CH533110A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel 1 (siehe Formelbiatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-., Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Phenylpropyl oder l-Ada- mantylgruppe bedeutet und gegebenenfalls ihrer Säureadditionssalze.
Die Verfahrensprodukte umfassen alle möglichen stereoisomeren Formen sowie deren Gemische.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.
Praktisch erfolgt die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II z.B. mit einem komplexen Hydrid der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium.dihydro-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktions- gemisches durchgeführt und dauert im allgemeinen · bis einige Stunden. Das Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Methanol und hierauf mit gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung versetzt, vom ausgefallenen Niederschlag abfiltriert, das Fil- trat einengt und anschliessend zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Essigester, ausschüttelt. Beim Eindampfen der abgetrennten und getrocklleten organischen Phase verbleibt die Verbindung der allgemeinen Formel I als Rückstand.
Die Reduktion der Ester der allgemeinen Formel IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2, für niederes Alkyl steht, kann z.B. auch mittels Natrium in Alkohol durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Indolderivate der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Essigester, einem niederen Alkanol usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethyl aminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen.
Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure, N Cyclohexylsulfaminsäure bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So zeigen sie an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antago- nistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden Wirkung von Adrenalin und führen an der narkotisierten Katze zu einer starken Hemmung der durch Isopro- terenol [1(3,4 - Dihydroxyphenyl) -2-.isopropylaminoätha nol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen l#-Rezeptoren und eignen sich aufgrund dieser Wirkung u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10- 400 mg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneifor- men, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen phar makologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürli eben oder gearteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler. Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R2' obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel IV, worin R1 oblige Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel IIa zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIb, worin R1 obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert.
Praktisch kann die Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel II folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart einer Base mit einem Überscuss Epihalohy drain, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2-10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundäre Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Ablestillieren des überschüssigen Epihalohy- drins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, wird der Rückstand ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen auf weisen, kann man so ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.
Die Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca. 224 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie z.B.
eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Triäthylamin oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1 N Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die säure wässerige Phase neutralisiert, z.B. mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampft.
Die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel IIa können z.B. durch Verseifung mit verdünntem Alkali oder mit einem basischen Ionenaustauscher in die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel lib übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin Ro' obige Bedeutung besitzt, debenzyliert. Die Debenzylierung erfolgt z.B.
durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
Essigester, niedere Alkanole wie Äthanol und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man zur Aufarbeitung den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte benöfla ten bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetallkatalysators, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates wie Kalium tert.butylat, eines Alkalimetallamides oder -hydrides, mit einem Oxalsäureester der allgemeinen Formel VI, worin R2, obige Bedeutung besitzt, umsetzen und das Kondensationsprodukt reduktiv, z.B. mittels Natriumdithionit in schwach alkalischem Milieu oder durch Zugabe einer Lösung des Kondensationsproduktes in Eisessig an einer siedenden Suspension von Eisenpulver in Äthanol cyclisieren.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Veresterung der bereits bekannten 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, z.B. mit Diazomethan, niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten oder analog den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel siusgraden, ohne Korrekturen.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxy methylindol
Zu einer siedenden Suspension von 7,6 g Lithiumalu miniumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innert 15 Minuten eine Lösung von 32 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester in 250 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach.
Anschliessend kühlt man auf 400 ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand hiervon wird aus 480 ml Acetonitril umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung.
Smp. 145 - 1470.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3 -isopropyl - aminopropoxy)indol -2- earbonsäureäthylester kann man z.B. wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 0,14 g Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester u. 243 g 2-Benzyloxy-6-nitrotoluol wird 2 Std. auf 600 erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure u. Toluol ausgeschüttelt u. die neutral gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Der in üblicher Weise durch Ausschütteln gewonnene 4WBenzyloxy-indol-2-carbonsäure- äthylester wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Smp.
168-1700. Durch katalytische Entbenzylierung mit Palla dium/ Wasserstoff gewinnt man daraus 4-Hydroxy-indol -2-carbonsäureäthylester; Smp. 159-160 (aus Wasser).
Eine Lösung von 106 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester in 200 mi Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 2 1 Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trokkenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 65 - 700 und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstand es wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 149 - 1510.
2-Hydroxymethyl-4-(2-hyd roxy-3 -tert.butylamino propoxy)-indol (Smp. 124 bis 1260) 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 137 bis 1400) 4- (2-Hydroxy-3 -tert.pentylaminopropoxy)-2-hydroxyme- thyl-indol (Smp. des Hydrogenmaleinat:
123 bis 1290) 4-[2-Hydroxy-3 - (3-pentylamino)propoxy] -2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 126 bis 1270) 4-[3-(1 -Adamantylamino)-2-hydroxypropoxyS-2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 199 bis 2010) PATENTANS:PRUClI
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3JPentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Phenylpropyloder l-Adamantylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein komplexes Hydrid der Alkalimetalle verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis(methoxyäthoxy) - aluminat verwendet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI3.1Beispiel 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxy methylindol Zu einer siedenden Suspension von 7,6 g Lithiumalu miniumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innert 15 Minuten eine Lösung von 32 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester in 250 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach.Anschliessend kühlt man auf 400 ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand hiervon wird aus 480 ml Acetonitril umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung.Smp. 145 - 1470.Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3 -isopropyl - aminopropoxy)indol -2- earbonsäureäthylester kann man z.B. wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 0,14 g Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester u. 243 g 2-Benzyloxy-6-nitrotoluol wird 2 Std. auf 600 erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure u. Toluol ausgeschüttelt u. die neutral gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Der in üblicher Weise durch Ausschütteln gewonnene 4WBenzyloxy-indol-2-carbonsäure- äthylester wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Smp.168-1700. Durch katalytische Entbenzylierung mit Palla dium/ Wasserstoff gewinnt man daraus 4-Hydroxy-indol -2-carbonsäureäthylester; Smp. 159-160 (aus Wasser).Eine Lösung von 106 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester in 200 mi Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 2 1 Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trokkenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 65 - 700 und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstand es wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 149 - 1510.2-Hydroxymethyl-4-(2-hyd roxy-3 -tert.butylamino propoxy)-indol (Smp. 124 bis 1260) 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 137 bis 1400) 4- (2-Hydroxy-3 -tert.pentylaminopropoxy)-2-hydroxyme- thyl-indol (Smp. des Hydrogenmaleinat:123 bis 1290) 4-[2-Hydroxy-3 - (3-pentylamino)propoxy] -2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 126 bis 1270) 4-[3-(1 -Adamantylamino)-2-hydroxypropoxyS-2-hydroxy- methyl-indol (Smp. 199 bis 2010) PATENTANS:PRUClI Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3JPentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Phenylpropyloder l-Adamantylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein komplexes Hydrid der Alkalimetalle verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis(methoxyäthoxy) - aluminat verwendet.
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| JP44077746A JPS5028435B1 (de) | 1969-07-09 | 1969-09-29 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1126669A CH533110A (de) | 1969-07-23 | 1969-07-23 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH533110A true CH533110A (de) | 1973-01-31 |
Family
ID=4371793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1126669A CH533110A (de) | 1968-09-30 | 1969-07-23 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH533110A (de) |
-
1969
- 1969-07-23 CH CH1126669A patent/CH533110A/de not_active IP Right Cessation
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |