PL82184B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL82184B1
PL82184B1 PL1971149583A PL14958371A PL82184B1 PL 82184 B1 PL82184 B1 PL 82184B1 PL 1971149583 A PL1971149583 A PL 1971149583A PL 14958371 A PL14958371 A PL 14958371A PL 82184 B1 PL82184 B1 PL 82184B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
chlorophenyl
ethyl
prepared
Prior art date
Application number
PL1971149583A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL82184B1 publication Critical patent/PL82184B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: U.C.B. Union Chimiaue-Chemische Bedvijven So- ciete Anonyme, Saint-Gilles-lez-Bruxelles (Bel¬ gia) Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych fenylopirolidynonu-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych fenylopiro¬ lidynonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom chlorowca, grupe alkilowa, chlorowcoal- kilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksylowa za¬ wierajaca do 5 atomów wegla, grupe nitrowa, lub aminowa, Rx oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa zawierajaca do 5 atomów wegla, gru¬ pe arylowa lub aryloalkilowa lub ich pochodne podstawione w pierscieniu, na przyklad atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—5 atomów wegla lub grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik R4, który oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub al¬ kinylowa zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe cykloalkilowa lub aryloalkilowa, zas n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, oraz ich diastareoizo- merów cis i trans.Stwierdzono, ze pochodne fenylopirolidynonu-2 o wzorze 1 posiadaja interesujace wlasciwosci lecz¬ nicze, a mianowicie wykazuja znaczne oddzialy¬ wanie na centralny system nerwowy. Posiadaja one wybitne wlasciwosci dzialania przedwiekowego po¬ twierdzone badaniami farmakologicznymi. Ponadto stwierdzono, ze odznaczaja sie one wlasciwosciami psychopobudzania i przeciwdepresyjnymi oraz za¬ pobiegaja niedotlenieniu spowodowanemu brakiem tlenu. Ta ostatnia wlasciwosc pozwala wysnuc wniosek co do przydatnosci wspomnianych sub¬ stancji w leczeniu, miedzy innymi, nastepstw nie- 10 15 25 30 domagan mózgowo-naczyniowych, urazów czaszki itp. Substancje te odznaczaja sie poza tym mala toksycznoscia.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze podstawione fenylo-pirolidynony-2 o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez cyklizacje kwasu 4-aminomaslo- wego lub jego estru alkilowego, korzystnie przygo¬ towanego in situ o wzorze ogólnym H(R3)N—A— —COOX, w którym X oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zas A oznacza lancuch trójmetylenu podstawiony grupa (R)n -fenylowa, Ri i R2 przy czym R, Rlf R2, R3 i n posiadaja wy¬ zej podane znaczenie.Kwas 4-aminomaslowy lub jego ester alkilowy o wzorze 2, zastosowane jako substancje wyjscio¬ we, wytwarza sie na przyklad poddajac katali¬ tycznemu uwodornieniu odpowiedni kwas 3-cyja- noestanokarboksylowy-1 lub jego ester alkilowy, albo poddajac redukcji katalitycznej odpowiedni kwas 4-nitromaslowy lub jego ester alkilowy, al¬ bo kondensujac odpowiedni kwas 4-ketomaslowy z amoniakiem lub amina pierwszorzedowa o wzo¬ rze ogólnym R3NH2, w którym R3 posiada wyzej podane znaczenie, a nastepnie poddajac otrzymana zasade Schiffa katalitycznemu uwodornieniu. Moz¬ na równiez poddac reakcji kondensacji odpowiedni kwas 4-ketomaslowy z hydroksyloamina, a nastep¬ nie otrzymany oksym katalitycznej redukcji.Reakcje redukcji lub uwodornienia prowadzi sie, na przyklad za pomoca wodoru pod cisnieniem, 821843 82184 4 stosujac jako katalizator pallad osadzony na weglu lub nikiel czy kobalt Raney'a. Mozna równiez przeprowadzic reakcje pochodnej metalu alkalicz¬ nego 2H(R)n-fenylo-2-R1-octanu alkilu o wzorze ogólnym 2, w którym Alk oznacza nizsza grupe alkilowa, Me oznacza metal alkaliczny, a R, Rx i n posiadaja wyzej podane znaczenie, z etyleno-imina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 posiadaja wyzej podane znaczenie.Kwas 4-aminomaslowy lub jego ester alkilowy, zastosowane jako substancje wyjsciowe, mozna wytwarzac oddzielnie, w razie potrzeby wyodre¬ bniac, a nastepnie poddawac cyklizacji, mozna jed«akz£**wj^wjirzac je ze wspomnianych uprzednio subctAntejH ^jj^ojowycnj i bez wyodrebniania cykli- vov$a6 bezposrednio wjsrodowisku reakcji uzysku¬ jac pochodne fenylo-pirolidynonu-2 odpowiadajace wzoró^Tógólnemu lv j W celu wytworzenia pochodnych fenylo-piroli¬ dynonu-2 ó wzorze 1, w którym R3 nie oznacza atomu wodoru lecz rodnik R4 w przypadku po¬ chodnych podstawionych przy atomie azotu, moz¬ na potem równiez wprowadzic, stosujac znane spo¬ soby, podstawnik przy atomie azotu pierscienia fenylo-pirolidynonu-2 nie podstawiony przy ato¬ mie azotu, a otrzymany opisanymi uprzednio spo¬ sobami. W tym celu poddaje sie reakcji odpowiedni fenylo-pirolidynon-2 np. ze zwiazkiem o wzorze -ogólnym Hal —R4, w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego.Pochodne fenylo-pirolidynonu-2 wytworzone opi¬ sanym uprzednio sposobem otrzymuje sie czesto w postaci mieszanin diastereoizomerów cis i trans.Mieszaniny te mozna rozdzielic na skladniki cis i trans znanymi sposobami, na przyklad przy po¬ mocy krystalizacji frakcyjnej lub chromatografii kolumnowej. Oprócz tego wytworzone produkty skladaja sie z mieszanin racemicznych izomerów optycznie czynnych dii. Mieszaniny te mozna równiez rozdzielic na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery przy pomocy znanych sposobów.Przedmiotem wynalazku jest wiec równiez spo¬ sób wytwarzania diastereoizomerów cis i trans oraz postaci optycznie czynnych (d i 1) i miesza¬ nin racemicznych (d, 1) pochodnych fenylopirolidy- nonu-2 o wzorze 1.W celu wykazania dzialania przedwiekowego zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku wykonano nastepujace doswiadczenie: szczu¬ ry poddano dzialaniu serii wstrzasów elektrycznych powodujacych ból konczyn, przy czym kazdy wstrzas trwal 3 sekundy i powtarzano je co 30 sekund w ciagu 10 minut. Stwierdzono w czasie trwania pierwszej serii, ze szczury uciekaja przed zakonczeniem wstrzasu w okolo 15 przypadkach na 20 wstrzasów.Natomiast jesli te same zwierzeta poddaje sie nowej serii wstrzasów W kilka godzin po zakonu czeniu poprzedniej wówczas nieoczekiwanie, za¬ miast bardziej doswiadczonego zachowania sie zwierzat po odbytym treningu, stwierdza sie zmniejszenie liczby ucieczek. Zwierzeta sa obez¬ wladnione i trudniej udaje im sie uciec przed koncem wstrzasów. Takie zachowanie sie jest wy¬ wolane lekiem wynikajacym z warunków doswiad¬ czenia.Podawanie szczurom dootrzewnowo produktu przedwiekowego przed wykonaniem drugiej serii 5 wstrzasów poprawia zachowanie sie zwierzat zwie¬ kszajac liczbe ucieczek przed koncem wstrzasu i zmniejszajac opóznienie tych ucieczek.Grupe szczurów poddanych doswiadczeniom po¬ równywano z kontrolna grupa zwierzat, którym io wstrzykiwano plyn fizjologiczny w takich samych warunkach. Poszukiwano najmniejszej dawki pro¬ duktu przedwiekowego, który poprawia w widocz¬ ny sposób zachowanie sie badanych szczur6w w po¬ równaniu z zachowaniem szczurów kontrolnych. 15 We wspomnianych badaniach stosowano naste¬ pujace produkty oznaczone literami od A do T, a otrzymane sposobem wedlug wynalazku: A. 4-p-chlorofenylo-5-metylopirolidynon-2 B. 5-(2,4-dwumetylofenylo)-3-metylopirolidynon-2 20 C. 4-p-chlorofenylo-3-etylopirolidynon-2 (izomer cis) D. 4jp-chlorofenylo-3-etylopirolidynon-2 (izomer trans) E. 4-p-chlorofenylo-3-metylopirolidynon-2 (izomer cis) 25 F. 4-p-chlorofenylo-3-metylopirolidynon-2 (izomer trans) G. 4-p-chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2 (izomer cis) H. 4-p-chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2 30 (izomer trans) I. 4HD-chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2 J. 4-p-fluorofenylo-3-metylopirolidynon-2 K. 4-p-chlorofenylo-N-metylo-3-fenylopirolidynon-2 L. 4-p-fluorofenylo-3-fenylopirolidynon-2 35 M. 3-o-chlorofenylo-4-p-chlorofenylopirolidynon-2 N. 4-p-chlorofenylo-4-fenylopirolidynon-2 O. N-benzylo-4-p-chlorofenylo-3-fenylopirolidynon- -2 P. 4-p-chlorofenylo-5-etylo-3-fenylopirolidynon-2 40 Q. 4-p-chlorofenylo-3-fenylo-N-(2-propylo)- piroli- dynon-2 R. 4-p-chlorofenylo-N-cyklopentylo-3-fenylopiroli- dynon-2 S. 3-allilo-3-p-chlorofenylo-5-fenylopirolidynon-2 45 (izomer o temperaturze topnienia 197—198°C) T. 3-fenylo-4-m-tirójfluorometylofenylopirolidynon-2 Nastepujaca tablica podaje dla kazdego pro¬ duktu stosowanego w doswiadczeniach najmniej¬ sza dawke w milimolach na 1 kg ciezaru zwierze- 50 cia, przy której stwierdzono dzialanie przedwie¬ kowe.Produkt A B C D E F G 1 .. H I Dawka 0,10 1 0,10 0,18 0,10 0,032 0,024 .;. 0,0024 ; 0,01 0,0325 82184 6 cd. tablicy Produkt J 1 K 1 L M N O P Q R S T Dawka 0,032 0,01 0,01 0,032 0,10 0,10 0,032 0,032 0,032 0,032 0,01 Zastosowanie w opisywanym doswiadczeniu zna¬ nego srodka przedwiekowego, chlorodwuazoepo- ksydu, to jest 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H- -l,4-benzodwuazoepino-4-tlenku, wykazalo, ze naj¬ mniejsza dawka, przy której stwierdzono dzialanie przedwiekowe wynosila 0,03 mola/kg.W porównaniu z tym znanym srodkiem przedw¬ iekowym zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku nie wywoluja ataksji, co stanowi ich zalete. Istotnie, doswiadczenie zwane „Rotarood', opisane przez N.W. Dunham i T.S. Miya, J. Amer.Pharm. Assoc. 46, (1957), 208—09, wykazuje, ze dawka skuteczna (DS50) dla szczura wynosi 8 mg/kg w wypadku chlorodwuazoepoksydu, pod¬ czas gdy na przyklad dla produktu G wynosi 60 mg/kg.Ponadto zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa mniej toksyczne, a mianowicie tok¬ sycznosc DL50 dla szczura, okreslana przy podawa¬ niu dootrzewnowym wynosi 520 mg/kg dla pro¬ duktu A, 306 mg/kg dla produktu F i 320 mg/kg dla produktu G, podczas gdy dla chlorodwuazoepo¬ ksydu wynosi ona 240 mg/kg.Opisywane zwiazki podaje sie badz doustnie w postaci preparatów stalych lub cieklych zawie¬ rajacych typowe zarobki, badz tez doodbytniczo w postaci wlewek. W zasadzie podaje sie je zwy¬ kle w dawkach okolo 20—200 mg raz lub dwa ra¬ zy dziennie, a scisle ustalenie dawki zalezy od ciezaru i stanu leczonego oraz wybranego sposobu podawania leku.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytworzenie 4-p-chlorofenylo- -3-fenylopirolidynonuH2. 30 g 4-amino-3-p-chlorofenylo-2-fenylomaslanu etylu ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze 150°C stwierdzajac wydzielanie sie etanolu.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 120 ml toluenu i przesacza otrzymany roztwór. Po jego ochlo¬ dzeniu oddziela sie krysztaly i rekrystalizuje pa¬ rokrotnie z toluenu otrzymujac 12 g 4-p-chlorofe- nylo-3-fenylopirolidynonu-2 o temperaturze topnie¬ nia 148—151°C. Analiza przy pomocy MRJ wyka¬ zuje, ze uzyskano izomer cis. Po zatezeniu i kry¬ stalizacji frakcyjnej roztworów macierzystych otrzymuje sie niewielka ilosc izomeru trans o tem¬ peraturze topnienia 130—135°C. 4-amino-3-p-chlofofenylo-2-fenylomaslan etylu, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje 5 sie w nastepujacy sposób: Do roztworu 20 g 3-p-chlorofeaiylo-3-cyjano-2- -fenylopropionanu etylu w 500 ml etanolu dodaje sie równomolowy roztwór kwasu solnego w etano¬ lu. Otrzymany roztwór uwodarnia sie w autoklawie io Parra przy pomocy wodoru pod cisnieniem 4kG/cm2, w obecnosd 1,5 g palladu osadzonego na weglu (5f/*)f w temperaturze okolo 40—50°C az do pochloniecia okolo SOtye teoretycznej ilosci wodoru (dla unikniecia wodorolizy chloru), to jest w ciagu 15 okolo 5 godzin.Wytracony osad rozpuszcza sie po dodaniu duzej ilosci etanolu. Produkt wydziela sie przez odsa¬ czenie od katalizatora i zatezenie przesaczu. Po krystalizacji otrzymuje sie 10 g chlorowodorku 20 4-amino-3-p-chlorofenylo-«2-fenylomaslanu etylu o temperaturze topnienia 272—274°C. Nastepnie wy¬ dziela sie odpowiadajaca zasade dzialajac na chlo¬ rowodorek równomolowa iloscia wodorotlenku so¬ dowego w roztworze wodnym, ekstrahujac otrzy- 25 many wodny roztwór toluenem i odparowujac rozpuszczalnik z ekstraktu.Wytwarzanie 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-2-fenylo- propionianu etylu wyjasnia nastepny przyklad. 3-p-metylofenylo-3-fenylopirolidynon-2 o tempe- 30 raturze topnienia 123—125°C (mieszanina toluenu z heksanem w stosunku 1:1) wytwarza sie opisa¬ nym uprzednio sposobem przez cyklizacje 4-amino- -2-p-metylofenylo-3-fenylomaslanu etylu, otrzyma¬ nego z kolei przez katalityczne uwodornienie 35 w srodowisku kwasnym 3-cyjano-2-p-metylofeny- lo-3-fenylopropionianu etylu. Temperatura topnie¬ nia 4-amino-2-p-metylofenylo-3-fenylomaslanu ety¬ lu wynosi 84—85°C (mieszanina toluenu z heksa¬ nem 1:1), a temperatura topnienia odpowiadaja- 40 cego chlorowodorku wynosi 275—277°C (etanol).Temperatura wrzenia 3-cyjano-2-p-metylofenylo-3- -fenylopropionianu etylu wynosi 178—184°C 0,4 mm Hg.Przyklad II. Wytworzenie 4-p-chlorofenylo- 45 -3-fenylopirolidynonu-2.Wyjsdowy 4-amino-3-p-chlorofenylo-2-fenylo- maslan etylu nie zostaje tu wydzielony po powsta¬ niu jak w przykladzie I, lecz poddany bezposred¬ niej cyklizacji do pozadanego 4-p-chlorofenylo-3- 50 -fenylopirolidynonu-2. 60 g 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-2-fenylopropio- nianu etylu rozpuszcza sie w 300 ml etanolu.Otrzymany roztwór uwodarnia sie w autoklawie przy pomocy wodoru pod cisnieniem okolo 55 100 kG/cm2, stosujac jako- katalizator 20 g niklu Raneya. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze 90—95°C w ciagu okolo 15 godzin. Po odsaczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rekrystalizuje z toluenu. 60 Wydajnosc wynosi okolo 50%. Temperatura top¬ nienia otrzymanego 4-p-chlorofenylo-3-fenylopiro- lidynonu-2 zalezy od zawartosci 2 diastereoizoaie- rów. Oba izomery, cis i trans, otrzymuje sie przez krystalizacje frakcyjna w toluenie i identyfikuje 65 przy pomocy analizy MRJ. Temperatura topnienia7 82184 8 momeru cis: 148—151°C, temperatury topnienia izo¬ meru trans: 130—135°C. 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-2-fenylopropiqnian ety¬ lu, stosowany jako substancja wyjsciowa, wytwa¬ rza sie w nastepujacy sposób: mieszanine 59 g (0,39 mola) p-chlorofenylonitrylu kwasu octowego, 87,5 g (0,36 mola) 2-bromo-2-fenylooctanu etylu, 150 ml toluenu i 75 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu ogrzewa sie w temperaturze 60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie powoli zawiesine 0,36 mola wodorku sodu w 50 ml toluenu i utrzy¬ muje temperature okolo 60°C. Dodawanie trwa okolo 5 godzin, po czym mieszanine ogrzewa sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze 60—70°C.Po ochlodzeniu dodaje sie 100 ml wody, zobo¬ jetnia przez dodanie stezonego kwasu solnego i de- kantuje warstwa organiczna. Warstwe te zateza sie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie poddaje sie destylacji frakcyjnej pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Zbiera sie 71 g frakcji o temperaturze wrzenia 180—190°C /0,1 mm Hg i rekryBtalizuje z mieszaniny 25 ml toluenu i 150 mi heksanu naftowego otrzymujac 62 g produktu o temperaturze topnienia 72—86°C.Nastepujace produkty wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie I lub n. Podano równiez niektóre parametry fizyczne estrów kwasów 3-cyja- nopropionowych bioracych udzial w ich syntezie. 4-p-chlorofenylo-3-metylopirolidynon-2: tempe¬ ratura wrzenia 165—175°C /0,5 mm Hg, tempera¬ tura topnienia 149—151°C (izomer cis) i 129—133°C (izomer trans). Izomery rozdziela sie przez desty¬ lacje frakcyjna w toluenie. Temperatura wrzenia 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-2-metylopropionianu ety¬ lu 185°C710 mm Hg. 4-p-chlorofenylo-3-etylopirolidynon-2: temperatura wrzenia 160°C/0,2 mm Hg, temperatura topnienia 132—134°C (izomer cis) i 86—90°C (izomer trans), izomery krystalizuje sie z mieszaniny toluenu z heksanem. Temperatura wrzenia 3-p-chlorofeny- lo-3-cyjano-2-etylopropionianu etylu 145—155°C/ /0,03 mm Hg. 4-p-IIIjz-butylofenyk)-3-metylopirolidynon-2: tem¬ peratura wrzenia 175—177°C/0,2 mm Hg, tempera¬ tura topnienia 118—124°C (toluen), temperatura wrzenia 3-p-III.rz-butylofenylo-3-cyjano-2-metylo- propionianu etylu 140—150°C/0,02 mm Hg. 4-o-metylof enylo-3-metylopirolidynon-2: tempera¬ tura wrzenia 140—150°C/0,001 mm Hg, temperatu¬ ra topnienia 90—92°C (toluen-heksan), temperatu¬ ra wrzenia 3-cyjano-2-metylo-3-o-metylofenylopro- pionianu etylu 130—140°C/0,1 mm Hg. 4-o-metoksyfenylo-3-metylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 93—103°C (toluen-heksan), tempera¬ tura wrzenia 3-cyjano-3^o-metoksyfenylo-2-mety- lopropionianu etylu 175—185°C/10 mm Hg. 3-etylo-4-p-metylofenylopirolidynon-2: temperatu¬ ra topnienia 105°C (eter izopropylowy) 4-p-chlorofenylo-3,3-dwumetylopirolidynon-2: tem¬ peratura topnienia 130—132°C (toluen-heksan), tem¬ peratura wrzenia 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-2,2- -dwumetylopropionianu etylu 185—195°C/13 mmHg. 4-o-chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2: temperatu¬ ra* topnienia 121—123°C (toluen), temperatura wrze¬ nia 3-o-chlorofenylo-3-cyjano-2-fenylopropionianu etylu 180—190°C/0,03 mm Hg. 4-o-metylof enylo-3-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 173—179°C (toluen), temperatura wrzenia 3-cyjano-3-o-metylofenylo-2-fenylopropio- nianu etylu 170—175°C/0,02 mm Hg, temperatura topnienia 103—120°C. 4-p-metylofenylo-3-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 135 — 137°C (toluen), temperatura wrzenia 3-cyjano-3-p-metylofenylo-2-fenylopropio- nianu etylu 178 — 182°C/0,1 mm Hg, temperatura topnienia 129 — 133°C. 3,4-bis-p-chlorofenylopirolidynon-2: temperatura topnienia 152 — 156°C (toluen), temperatura wrze¬ nia 2,3-his-p-chlorofenylo-3-cyjanopropionianu ety¬ lu 195 — 205°C/0,05 mm Hg. 3-p-chlorofenylo-4-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 95 — 108°C (toluen), temperatura wrzenia 2-p-chlorofenylo-3-cyjano-3-fenylopropio- nianu etylu 175 — 185°C/0,1 mm Hg. 4-p-metoksyfenylo-3-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 137 — 141°C (toluen-heksan), tem¬ peratura wrzenia 3-cyjano-3-p-metoksyfenylo-2- -fenylopropionianu etylu 170—175°C/0,001 mm Hg. 3-metylo-4-p-metylofenylopirolidynon-2: tempera¬ tura wrzenia 145 — 152°C/0,1 mm Hg, temperatura topnienia 92 — 130°C (toluen-heksan), temperatura wrzenia 3-cyjano-2-metylo-3-p-metylo-fenylopro- pionianu etylu 175 — 176°C/10 mm Hg. 4-p-fluorofenylo-3-metylopirolidynon-2: tempera¬ tura wrzenia 158 — 165°C/0,1 mm Hg, temperatu¬ ra topnienia 90 — 118°C (toluen-heksan), tempera¬ tura wrzenia 3-cyjano-3-p-fluorofenylo-2-metylo- propionianu etylu 167 — 168°C/10 mm Hg. 4-o-metoksyfenylo-3-fenylopdrolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 134 — 138°C (toluen-heksan), tem¬ peratura wrzenia 3-cyjano-3-o-metoksy fenylo-2- -fenylopropionianu etylu 165^170°C/0,001 mm Hg. 4-m-chlcirofenylo-3-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 122 — 126°C (bezwodny etanol), tem¬ peratura wrzenia 3-m-chlorofenylo-3-cyjano-2-fe- nylopropionianu etylu 165 — 170°C/0,001 mm Hg. 4-p-fluorofenylo-3-fenylopirolidynon-2: temperatu¬ ra topnienia 164 — 170°C (toluen), temperatura wrzenia 3-cyjano-3-p-fluorofenylo-2-fenylopropio- nianu etylu 160 — 163°C/0,001 mm Hg. 4-m-metylofenylo-3-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 104 — 106°C (toluen-heksan), tem¬ peratura wrzenia 3-cyjano-3-m-metylofenylo-2-fe- nylopropionianu etylu 170 — 180°C/0,1 mm Hg. 3-o-chlorofenylo -4-p- chlorofenylopirolidynon-2: temperatura topnienia 110 — 116°C (toluen-heksan), temperatura wrzenia 2-o-chlorofenylo-3-p-chloro- fenylo-3-cyjanopropionianu etylu 170—180° 0,25 mm Hg. 4-m-fluorofenylo^3-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 170 — 171°C (etanol), temperatura wrzenia 3-cyjano-3-m-fluorofenylo-2-fenylopropio- nianu etylu 150 — 160°C/0,001 mm Hg. 4-p-chlorofenylo -4-metylo-3-fenylopirolidynon-2: temperatura topnienia 154 — 156°C (toluen), tem¬ peratura topnienia 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-2-fe- nylomaslanu etylu 126 — 128°C (etanol). 4-o-fluorofenylo-3-fenylopirolidynon-2: tempera- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 82184 10 tura topnienia 127 — 128°C (toluen), temperatura wrzenia 3-cyjano-3-o-fluorofenylo-2-fenylopropio- nianu. etylu 145 — 155°C/0,001 mm Hg. 3-fenylo-4-m-trójfluorometylofenylopirolidynon-2: temperatura 112 — 113°C (heksan), temperatura wrzenia 3-cyjano-2-fenylo-3-m-trójfluorametylofe- nylopropionianu etylu 178 — 183°C/1 mm Hg. 4-p-chlorofenylo-4-fenylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 145 — 146°C (etanol), temperatura wrzenia 3-p-chlorofenylo-3-cyjano-3-fenylopropio- nianu etylu 170°C/0,2 mm Hg. 4-p-bromofenylo-3-metylopirolidynon-2: tempera¬ tura topnienia 127 — 130°C (toluen-heksan).Przyklad III. 5-(2,4-dwumetylofenylo)-3-me- tylopirolidynon-2.Produkt ten tyytwarza sie przez cyklizacje kwa¬ su 4-amino-4-(2,4-dwumetylofenylo)-2-metyloma- slowego powstajacego w reakcji katalitycznego uwodornienia zasady Schiffa, otrzymanej z kolei przez dzialanie amoniaku na kwas 4-(2,2-dwumety- lofenylo)-2-metylo-4-ketomaslo(wy.Roztwór 50 g kwasu 4-(2,4-dwumetylofenylo)-2- -metylo-4-ketomaslowego w 500 ml metanolu na¬ syconego amoniakiem uwodarnia sie w autoklawie przy pomocy wodoru pod cisnieniem 120 kG/cm2, stosujac jako katalizator 20 g niklu Raneya. Mie¬ szanine ogirzewa sie stopniowo do temperatury 190°C i utrzymuje sie temperature az do zakoncze¬ nia pochlaniania wodoru, to jest w ciagu okolo 20 godzin.Po odsaczeniu katalizatora odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc krystalizuje z toluenu.Wydajnosc produktu wynosi 40%, a temperatura topnienia 117 — 123°C.Przyklad IV. Wytworzenie 4-p-chlorofenylo- -5-metylopirolidynonu-2.Produkt ten wytwarza sie przez cyklizacje 4-ami- no-3-p-chlorofenylobutanokarboksylanu-l etylu powstalego w miejscu reakcji przez katalityczne uwodornienie .odpowiadajacej 4-nitropochodnej.Roztwór 50 g 3-p-chlorofenylo-4-nitrobutanokar- boksylanu-1 etylu w 200 ml etanolu uwodarnia sie w autoklawie przy pomocy wodoru pod cisnieniem 100 kG/cm2, stosujac jako katalizator 10 g niklu Raneya, w temp. 100°C, w ciagu okolo 15 godzin.Po zakonczeniu reakcji odsacza sie katalizator, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje destylacji frakcyjnej pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 40%, temperatura wrzenia 172 — 178°C/0,1 mm Hg, temperatura topnienia 114 — 120°C (toluen-heksan 1:1). 3-p-chlorofenylo-4-nitrobutanokarboksylan-l ety¬ lu wytwarza sie wedlug sposobu opisanego przez J. Cologne i J.M. Pouchol, Buli. Soc. Chim. Fr. 1961, 596-98.Mieszanine 150 g (2 mole) nitroetanu, 105 g (0,5 mola) p-chlorocynamonianu etylu i 6,6 g Tritonu B (35% metanolowy roztwór wodorotlenku trój- metylobanzyloamoniowego) ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 80°C. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie toluen, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy roztwór organiczny, odparowuje go do sucha i destyluje pozostalosc.Wydajnosc 80%, temperatura wrzenia 150—155°C/ 0,3 mm Hg.Nastepujace produkty wytwarza sie sposobem opisanym uprzednio: 4-p-chl©rofenylo-5., 5-dWumetylopirolidynon-2. Tem¬ peratura wrzenia 175 ¦— 185°C/0,001 mm Hg, tem- 5 peratura topnienia 151 — 154°C (octan etylu).S-p-chlorofenj&o -4-metylo-4-natrobutanokarbo- ksylan-1 etylu, stosowany w tej syntezie, wytwa¬ rza sie ^ mieszaniny 2-^jiitropropanu, p-chlorocyna¬ monianu etylu i Tritonu B. Temperatura wrzenia 130 _ i70°C/0,6 mm Hg. 4-p- chlorofenylo **5-etylo -3-fenylopirolidynon-2.Temperatura topnienia 133 — 138°C (toluen). 3-p-chloroienylfi r4-nitro-2-fenylopentanokarbo- ksylan-1 etylu, stosowany w tej syntezie, wytwa¬ rza sie w reakcji l-p-chlorofenylo^2-nitro-l-bute¬ nu z pochodna sodowa fenylooctanu etylu. Tempe¬ ratura topnienia 118 — 120°C (etanol). 4-p-chlorofenylo-5-fenylo-piffolidynon-2 ma tempe¬ rature topnienia 159 — 160°C. 3-p-chlorofenylo-4-nitro-4-fenylomaslan etylu, sto¬ sowany w tej syntezie mozna wytworzyc z fenylo- nitrometanu i p-chlorocynamonianu etylu w obec¬ nosci Trytonu B.Przyklad V. Wytworzenie 3-allilo-3-p-chlo- rofenylopirolidynonu-2.Produkt ten wytwarza sie przez cyklizacje 2-alli- lo-4-amino-2-p-chlorofenylomaslanu etylu, powsta¬ lego w reakcji etylenoiminy i pochodnej sodowej 2-allilo-2-p-chlorofenylooctanu etylu.Do zawiesiny 12 g (0,5 mole) wodorku sodu w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie szybko, w temperaturze 50°C, 0,25 mola 2-allilo-2-p-chloro- fenylooctanu etylu o temperaturze wrzenia 95 — 96°C/0,01 mm Hg. Po utworzeniu sie pochodnej so¬ dowej ochladza sie mieszanine reakcyjna do tem¬ peratury —50°C i dodaje roztwór 11 g (0,25 mola) etylenoiminy w 100 ml dwumetyloformamidu. Po¬ zostawia sie mieszanine reakcyjna do osiagniecia temperatury otoczenia stwierdzajac wystepowanie reakcji egzotermicznej (temperatura wewnatrz mie¬ szaniny wynosi okolo 27°C przy temperaturze lazni okolo 17°C). Podana temperatura wewnetrzna utrzymuje sie w ciagu okolo 2 godzin, a nastepnie ogrzewa sie mieszanine do temperatury 65 — 70°C w ciagu 1 godziny aby zakonczyc reakcje.Po ochlodzeniu dodaje sie do mieszaniny 400 ml wody i ekstrahuje toluenem. Ekstrakt toluenowy przemywa sie mala iloscia 1 n kwasu solnego, na¬ stepnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu roztworu pod znacznie zmniejszonym cisnieniem i krystalizacji pozostalosci z mieszaniny octan etylu z heksanem 1:3 otrzymuje sie 25,4 g 3-allilo-3-p-chlorofenylopirolidynonu-2 o tempera¬ turze topnienia 101—102°C.Pochodna sodowa 2-allilo-2-p-chlorofenylooctanu etylu mozna wprowadzic do zimnego roztworu ety¬ lenoiminy w dwumetyloformamidzie uzyskujac produkt o nie zmnienionej jakosci z taka sama wy¬ dajnoscia.Nastepujace produkty wytwarza sie sposobem opisanym uprzednio: 3-allilo-3-p-metylofenylopirolidynon-2 o tempera¬ turze topnienia 74 — 75°C, w reakcji 2-allilo-2-p- -metylofenyloootanu etylu o temperaturze wrzenia 136 — 137°C/17 mm Hg z etylenoimina. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 82184 12 3-alUlo-3-p-metoksyfenylopirolidynon^2 o tempe¬ raturze topnienia 87 — 88°C, w reakcji 2-allilo-2- -p-metoksyfenylooctanu etylu o temperaturze wrze¬ nia 142—145°C/16 mm Hg z etylenoimina. 3-allilo-3-o-metylofenylopirolidync«i-2 o temperatu¬ rze topnienia 132 — 133°C, w reakcji 2-allilo-2-o- -metylofenylooctanu etylu o temperaturze wrzenia 132 — 133°C/13 mm Hg z etylenoimina. 3-allilo-3-p- cltforofenylo -5-fenylopirolidynon-2 wytwarza sie w nastepujacy sposób: do roztworu 47,7 g (0,2 mola) 2-p-chlorofenylo-4-butanokarbo- ksylanu-1 etylu w 200 ml bezwodnego dwumetylo- formamidu dodaje sie równoczesnie z dwóch wkara- placzy 7,32 g (0,2 mola) wodorku sodu w postaci zawiesiny w bezwodnym eterze etylowym i 23,8 g (0,2 mola) 2-fenyloetylenoiminy. Dodawanie regu¬ luje sie zgodnie z wydzielaniem wodoru, w tempe¬ raturze nie przekraczajacej 25°C. Nastepnie ogrze- wa sie mieszanine w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 40°C, a potem, mieszajac energicznie,. konty¬ nuuje samorzutnie reakcje w ciagu 12 godzin w temperaturze otoczenia.Do roztworu dodaje sie nastepnie 50 ml toluenu i przemywa wielokrotnie woda. Warstwe organicz¬ na dekantuje sie i suszy. Po zatezeniu i rekrysta¬ lizacji frakcyjnej oddziela sie okolo 20 g 3-aHilo-3- -p-chlorofenylo-5-fenylopirolidynonu-2 o temperatu¬ rze topnienia 197 — 198°C (etanol). Po destylacji roztworów macierzystych w temperaturze 190 — 200°C pod cisnieniem, 0,1 mm Hg i rekrystalizacji destylatu z mieszaniny heksanu z toluenem 1:1 oddziela sie okolo 10 g jednego z diastereoizome- rów o temperaturze topnienia 116 — 122°C.Oba diastereoizomery maja rózne widma w nad¬ fiolecie, podczerwieni i MRJ lecz identyczne widma masowe. Jednakze nie udalo sie przypisac im od¬ powiedniej konfiguracji.Przyklad VI. Wytworzenie 4-p-chlorofeny- lo-N-metylo-3-fenylopirolidynonu-2. Do roztworu 27,15 g (0,1 mola) 4-pn:hlorofenylo-3-fenylopiroli- dynonu-2 (mieszanina izomerów cis i trans opisa¬ na w przykladzie II) w mieszaninie 70 ml toluenu i 35 ml dwumetyloformamidu dodaje sie powoli, utrzymujac temperature 30 — 40°C, zawiesine 0,115 mola wodorku sodu w toluenie i miesza sie mie¬ szanine w ciagu 30 minut w temperaturze 40°C.Nastepnie dodaje sie bardzo powoli 22,7 g (0,16 mola) jodku metylu utrzymujac temperature okolo 40°C. Po zakonczeniu dodawania utrzymuje sie jeszcze temperature 40°C w ciagu 3 godzin.Rozpuszczalniki odparowuje sie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w toluenie. Roztwór toluenowy przemywa sie dwu¬ krotnie woda, suszy i zateza pod znacznie zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny toluenu z heksanem 1:1 otrzymujac 49,7 g 4-p-chlorofenylo-N-metylo-3- fe- nylopirolidynonu-2 o temperaturze topnienia 111 — 112,5°C.Nastepujace produkty wytwarza sie sposobem opisanym uprzednio: 4-p-chlorofenylo-N-metylo-3-metylopirolidynon-2, temperatura wrzenia 140°C/0,1 mm Hg, wydajnosc 87%.N-allilo -4-p- chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2, temperatura wrzenia 200 — 204°C/0,001 mm Hg.N-n-butylo-4-p-chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2, temperatura wrzenia 204 —' 206^0/0,001 mm Hg. 4-p-chlorofenylo-N-n-heksylo-3-fenylopirolidynon-2, 5 temperatura wrzenia 206 — 208°C/0,001 mm Hg.Nastepujace produkty otrzymuje sie, stosujac sposób opisany uprzednio, w reakcjach 4-p-chloro- fenylo-3-fenylopirolidynonu-2 z 3-bromopropynem, bromocyklopentanem i chlorkiem benzylu: 10 4-p-chlorofenylo-3-fenylo-N- (2-propynylo)-piroli- dynon-2 w postaci oleju oczyszczonego przez chro¬ matografie na krzemionce.Analiza — obliczono dla C19H16ClNO: % O 73,7, •/• H 5,2 15 »/a N 4,52 •/© Cl 11,5 znaleziono: C 73,1, H 5,1, N 4,50, a 11,3. 4-p-chlorofenylo -N-cyklopentylo-3-fenylopirolidy- non-2, temperatura topnienia 102 — 105°C (toluen -heksan, potem etanol). 20 N-benzylo-4-p- chlorofenylo-3-fenylopirolidynon-2 w postaci oleju oczyszczonego przez chromatogra¬ fie na krzemionce.Analiza — obliczono dla C2SH20C1NO: °/o C 76,4 e/a H 5,52 *5 % N 3,90 */e Cl 9,82 znaleziono: C 76,4, H 5,50, N N 3,80, Cl 9,20.Przyklad VII. Wytworzenie 3-etylo-4-p-mety- lofenylopirolidynonu-2. 5 g 3-karboksy-3-etylo-4-p-metylofenylopirolidy- 30 non-2 dekarboksyluje sie przez ogrzewanie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze topnienia, to jest okolo 165°C az do zakonczenia wydzielania sie COz, co nastepuje w ciagu kilku minut. Otrzymana zywice rekrystalizuje sie z ete- »5 ru izopropylowego uzyskujac produkt o tempera¬ turze topnienia 105°C. 3-lkarboksy -3-etylo -4-p-metylofenylopirolidy- non-2 wytwarza sie z p-toluenoaldehydu sposobem opisanym przez C.F. Koelsch i C.H. Stratton, 40 J.Am. Chem. Soc. 66 (1944), 1883—84 dla syntezy odpDwiadajacej 4-fenylopochodnej. Podczas tej syntezy wytwarza sie nastepujace substancje: p-metylobenzylidenomalonian dwuetylowy, tempe¬ ratura wrzenia 133 — 135°C/0,005 mm Hg. 45 2-karboetoksy -3-cyjano-3-p- metylofenylopropio- nian etylu, temperatura wrzenia 135 — 136°C/0,001 mm Hg. 3-kaa:boetoksy-4-p-metylofenylopirolidynon-2, tem¬ peratura topnienia 76°C (benzen-heksan 3:2). 50 3-karboetoksy -3-etylo-4-p- metylofenylopirolidy- non-2, temperatura topnienia 86 — 87°C (benzen- -heksan 1:2). 3-karboksy-3-etylo-4-p-metylofenylopirolidynon-2, temperatura topnienia ( z rozkladem) 165°C (eta- 55 nol — woda 1:1). 4-p-chlorofenylo-5-fenylopirolidynon-2. Roztwór 12 g 3-karboksy-4-p-chlorofenylo-5-fenylopirolidyno- nu-2 w 200 ml ksylenu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia wydzielania w sie COz, to jest w ciagu okolo 20 minut. Po ochlo¬ dzeniu roztworu dodaje sie 200 ml heksanu uzys¬ kujac wykrystalizowany produkt reakcji — 8 g 4-p-chlorofenylo-5-fenylopirolidynonu-2 o tempera¬ turze topnienia 159 — 160°C. 65 3-karbcksy-4-p-chlorofenylo - 5 - fenylopirolidy -13 82184 14 non-2 o temperaturze topnienia ( z rozkladem) 184°C (etanol) wytwarza sie przez kondensacje l-p-chlorofenylo-2-nitro-2-fenyloetylenu z pochod¬ na sodowa mfclonianu dwuetylowego, redukcje wo¬ dorem pod cisnieniem, w obecnosci kobaltu Raneya, otrzymanego 2-karboetoksy-3-p-chlorofenylo-4-ni- tro-4-fenylopropanokarboksylanu-l etylu o tem¬ peraturze topnienia 148 — 149°C (etanol) i hydroli¬ ze powstalego 3-karboetoksy-4-p-chlorofenylo-5- -fenylopdrolidymonu-2 o temperaturze topnienia 198°C (toluen). PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych fenylopirolidynonu-2 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom chlorowca, gru¬ pe alkilowa, chlorowcoalkilowa, alkenylowa, alki- nylowa, alkoksyIowa zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe nitrowa lub aminowa, Ri oznacza gru¬ pe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa zawierajaca do 5 atomów wegla, grupe aryIowa lub aryloalki- lowa lub ich pochodne podstawione w pierscieniu atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla lub grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik R4, który oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe cykloalkilowa lub aryloalkilowa, n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3 oraz ich diastereozome- rów cis i trans, znamienny tym, ze cyklizuje sie kwas 4-aminomaslowy lub jego ester alkilowy, ko¬ rzystnie przygotowany in situ o wzorze ogólnym H(R3)N—A—COOX, w którym X oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza lancuch trójmetylenu podstawiony grupami (R)n-fenylowy- mi, Ri i R2, przy czym R, Hl9 R2, R3 i n maja wy¬ zej podane znaczenie i w razie potrzeby (a) prze¬ ksztalca sie uzyskany produkt o wzorze 1 i w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru w odpowiednia po¬ chodna w której R3 oznacza rodnik R4 korzystnie w reakcji z Hal-R4, w obecnosci alkalicznego srod¬ ka kondensujacego i/lub (b) rozdziela sie uzyskany w postaci mieszaniny diastereoizomerów, produkt na jego izomery cis i trans. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas 4-aminomaslowy lub jego ester alkilowy o wzorze H(R3)N—A—COOX, w którym R3 oznacza atom wodoru przygotowany in situ, 5 poddajac katalitycznemu uwodornieniu kwas 3-cy- janopropionowy lub jego ester alkilowy o wzorze NC—A'—COOX, w którym A' oznacza lancuch dwumetylenowy podstawiony rodnikiem (R)4-feny- lowym, Ri i R2, przy czym R, Rlt R2 X i n maja znaczenie okreslone w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas 4-amincmaslowy lub jego ester alkilowy o wzorze H(R3)N—A—CCOX, w którym R3 oznacza atom wodoru przygotowuje sie in situ, poddajac redukcji katalitycznej kwas 4-nitromaslo- wy lub jego ester alkilowy o wzorze 02N—A—COOX, w którym A i X maja takie sa¬ me znaczenie jak w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas 4-aminomaslowy o wzorze H(R3)N—A—COOX, w którym X oznacza atom wodoru przygotowuje sie in situ, kondensujac kwas 4-keto-maslowy o wzorze O = A — COOH, w którym A ma takie siamo znaczenie jak w zastrz. 1, ze zwiazkiem azotowym o wzorze R3NH2, w któ¬ rym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, po czym otrzymana zasade Schiffa poddaje sie katalitycz¬ nemu uwodornieniu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas 4-aminomaslowy o wzorze H(R3)N—A—COOX, w którym R3 i X oznaczaja atom wodoru, przygotowuje sie in situ, kondensu¬ jac kwas 4-ketomaslowy o wzorze O = A — COOH, w którym A ma znaczenie okreslone w zastrz. 1, z hydroksyloamina i powstaly oksym poddaje sie katalitycznej redukcji. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ester alkilowy kwasu 4-aminomaslowe- go o wzorze H(R3)N — A — COOX, w którym X oznacza nizszy rodnik alkilowy, przygotowuje sie in situ, poddajac reakcji pochodna metalu al¬ kalicznego 2 (R)n-fenylo-2-R1-octanu alkilowego o wzorze ogólnym 2, w którym Alk oznacza nizsza grupe alkilowa, Me oznacza atom metalu: alkalicz¬ nego i R, Rj i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, z etylenoimina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja znaczenie okreslone w zastrz.
1. 15 20 25 30 35 4082184 ;R)n R, I Wzór 1 -C-COOAlk Me Wzór 2 (R)n R2-CH CH2 N i Wzór 3 (RW^ r4 Ri < v NH R1 R3 Wzór 4 (R)n 0" ¦o -C00H OZCrcf. Iz. G5 (110) Cena 10 zl PL PL
PL1971149583A 1970-07-24 1971-07-23 PL82184B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3594870 1970-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL82184B1 true PL82184B1 (pl) 1975-10-31

Family

ID=10383283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971149583A PL82184B1 (pl) 1970-07-24 1971-07-23

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5417734B1 (pl)
AT (2) AT304530B (pl)
AU (1) AU461836B2 (pl)
BE (1) BE770308A (pl)
BG (2) BG21025A3 (pl)
CA (1) CA954870A (pl)
CH (2) CH538474A (pl)
CS (2) CS174822B2 (pl)
DE (1) DE2136571C2 (pl)
DK (1) DK135584B (pl)
ES (1) ES393496A1 (pl)
FI (1) FI55184C (pl)
FR (1) FR2100946B1 (pl)
GB (1) GB1350582A (pl)
HU (1) HU162344B (pl)
IL (1) IL37147A (pl)
IN (1) IN132195B (pl)
IT (1) IT1046928B (pl)
MY (1) MY7500123A (pl)
NL (1) NL7109930A (pl)
PL (1) PL82184B1 (pl)
RO (2) RO61127A (pl)
SE (1) SE379347B (pl)
SU (2) SU488410A3 (pl)
YU (1) YU34671B (pl)
ZA (1) ZA714911B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
NL7412694A (nl) * 1974-09-26 1976-03-30 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van een pyrrolidon- -2.
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
IL57266A (en) * 1978-06-12 1982-12-31 Mundipharma Ag Production of pyrrolidin-2-ones and of 3-pyrrolin-2-ones
US4548947A (en) * 1984-05-07 1985-10-22 Warner-Lambert Company 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones
JP2833817B2 (ja) * 1989-03-15 1998-12-09 三井化学株式会社 ４―エチル―３―（置換フェニル）―１―（３―トリフルオロメチルフェニル）―２―ピロリジノン誘導体、その製造法およびこれらを有効成分とする除草剤
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993007141A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5747516A (en) * 1993-11-19 1998-05-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dihydroazole compounds and their use for controlling fungal plant diseases
US6022870A (en) * 1998-01-14 2000-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
DE10205862A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Bayer Cropscience Ag DELTA1-Pyrroline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR67024E (fr) * 1954-10-22 1957-11-04 Anciens Ets Barbier Appareil d'éclairage
US2984672A (en) * 1958-05-14 1961-05-16 Rohm & Haas Method for the preparation of pyrrolinones

Also Published As

Publication number Publication date
YU191271A (en) 1979-07-10
RO71354A (ro) 1982-02-26
ES393496A1 (es) 1973-08-16
CS174849B2 (pl) 1977-04-29
MY7500123A (en) 1975-12-31
CS174822B2 (pl) 1977-04-29
AT304530B (de) 1973-01-10
IL37147A0 (en) 1971-08-25
SE379347B (pl) 1975-10-06
ZA714911B (en) 1972-04-26
DE2136571A1 (de) 1972-01-27
FI55184B (fi) 1979-02-28
JPS5417734B1 (pl) 1979-07-02
CA954870A (en) 1974-09-17
SU488410A3 (ru) 1975-10-15
FI55184C (fi) 1979-06-11
FR2100946A1 (pl) 1972-03-24
HU162344B (pl) 1973-01-29
BE770308A (fr) 1972-01-24
YU34671B (en) 1979-12-31
CH538474A (fr) 1973-06-30
RO61127A (pl) 1976-11-15
AU461836B2 (en) 1975-06-05
IL37147A (en) 1974-06-30
BG20582A3 (bg) 1975-12-05
AU3157571A (en) 1973-01-25
GB1350582A (en) 1974-04-18
IN132195B (pl) 1975-08-02
CH537921A (fr) 1973-07-31
FR2100946B1 (pl) 1975-06-06
BG21025A3 (bg) 1976-01-20
NL7109930A (pl) 1972-01-26
DE2136571C2 (de) 1982-03-25
SU479293A3 (ru) 1975-07-30
AT310150B (de) 1973-09-25
DK135584B (da) 1977-05-23
IT1046928B (it) 1980-07-31
DK135584C (pl) 1977-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69007429T2 (de) Isoindolonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PL82184B1 (pl)
DE60033689T2 (de) Inhibitoren von serinproteasen
CA1120928A (en) Acetohydroxamic acids
GB2048852A (en) Derivatives of glycinamide
NO179944B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-fenylalkyl-substituerte -aminokarboksamidderivater
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
US20050032837A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
CA1253148A (en) 1-piperazinecarboxamide derivatives
IE42945B1 (en) 1-acylamino methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
US3267110A (en) Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketones
EP0646110B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika
US2662886A (en) Substituted phenylpropylamines
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
US4056540A (en) 4-Phenyl-1,3-benzodioxans
Thyrum et al. p-Amino-N-[2-(substituted amino) ethyl] benzamides. Potential antifibrillatory drugs
US3956314A (en) Derivatives of 2-pyrrolidinone
US4189495A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
CH619683A5 (pl)
EP0128120A2 (de) Trisubstituierte Oxazolidinone
US4158060A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
DE69210629T2 (de) 5-aminosulfonanilid-verbindungen
Harnden et al. Synthesis of compounds with potential central nervous system stimulant activity. II. 5-Spiro-substituted 2-amino-2-oxazolines