aufschub der Flucht).
Eine Gruppe behandelter Ratten wird verglichen mit einer Gruppe von Ratten, welches, physiologisches Serum unter den gleichen Bedingungen eingespritzt wurde.
der Menge
Man ermittelt das Minimum/~3.es anxiolytischen Produkt», welches in Merkbarer Weise das Verhalten der Ratten mit demjenigen der Versuchsratten verbessert.
Die folgenden mit A bis T bezeichneten erfindungsgemässen Produkte wurden diesem Versuch unterworfen:
A. 4-p-Chlorphenyl-5-methyl~2-pyrrolidinon B· 5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-2-pyrrolidinon
C. 4-p-Chlorphenyi-3-lthyl-2-pyrrolidinon (cis-isomer)
D. 4-p-Chlorphenyl-3-Ithyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer)
E. 4-p-Chlorphenyl-3-methyl~2-pyrrolidinon (cis-isomer)
F. 4~p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer)
G. 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (cis-isomer) H. 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer) I· 4-o-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
j. 4-p-Fluor-phenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon K. 4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon L. 4-p-Fluorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon M. 3-o-Chlorphenyl-4-p-chlorphenyl-2-pyrrolidinon N, 4-p-Chlorphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon 0. N-benzylH—p-chlorphenyl^-phenyl^-pyrr olidinon P. 4-p-Chlorphenyl-5-lthyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon Q. 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-N-(2-propynyl)-2-pyrrolidinon R. 4-p-Chlorphenyl-N-cyclopentyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon S. 3-Allyl-3-p-chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon (isomer mit Schmelzpunkt 197-1980C)
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T· 3-Phenyl-4-m-trifluormethylphenyl-2-pyrrolidinon.
In der folgenden Tabelle ist für jedes dem Versuch unterworfene Produkt die Mindestdosis (in Mol pro kg) angegeben, für welche man eine anxiolytische Wirkung beobachtete.
Produkt Dosts
A 0,10
B 0,10
0 0,18 D 0,10 E 0,032 I1 0,024 G 0,0024 H 0,01
1 0,032 J 0,032 E 0,01 L 0,01 M ' 0,032 N 0,10 0 0,10 P 0,032 Q 0,032 R 0,032 S 0,052
Das Chlordiazepoxid ^-Chlor^-methylainino-S-pnenyl^H-i ,4-benzodiazepin-4-·oxyd), welches ein bekanntes Anxiolytikum ist, gibt bei diesem Versuch eine anxiolytische Wirkung bei einer Mindestdosis von 0,03 Mol/kg#
Gegenüber diesem bekannten Anxiolytikum besitzen die erfindungsgemässen Produkte den Vorteil, keine Ataasie zu erzeugen. Bei dem sogenannten Rotarod-Test von K".W* DUNHAM und T.S. MITA (J.Amer.Pharm.Assoc.46, (1957), 208-09) ist die wirksame Dosis (DB50) bei der Ratte 8 mg/kg für das
1098ftK/ISRQ ■
Chlordiazepoxid, während sie beispielsweise 60 mg/kg für das Produkt G ist.
Überdies sind die erfindungsgemässen Produkte weniger giftig. So ist die Giftigkeit des DL50, bestimmt bei der Ratte auf intraperitonalem Weg 520 mg/kg für das Produkt A, 306 mg/kg für Produkt F, 320 mg/kg für Produkt G, während sie für das Chlordiazepoxid 240 mg/kg beträgt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf oralem Weg in der Form fester oder flüssiger Mittel verabreicht werden, welche die üblichen Excipientien einschliessen, sie können auch verabreicht werden auf rectalem Weg in der Form von Suppositoiasn. Im allgemeinen verabreicht man sie gewöhnlich in Dosen, welche bis zu ungefähr 20 bis 200 mg betragen ein bis zwei Mal pro Tag, obwohl Abwandlungen erforderlichenfalls gemäss dem Gewicht und Zustand der Behandlungsperson und der besonderen Art der gewählten Verabreichung möglich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 4~P-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
Man erhitzt 30 g 4-Amino-5-p-chlorphenyl-2~phenyl-buttersäureäthylester innerhalb 15 Minuten auf 1500C, Es scheidet sich Äthanol ab. Man nimmt das Gemisch in 120 ml Toluol auf und filtriert die Lösung, Die beim Abkühlen sich abscheidenden Kristalle werden mehrere Male aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 12 g 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon, F: 148-1510C. Die NMR-Analyse (nuclear magnetic resonance) zeigt, dass es sich um die cis-Form handelt.
Durch Konzentration der Mutterlauge und fraktioniertes Kristallisieren erhält man eine geringe Menge der Trans-Form, F.: 130-1350O. ·
Der als Ausgangsprodukt verwendete 4~Amino-3-p-chlorphenyl-2-£henyl-buttersäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
Auf eine Lösung von 20 g 3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl- 09885/1RRQ
propionsäureäthylester in 500 ml Äthanol gibt man in äquimolekularer Menge eine äthanolische ChlOrWaSSer St Off SäU^- lösung. Diese Lösung wird bei einem Druck von 4 kg/cm in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Kohle (5$) bei 40-500C in einer Bombe (Parr) in etwa 5 Stunden bis zur Aufnahme von ungefähr 909ε der theoretischen Menge Wasserstoff (um die Hydrogenolyse des Chlors zu verhindern) hydriert.
Ss bildet sich ein Niederschlag, der in einer grossen Menge Äthanol gelöst wird. Man filtriert den Katalysator ab und konzentriert das Filtrat· Nach der Kristallisation erhält man 10 g 4-Amino-3-pchlorphenyl-2-phenyl-buttersäureäthylester-ehlorhydrat. F.: 272-274°C» Die freie Base erhält man aus dem Chlorhydrat durch Zugabe einer äquimolekularen Menge Natriumhydroxyd in Wasser, Extraktion der wässrigen Lösung mit Toluol und Verdampfen des Extraktionsmittels·
Die Herstellung von 3-p-Chlorphenyl-3~cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester wird im folgenden Beispiel dargestellte 3-p-Methylphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon (F9: 123-1250C; Toluol-hexan 1:1) wird auf gleiche Weise durch Cyclisierung des 4-Amino-2-p-methylphenyl-3-phenyl-buttersäureäthylesters, der seinerseits erhalten wird durch saure katalytische Hydrierung von 3-Cyano-2-p-methylphenyl-3-phenyl-propion~ säureäthylester.
4-Amino-2-p-methylphenyl-3-phenyl-buttersäureäthyles ter: F.: 84-850C (Toluol-Hexan 1:1); Chlorhydrat: F. 275-277°C (Äthanol)·
3~Cyano-2-p-methylphenyl-3-phenyl-propionsäureäthylester: Kp. 178-184°C/0,4 mm Hg.
Beispiel 2 4-*P-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrοIidinon
Dieses Beispiel ist eine Variante von Beispiel 1, in dem das Ausgangsprodukt, der 4-Amino-3-p-chlorphenyl-3-cyano-2~ phenyl-butterfiäureäthylester in situ gebildet wird und direkt cyclisiert zu 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-H-pyrrolidinon.
10988fi/1flfiQ
Man löst 60 g 3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester in 300 ml Äthanol. Diese Lösung wird im Autoklaven unter einem Druck von 100 kg/cm mit 20 g Raney-Hickel als Katalysator hydriert. Man erhitzt 15 Stunden auf 90-950C, dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Toluol kristallisiert. Die Ausbeute beträgt in" der Regel 50$. Der Schmelzpunkt des 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinons variiert entsprechend dem Gehalt an den zwei Diastereoisomeren. Die cis-Form und die trans-Form sind durch fraktionierte Kristallisation aus Toluol hergestellt worden und durch deji. NMR-Analyse identifiziert. Cis-Form: F. 148-1510C; trans-Form: F. 13O-135°C,
Der als Ausgangssubstanz eingestzte 3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
Man erhitzt auf 600C eine Mischung aus 59gp-Chlorphenylacetonitril (0,39 Mol), 87,5 g 2-Brom-2-phenyl-essigsäureäthylester (o,36 Mol), 150 ml Toluol und 75 ml Dimethylformamid (wasserfrei)· Hierzu gibt man langsam eine Suspension von 0,36 Mol Natriumhydrid in 50 ml Toluol und hält eine Temperatur von etwa 600C aufrecht. Die Zugabe dauert etwa ^ 5 Stunden, man erhitzt weitere 2 Stunden auf 60-70 C.
Nach dem Abkühlen fügt man 100 ml Wasser hinzu, neutralisiert
durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und dekantiert die organische Phase, die im Vakuum konzentriert wird und dann der fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen wird. Man erhält eine Fraktion mit eine Kp 180-190 C/ 0,1 mm Hg (77 g). Man kristallisiert aus einer Mischung von 25 ml Toluol und 150 ml Hexan um. Ausbeute: 62 g; F.: 72-860C.
Die folgenden Verbindungen werden entsprechend den in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es werden gewisse physikalische Konstanten der 3-Cyanpropionsäureester, die in die Synthese der Verbindungen eingesetzt werden, angegeben.
T0988S/1fifiQ
4~p-Chlorphenyl-3~mithyl—2-pyrrolidinon» Kp.: 165-175°C/O,5 mm Hg Fo: 149-1510C (cis-Form) F0: 129-1330O (trans-Form) (erhalten durch fraktionierte Kristallisation aus Toluol)· 3-p-Chlorphenyl-3-cyano~2-methyl-propionsäureäthylester:
Kp. 185°0/10 mm Hg.
4-p»— Chlorphenyl-3-Äthyl-2~pyrrolidinona Kp.: 160°C/0,2 mm Hg F.: 132-134°C (cis-Form) F.: 86-9O0C (trans-Form) (kristallisiert aus Toluol-Hexan) 3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2-äthyl-propionsäureäthylester:
Kp. 145-155°C/O,O3 mm Hg.
4-p~Tert.-b'u.tylphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon» Kp.: 175-177°C/O,2 mm Hg F.: 118-1240C (Toluol) 3-p-tert-Butylphenyl-3-cyano-2-methyl-propionsäureäthylester: Kp. 140-150°C/0,02 mm Hg.
4~o-Methylphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon» Kp.: 14O-15O°C/O,OO1 mm Hg F.: 90-920C (Toluol-Hexan) 3-Cyano-2-methyl-3-o-methylphenyl-propionsäureäthylester: Kp. 13O-14O°C/O,1 mm Hg.
4_o„Methoxyphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon» F.: 93-1O3°C (Toluol-Hexan) 3-Cyano-3-o-methoxyphenyl-2-methyl-propionsäureäthylester:
Kp. 175-185°C/10 mm Hg.
4-p-Chlaphenyl~3,31-dimethyl-2-pyrrolidinon.
F.: 130-1320C (Toluol-Hexan) 3-p-öhlorphenyl-3~cyano-2,2-dimethyl-propionsäureäthylester:
Kp. 185-195°C/13 mm Hg.
4-o-0hlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon< F.: 121-123°C (Toluol)
3-o-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl-propionsäureäthylester: Kp. 180-190°C/0,03 mm Hge
4-o~Methylpnenyl-3-phenylr-2-pyrrolidinon. F.: 173-1790C (Toluol)
3-Cyano~3-o-methylphenyl-2~phenyl-propionsäureäthylester: Kp. 17O-175°C/O,O2 mm Hg; F.: 103-120°C·
4~p-Meth.ylphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon. F.: 135-137°C (Toluol)
3-Cyano-3-p-Methylphenyl-2-»phenyl~propionsäureäthylester: Kp. 178-182°C/0f1 mm Hg; F.ι 129-133°C (Toluol)
314-'bi3-p-ChlorpheK.yl-2~pyrrolidinon.
F. s 152-1560C (Toluol) 2,3-bis-p-Chlorphenyl-3-cyano-propionsäureäthylesterι Kp. 195-2O5°G/O,O5 mm Hg.
3~P-Chlorph.enyl-4-phenyl-2-pyrrolidi^non» F.: 95-1080C (Toluol) 2-p-0hlorp^inyl-3-cyano-3-phenyl-propionsäureäthylester: Kp6 175-185°C/0,1 mm Hg.
4-.o~Methg3Eyphenyl-3-phenyl-2-pyrroIiai3ion.
F.: 137-141°G (Toluol-Hexan) 3-Cyano-3-pp™methoxirph.eiiyl-3-pii8iiyl-propionsäureäthylester: Kp. 17O-175°C/O,OO1 mm Hg.
3-Methyl-4-p-"fflathylphenyl-2-pyrrQlidinon.
Kp.t 145-152°C/O,1 mm Hg F.s 92-13O0C (Toluol-Hexan) 3-Cyano-2—methylr-3-p-ineth.ylphenyl-propionsäureäthylesters Kp. 175-176°C/1O mm Hg9
4->p-Fluorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon. Kp.s 158-165O0/0f1 mm Hg F.: 90-1180C (Toluol-Hexan)
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3-Cyano-3-p-fluorphenyl-2-methyl-propionsäureäthylester: Kpc 167-1680C/10 mm Hg. .
^o-Methoxyphenyl-g-phenyl-Z-pyrrolidinon. F.: 134-1380C (Toluol-Hexan)
3-Cyano-3~o-methoxyphenyl-2~phenyl-propionsäureäthylester: Kp. 165-17O°C/O,OO1 mm Hg.
4-m--Ch.lorphenyl-3-ph.enyl-2-pyrrolidinon, F.: 122-1260C (Äthanol abse)
3-m~Chlorphenyl-3-eyano-2-phenyl-propionsäureäthylesteri Kp. 165-17O°C/O,OO1 mm Hg·
4-p-Fluorphenyl-3-phenyl-2--pyrrQlidinon» Έ.ι 164-1700C (Toluol)
3-Cyano-3·-p-fluorphenyl-2"·phenyl-propiollsäureätl·lylester^ Kp. 16O-163°C/O,OO1 mm Hg.
4-m-Methylphenyl-3-ph.enyl-2-pyrrolidinon« P.: 104-1060C (Toluol-Hexan)
3-Cyano-3-m-methylphenyl-2-phenyl-propionsäureäthylester: Kp.: 170-180°C/051 mm Hg.
3-o-Chlorphenyl-4-p-Chlorphenyl-2"pyrrolidinon, F.: 110-1160C (Toluol-Hexan)
2-o-Chlorphenyl-3-p-chlorphenyl-3-cyano-propionsä.ureäthylester:
Kp. 170-180°C/0,25 mm Hg.
4-m-]Pluorph.enyl-3-plienyl-2-pyrrolidinon. F.: 170-1710C (Äthanol)
3-Cyano-3-m-fluorphenyl~2-phenyl-propionsäureäthylesters 0 15O-16O°C/O,OO1 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-4-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon.
F.: 154-156°ö(!Doluol)
3-p-Chlorphenyl-3-cyano-2-phenyl'buttersäureäthylester:
F. 126-1280C (Äthanol)
4-o-PlUorph,enyl-3-phenyl-2-pyrrolidinono F.σ 127-1280C (Toluol)
3-Cyano-3-o-fluorphenyl-2-phenyl-propionsäureäthylester:
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Kp. 145-155°C/O,OO1 mm Hg.
3-Phenyl-4-m-trifluormethylphenyl-2-pyrrolidinon. P.: 112-1130C (Hexan)
3-Cyano-2-phenyl-3-m-trifluormethylphenyl-propionsäure·- äthylester:
Kp. 178-183°C/1 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon. F«: 145-1460C (Äthanol)
3_p_Ohlorphenyl-3-cyano-3-phenyl-propionsäureäthylester: Kp. 170°C/0,2 mm Hg,
" Beispiel 3 5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-2-pyrrolidinon.
Man erhält das Produkt durch Cyclisierung von 4-Amino-4~(2,4-dimethyl-phenyl)-2-methylbuttersäure, die in situ gebildet wird durch katalytische Hydrierung der Schiffschen-Base, die ihrerseits erhalten wird durch Einwirkung von Ammoniak auf 4-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersäure·
50 g 4-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-oxo-buttersäure werden in 500 ml Methanol gelöst und mit Ammoniak gesättigt, dann im Autoklaven bei einem Druck von 120 kg/cm in Anwesenheit vonlRaney-Nickel hydriert. Man erhitzt schnell auf 1900C und hält die Temperatur, bis die Wasserstoffabsorption beendet ist (etwa 20 Stunden).
Ber Katalysator wird abfiltriert, das lösungsmittel verdampft und der Rückstand, ausgehend von Toluol, kristallisiert Ausbeute: 40$; I9 117-123°ö.
Beispiel 4 4-p~Chlorphenyl-5~methyl-2-pyrrolidinon.
Man erhält die Verbindung durch Cyclisierung von 4-Amino-3-p-Chlorphenyl-pentansä-ureäthylester, die in situ hergestellt wird durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 4-Nitro-Verbindung.
50 g 3-p~Chlorphenyl-4~nitropentansäureäthyleater, gelöst in 200 ml Äthanol werden im Autoklaven unter einem Druclc von
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100 kg/cm mit 10 g Raney-Nickel als Katalysator, bei einer Temperatur von 1000C 15 Stunden lang hydriert«
Der Katalysator wird danach abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand der fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen»
Ausbeute: 40?$; Kp.: 172-178°0/0,1 mm Hg; F.: 114-1200C (Toluol-Hexan 1:1).
Der 3-p-Chlorphenyl-4-nitropentansäureäthylester wird hergestellt nach den Vorschriften von J. COLOKGE und J.M, POUCHOL, (Bull.Soc.ChinuFr.1962,596-98).
Man erhitzt während 20 Stunden eine Mischung aus 150 g (2 Mol) Fitroäthan, 105 g (0,5 Mol) p-Chlorzimtsäureäthylester und 6,6r g Triton B (Lösung aus 35$ Trimethylbenzylammoniumhydroxyd in Methanol) bei 800C. Nach beendeter Reaktion fügt man Toluol hinzu und wäscht mit einer gesättigten Uatriumchloridlösung, trocknet die organische Lösung, dampft ein, und destilliert den Rückstand. Ausbeute: 80$; Kp.: 15O-155°C/O,3 mm Hg.
Die folgenden Verbindungen sind in der gleichen Weise hergestellt worden:
4-P-Chlorphenyl-5«S-dimethyl-^-pyrrolidinon.
Kp.: 175-185°C/0,001 mm Hg.
F.: 151-1540C (Essigsäureäthylester) Der in diese Synthese eingesetzte 3-p-Chlorphenyl-4~methyl-4-nitropentansäureäthylester wird erhalten aus 2-KTitropropan, p-Chlorzimtsäureäthylester und Triton B.
Kp.: 16O-17O°C/O,6 mm Hg.
4-p-Chlorphenyl-5-äthyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon,, F.: 133-1380C (Toluol)
Der in diese Synthese eingesetzte 3-p~Chlorphenyl-4-nitro-2-phenyl-hexansäureäthylester wird erhalten durch Reaktion von 1-p-Chlorphenyl-2~nitro-1-buten mit dem Natriumderivat des Phenylessigsäureäthylesters.
F.: 118-1200C (Äthanol).
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Beispiel 5 3-Allyl-3-p-chlorphenyl-2-pyrrolidinon
Dieses Produkt wird erhalten durch Cyclisierung von 2-Allyl-4-Amino-2-p-chlorphenyl-buttersäureäthylester, hergestellt in situ durch Einwirkung von Äthylenimin auf das Natriumderivat des 2-Allyl-2-p-chlorphenylessigsäureäthylesters.
Auf eine Suspension von 12 g (0,5 Mol) Fatriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid, gibt man schnell bei 500C, 0,25 Mol 2-Allyl-2-p-chlorphenylessigsäureäthylester (Kp.: 95-960C/ 0,01 pn Hg). Nach Bildung des Natriumderivats kühlt man die Reaktionsmischung auf -500C ab und gibt 11g Äthylenimin (0,25 Mol), gelöst in 100 ml Dimethylformamid, zu. Man lässt die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen« Es findet eine exotherme Reaktion statt, (auf eine Badtemperatur von ungeführ 170C kommt eine "innere Temperatur" von etwa 270C). Diese "innere Temperatur" hält sich etwa 2 Stunden, man erhitzt darauf eine Stunde lang auf 65-7O°C zwecks Beendigung der Reaktion.
Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser zugegeben und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung, danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft in Yakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Essigsäureäthylester-Hexan (1:3)·
Ausbeute: 25,4 g 3-Allyl-3-p-chlorphenyl-2-pyrrolidinon. F.: 101-1020C.
Man kann auch so vorgehen, dass man das Natriumderivat des 2-Allyl-2-p-chlorphenyl-essigsäureäthylester in eine gekühlte !lösung von Äthylenimin in Dimethylformamid gibt, ohne dass Ausbeute und Qualität des Produktes darunter leiden.
Die folgenden Produkte sind in der gleichen Weise hergestellt: 3-Allyl-3-P-methylphenyl-2-pyrrolidinon (ff.: 74-75°C) aus 2-Allyl-2-p-methylphenyl-essigsäureäthylester (Kp.: 136-1370C/17 mm Hg) und Äthylenimin; ______________ 10 9 8 8 5/ 1869
136571
3-Allyl-3-P-methoxyphenyl-2-pyrrolidinon (Pos 87-=88°C) aus 2-Allyl-2-p-methoxyphenyl-essigsäureäthylester (Kp.: Η2-145°σ/16 mm Hg) und Äthylenimin;
3-Allyl-3-(>-methylphenyl-2-pyrrolidinOn (F.: 132-1330C) aus 2-Allyl-2-o-methylphenyl~essigsäureäthylester (Kp.: 132-1330G/13 mm Hg) und Äthylenimin!
3-Allyl-3~-p--chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon«, Die letztgenannte Verbindung wird wie folgt erhalten:
Zu einer lösung von 47»7 g (O52 Mol) 2-p-Chlorphenyl-4-pentensäureäthylester in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid, gibt man gleichzeitig mittels zwei Ampullen 7,32 g (0,2 Mol) Natriumhydrid, suspendiert in wasserfreiem Äthyläther und 23j8 g (0,2 Mol) 2-Phenyläthylenimin. Die Addition findet in dem Masse statt, wie Wasserstoff freigegeben wirds die Temperatur überschreitet dabei nicht 25°C. Man erhitzt die Mischung anschlieesend eine Stunde lang auf 400C und unter ständigem Rühren setzt man bei Zimmertemperatur die Umsetzung 12 Stunden lang fort.
Man setzt 50 ml Toluol zu und behandelt die Lösung mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wird dekantiert und getrocknet. Durch konzentrieren und fraktioniertes Umkristallisieren erhält man ungefähr 20 g 3-Ally-3-p-ehlorp]ienyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon. F.: 197-1980C (Äthanol). Man kann durch Destillation der Mutterlaugen bei 19O-2OO°C/O,1 mm Hg und Umkristallisation des Destillats aus einer Mischung Hexan-Toluol (1:1) 10 g an Diastereoisomeren erhalten. F.: 116-1220C.
Diese Diastereoisomeren besitzen unterschiedliche UV-, IR- und EMR-Spektren aber identische Massenspektren. Es ist jedoch nicht möglich gewesen, ihnen eine relative Koffiguration zuzuschreiben.
Beispiel 6 3~ Methyl-4-P-nitrophenyl-2-pyrrolidinon Eine Mischung aus 116g 3-Methyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon und 109885/1888
330 g konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0-5°C abgekühlt. Eine Mischung von 62 g rauchender Salpetersäure und 62 g konzentrierter Schwefelsäure wird fortschreitend so zugegeben, dass die Temperatur erhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden gerührt und in eine Mischun, von 4 kg $X£ Wasser und Bis gegossen. Es wird 30 Minuten gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert und dieser mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird zwei Mal aus siedendem absoluten Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 60 g 3-Methyl-4-p-nitrophenyl-2-pyrrolidinon. F.! 236-2370C
4-p-Aminophenyl-5-methyl-2-pyrrolidinon
45 g 3-Methyl-4-p-nitrophenyl-2-pyrrolidinon (nach Beispiel 6 hergestellt) werden in-3 1 abs. Äthanol gelöst und bei 1000C und einem Druck von 90 kg/cm in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel hydriert. Nach beendeter Wasserstoffabsorption wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwei Mal aus Äthanol umkristal lisiert. Man erhält 30 g 4-p-Aminophenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon.
F.: 190-1940C
Beispiel 8 4-p-Bromphenyl-»3-methyl-2~pyrrolidinon
13 S (0,0684 Mol) 4-p-Aminophenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon (nach Beispiel 7 hergestellt) werden in 40 ml 40#iger Bromwasserstoff säure (0,2236 Mol) auf O0C abgekühlt. Man diazotiert bei 0-50C indem man in kleinen Mengen eine Lösung von 6,1 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zugibt. Mit Vorsicht werden 1 g Elektrolytkupfer zugegeben und das Ganze während 30 Minuten auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Toluol extrahiert, die Toluolphase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung Toluol-Hexan (1:1) umkristallisiert.
Man erhält 5 g 4-p-Bromphenyl-3-methyl~2-pyrrolidinon. F.: 127-13O0C 109885/1869
Beispiel 9 4-P-Chlorpehnyl-N-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
Zu einer Lösung von 27,15 g (0,1 Mol) 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (Mischung der eis- und trans-Form, siehe Beispiel 2) in einer Mischung aus 70 ml toluol und 35 ml Dimethylformamid gibt man langsam, die Temperatur auf 30-400C haltend eine Suspension von 0,115MoI Natriumhydrid in Toluol. Die Mischung wird 30 Minuten bei 400C gerührt.
Hierzu gibt man sehr langsam 22,7 g (0,16 Mol) Methyljodid und hält die Temperatur währenddessen und anschliessend über 3 Stunden auf 400C.
Die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgedampft und man nimmt den Rückstand in Toluol auf. Die Lösung wird zwei Mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird zwei Mal, ausgehend von einer Mischung aus Toluol und Hexan (1:1) umkristallisiert.
Man erhält 19,7 g 4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon. P. 111-112,50C
Auf gleiche Weise werden erhalten:
4-p-Chlorphenyl-N-methyl-3-methyl-2-pyrrolidinon. Kp.: 140°C/0,1 mm Hg. Ausbeute: 87#»
N-Allyl^-P-chlorphenyl^-phenyl-^-pyrrolidinon. Kp.: 200-204°C/0,001 mm'Hg.
N-n-Butyl^-P-ohlorphenyl^-phenyl^-pyrrolidinon. Kp.: 204-206°C/0,001 mm Hg.
4~p-Chlorphenyl-N-n-hexyl-3-phenyl-2--pyrrolidinon. Kp.: 206-208°C/0,001 mm Hg.
Nach gleichem Verfahren lässt man 4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon mit 3-Brompropin, Bromcyclopentan bzw. Benzylchlorid reagieren und erhält:
4-p-Chlorphenyl-3-phenyl-N-(2-propinyl)-2-pyrrolidinon. Öl, chromatographisch an Kieselerde gereinigt
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Analyse; berechnet für
σ 73,7 gefunden 73,1
H 5,2 5,1
Ν 4,52 4,50
Cl 11,5 11,3
4-p-Chlorphenyl-N-cyclopentyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon. f.: 102-105°C (Toluol-Hexan, dann lthanol)
N-Benzyl^-p-chlorphenyl^-pkenyl-^-pyrrolidinon. Öl, chromatographisch an Kieselerde gereinigt
Analyse:
berechnet für C2,H2qC1NO
C 76 ,4 gefunden 76 ,4
H 5 ,52 5 ,50
N 3 ,90 3 ,80
Cl 9,82
9,20
Beispiel 10 3-Äthyl-4-p~methylphenyl-2-pyrrolidinon
5 g 3-Carboxy-3-äthyl-4-p-methylphenyl-2-pyrrolidinon werden decarboxyliert durch Erhitzen auf Schmelztemperatur unter Vakuum Cetwa 1650C). Die COp-Abtrennung ist in einigen Minuten beendet. Das erhaltene Harz wird aus Isopropyläther umkristallisiert. F.: 105°0.
3-Carboxy-3-äthyl-4-p-methylphenyl-2-pyrrolidinon wird, von p-Tolylaldehyd ausgehend, nach dem für das entsprechende 4-Phenylderivat gegebene Syntheseschema von CP. KOELSCH und CH. STRATTON (J.Am.Chem.Soc.66, (1944), 1883-84), erhalten. Im Verlauf dieser Synthese werden folgende Substanzen hergestellt;
p-Me thyl-benzal-malonsäurediäthylester.
Kp.: 133-135°C/O,OO5 mm Hg;
2-Carbäthoxy~3-cyano-3-p-methylphenyl-propionsäureäthylester.
Kp.: 135-136°C/O",OO1 mm Hg;
3-Carbäthoxy-4-p-methylphenyl-2-pyrrolidinon. F.: 760C (Benzol-Hexan 3:2);
3-Carbäthoxy-3-äthyl-4-p-methylphenyl-2-pyrrolidinon.
g»; 86-870C (Benzol-Hexan 1;2); ^
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3-Carboxy-3-äthyl-4-p-πlethylphenyl-2-pyrrolidinon. F.:(Zers.): 165°C (Äthanol-Wasser 1:1).
4~p-Chlorphenyl-5--phenyl-2--pyrrolidinon. Man erhitzt 12 g in 200 ml Xylol gelöstes 3-Carboxy-4-pchlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon am Rückfluss (etwa 20 Minuten) bis zur Beendigung der COp-Bntwicklung.
Zu der abgekühlten Lösung gibt man 200 ml Hexan. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Man erhält 8 g 4-p-Chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon. F. s 159-1600C0
3-Carboxy-4-p-chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon (F. (zers.)ϊ 1840C (Äthanol)) wird hergestellt durch Kondensation von i-p-Chlorphenyl^-nitro^-phenyl-äthylen.mit dem ITatriumderivat des Malonsäurediäthylesters, Reduktion mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart von Raney-Cobalt des erhaltenen Z-Carbäthoxy^-p-ehlorphenyl^-nitro^-phenyl-butansäureäthylesters (F.: 148-149°C (Äthanol)) und Hydrolyse des resultierenden 3-Carbäthoxy-4-p-chlorphenyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon (F.: 1980C (Toluol)).
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Claims (1)

  1. PAiD ENTANSPRÜCHE
    Phenyl-2-pyrrolidinone entsprechend der allgemeinen Formel:
    worin R = ein Halogenatom, ein Alkyl-, Halοalkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Alkoxyradikal mit einem Gehalt von bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino- oder Hydroxylgruppe,
    R1= ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylradikal mit einem Gehalt von bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Aryl- oder Aralkylradikal oder ihre im Kern substituierten Derivate,
    ■R2= ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Arylradikal,
    R,= ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylradikal mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl- oder Aralkylradikal, bedeutet und
    η = die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, und ihre eis- und trans-Diastereoisomeren.
    2» Verbindungen gemäss Anspruch 1y nämlich; ^-p-Chlorphenyl-S-methyl^-pyrrolidinon 5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-2-pyrrolidinon 4--p-Chlorphenyl-3-A*thyl-2-pyrrolidinon (cis-isomer) 4-p-Chlorphenyl-3-Äthyl-2-pyrrolidinone (trans-isomer) 4-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon (cis-isomer)
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    4-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer) 4-p-Clilorphenyl-3-phe3iyl-2-pyrrolidinon (cis-isoiner) 4~p-Chlorphenyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (trans-isomer) 4-o-Chlorphenyl-3-\phenyl-2-pyrrolidinon 4-p-lluor-phenyl--3-methyl~2*pyrroliainon 4-p-Chlorphenyl-¥-methyl-3-'phenyl--'2—pyrrolidinon 4~p-iTuorphenyl-3~phenyl-2-pyrrolidinon 3-0—Chlorphenyl-4~p-cnlorphenyl-2-pyrrolidinon 4-p-Chlorphenyl-4-phenyl-2-pyrrolidinön H-benzyl-4-p-chlorphenyl-3-phenyl-2~pyrrolidinon 4-p-Chlorphenyl-5—Äthyl-3—pnenyl-2-pyrrolidinon 4-p-Chlorphenyl-3-ph-enyl-K"~(2~propynyl)-2-pyrrolidinon 4-p-Chlorphenyl-lir-cyolopentyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon 3-Allyl-3-p-chlorphenyl-5~phenyl-2'-pyrrolidinon 3-Phenyl-4-m-trif luorme thylplienyl-2-pyrrolidinone
    3· Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Amino-buttersaure oder ihr Alkylester der Formel H(R^)]J-A-COOX cyclisiert, worin X ein Wasserstoff atom oder ein niederes Alkylradikal, und A eine lineare Propylenkette bedeutet, welche durch Radikale (R)^-Phenyl, R.J und R2 substituiert ist, wobei R, R.,, R2 und R, und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    4· Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass die 4-Amino—buttersäure oder ihr Alkylester erhalten wird, indem man eine 3—Cyanopropionsäure oder ihren Alkylester einer katalytischen Hydrogenierung unterwirft,
    5· Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass die 4-Amino-buttersäure oder ihr Alkylester erhalten wird, indem man eine 4-Nitrobuttersäure oder ihren Alkylester einer katalytischen Reduzierung unterwirft.
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    6. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass die 4-Amino-buttersäure erhalten wird, indem man eine 4-0xo-buttersäure mit einer Stickstoffverbindung der Formel R^lTH2 kondensiert, wobei R* die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und dann die erhaltene Schiffsche-Base katalytisch hydrogeniert.
    7β Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass «aaa- die 4-Amino-buttersäure erhalten wird, indem man eine 4-Oxo-buttersäure mit Hydroxylamin kondensiert und das erhaltene Oxim reduziert.
    8, Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylester der 4-Amino-buttersäure erhalten wird durch Umsetzung eines Alkalimetall-derivats _. eines Alkyl-2/~(R)n-phenyl_7-2-Rjfacetats der Formel
    CH-COOAIk Me
    worin Alk ein niederes Alkylradikal, Me ein Alkalimetall darstellt und R, R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Äthylen-imin der Formel R2-CH-—TpHp, wo R2 und R, die gleiche Bedeutung wie in U Anspruch 1 haben
    9. Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1 dadurch gekennzeichnet, dass man hydrolysiert ein 2-Imino-pyrrelidin der Formel
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    worin R, R1, R2, R, und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    10. Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1 dadurch gekennzeichnet , dass man sich umsetzen lässt bei erhöhter Temperatur ein Lacton der Formel
    worin R, R^, Rp und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, mit einer Stickstoffverbindung der Formel RJSTH2, worin R, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
    11. Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1 dadurch gekennzeichnet , dass man cyclisiert, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsagens, einj^ Halogen-butyramid der Formel HaI-A-CONH(R^ worin Hai ein Halogenatom und A eine lineare Propylenkette, substituiert durch Radikale (R)n-Phenyl, tet, während R, R^, R
    in Anspruch 1 haben.
    und R2 bedeu
    R, und η die gleiche Bedeutung wie
    12. Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1 dadurch gekennzeichnet , dass man einer thermischen Decarboxylierung unterwirft ein/*
    109885/1869 "~
    2-Pyrrolidinon-3-carboxylsäure der Formel
    COOH
    worin R, R.,, R2, R, und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch. 1 haben«
    13. Yerfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1, in welchen R, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!radikal mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl- oder Aralkylradikal bedeutet, dadurch gekennzeichnet j dass man sich umsetzen lässt ein an I-nichtsubstituiertes Phenyl-2-pTrrolidinon der Formel
    Si9 SLi9 S0 und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 Iiai3säi2 -ait eisern xl-^halogsnid in Segenwart eines alka-. liso'lisa kondensier enden Agens, wobei R^ die gleiche Bedeutung ΐ/ie ohen hat©
    14« Terfahren zur Heriäteilung der PhenyX-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1 j in welchen S eine ITitrogruppe in para—Stellung bedeutet dadurch gekennzeichnet , dass man einer nitrierung ein Phepyl-2-pyrrolidinon der Formel
    136571
    worin E,s R2 und R- die gleiche Bedeutung wie in Anspruch ' haben, unterwirft.
    15c Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1, worin E eine Aminogruppe in para-Steilung bedeutet, dadurch gekennzeichnet 9 dass man ein p-Nitro-phenyl-2-pyrrolidinon der Formel
    worin R1, R2 und R, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, reduziert,
    16· Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1, in welchen R ein Halogenatom in para-Stellung bedeutet, dadurch gekennzeichnet , dass man einefDiazotierung in wässrigem MiUeu mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer Halogenhydrinsäure bei 0-5 C p-Amino-phenyl-2-pyrrolidinon der Formel
    109885/1869
    worin R
    und.
    die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, unterwirft, und dass man das so erhaltene Diazoniumsalz einer Sandmeyer-Reaktion unterwirft.
    17. "Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone des Anspruchs 1, worin R eine Hydroxylgruppe in para-Stellung bedeutet, dadurch gekennzeichnet , dass man einer Diazotierung in wässrigem Milieu mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer Halogenhydrinsaure bei 0-50C ein p-»Amino-phenyl-2-pyrrolidinon der Formel
    worin R1, R2 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 'haben, unterwirft, und dass man die wässrige Lösung des so erhaltenen Diazoniumsalzes erwärmt.
    18e Verfahren zur Herstellung der Phenyl-2-pyrrolidinone der Ansprüche 3-17» dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung?^ welche in Form von Mischungen der Diastereoisomeren erhalten werden, in ihre eis- und transBestandteile nach üblichen Methoden zerlegt werden.
    109885/1869
    2/1
    19» Arzneimittel, verabreichter auf oralem oder rectalem Weg, umfassend ein Phenyl-2-pyrrolidinon der Ansprüche 1 oder 2 und ein pharmazeutisches Excipiens«,
    109885/18
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ZA (1) ZA714911B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
JPS5159854A (en) * 1974-09-26 1976-05-25 Stamicarbon Piroridon 2 noseiho
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
EP0001601A1 (de) * 1977-10-11 1979-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0164852A1 (de) * 1984-05-07 1985-12-18 Warner-Lambert Company 1-(Substituiertes Aryl)-dihydro-1H-pyrrolizin-3,5-[2H,6H]dione, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57266A (en) * 1978-06-12 1982-12-31 Mundipharma Ag Production of pyrrolidin-2-ones and of 3-pyrrolin-2-ones
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
JP2833817B2 (ja) * 1989-03-15 1998-12-09 三井化学株式会社 ４―エチル―３―（置換フェニル）―１―（３―トリフルオロメチルフェニル）―２―ピロリジノン誘導体、その製造法およびこれらを有効成分とする除草剤
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993007141A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
CN1141035A (zh) * 1993-11-19 1997-01-22 纳幕尔杜邦公司 杀真菌的环酰胺
US6022870A (en) * 1998-01-14 2000-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
DE10205862A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Bayer Cropscience Ag DELTA1-Pyrroline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR67024E (fr) * 1954-10-22 1957-11-04 Anciens Ets Barbier Appareil d'éclairage
US2984672A (en) * 1958-05-14 1961-05-16 Rohm & Haas Method for the preparation of pyrrolinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ehrhart - Ruschig: "Arzneimittel", Bd. 1, 1968, S. 467 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
JPS5159854A (en) * 1974-09-26 1976-05-25 Stamicarbon Piroridon 2 noseiho
JPS5919091B2 (ja) * 1974-09-26 1984-05-02 スタミカ−ボン ビ− ベ− ピロリドン−２の製法
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
EP0001601A1 (de) * 1977-10-11 1979-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0164852A1 (de) * 1984-05-07 1985-12-18 Warner-Lambert Company 1-(Substituiertes Aryl)-dihydro-1H-pyrrolizin-3,5-[2H,6H]dione, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

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