CH615419A5 - Process for the preparation of novel prostaglandin derivatives carrying a substituted sulphinyl group in the (13S)-position - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandinderivate. welche den Formeln: The present invention relates to a method for producing new prostaglandin derivatives. which have the formulas:
0 0
w w
00H 00H
bzw. respectively.
(IVa) (IVa)
00H 00H
(IVb) (IVb)
entsprechen, worin R2 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluor-methyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, /3-Chloräthyl, «-Chloräthyl, a-Chlor-/3-trichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt und die gewellte Linie (ç) die «- oder/j-Konfiguration bedeutet, sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze. correspond in which R2 represents hydrogen or hydroxyl, R3 alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, chloromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, / 3-chloroethyl, «-chloroethyl, a-chloro / 3-trichloroethyl, phenyl, p-tolyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl or 2,5-dichlorophenyl, W represents a single bond or a cis double bond and the wavy line (ç) represents the «- or / j configuration means, and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln IVa und IVb erfolgt aus bekannten (15S)-Hydroxyprostaglandinen. The compounds of the formulas IVa and IVb are prepared from known (15S) -hydroxyprostaglandins.
Nach der klassischen Auffassung sind Prostaglandine chemisch verwandte Hydroxyfettsäuren mit einer Kohlenstoffkette von 20 Kohlenstoffatomen und dem Grundgerüst der Prostansäure: According to the classic view, prostaglandins are chemically related hydroxy fatty acids with a carbon chain of 20 carbon atoms and the basic structure of prostanoic acid:
Prostansäure Prostanoic acid
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 und einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom 9 sind als Prostaglandine der PGE-Reihe bekannt; diejenigen, die anstelle der Oxogruppe eine Hydroxylgruppe tragen, werden als Prostaglandine der PGF-Reihe bezeichnet; durch das Suffix « oder ß wird die Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 angegeben. Die natürlichen Verbindungen sind die a-Hydroxyverbindungen. Sie können in verschiedenem Ausmass ungesättigt sein, insbesondere an den Kohlenstoffatomen 5, 13 und 17; die Mehrfachbindungen werden ebenfalls durch ein Suffix bezeichnet. Somit bedeutet z. B. PGE! eine Prostansäure mit einer trans-Doppelbindung in der 13-Stellung. Ein Überblick über die Prostaglandine und die Definition von primären Prostaglandinen findet sich beispielsweise in S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone Research 22, 153 bis 175 (1966) und S. Bergstrom, Science 157, 382 (1967). The prostaglandins with a hydroxyl group on carbon atom 11 and an oxo group on carbon atom 9 are known as prostaglandins of the PGE series; those that carry a hydroxyl group instead of the oxo group are referred to as prostaglandins of the PGF series; the configuration of the hydroxyl group on carbon atom 9 is indicated by the suffix «or ß. The natural compounds are the a-hydroxy compounds. They can be unsaturated to a different extent, especially on the carbon atoms 5, 13 and 17; the multiple bonds are also identified by a suffix. Thus z. B. PGE! a prostanoic acid with a trans double bond in the 13-position. An overview of the prostaglandins and the definition of primary prostaglandins can be found, for example, in S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone Research 22, 153 to 175 (1966) and S. Bergstrom, Science 157, 382 (1967).
Prostaglandine sind in Menschen- und Säugetiergewebe weit verbreitet und wurden bereits in sehr kleinen Mengen aus natürlichen Quellen isoliert. Ausserdem wurde eine Anzahl der natürlich vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese hergestellt [siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), J. Am. Chem. Soc. 92, 2586 (1970) und J. Am. Prostaglandins are widespread in human and mammalian tissues and have been isolated from natural sources in very small amounts. In addition, a number of the naturally occurring prostaglandins have been produced by chemical synthesis [see e.g. B. J. Am. Chem. Soc. 91: 5675 (1969), J. Am. Chem. Soc. 92, 2586 (1970) and J. Am.
Chem. Soc. 93, 1489 bis 1493 (1971) und die dort zitierte Literatur, W. P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 5895 Chem. Soc. 93, 1489 to 1493 (1971) and the literature cited therein, W. P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 5895
(1968), U. Axen et al., Chem. Commun. 303 (1969) und W. P. Schneider, Chem. Commun. 304 (1969)]. (1968), U. Axen et al., Chem. Commun. 303 (1969) and W. P. Schneider, Chem. Commun. 304 (1969)].
Wegen der bemerkenswerten Skala von biologischen und 20 pharmakologischen Eigenschaften, die diese Gruppe von Verbindungen aufweist, war ein starkes Interesse für solche Verbindungen vorhanden; dabei wurden nun die vorliegenden neuen (13S)-Sulfinylprostaglandinderivate, d. h. in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragenden, in 2a-Stellung 25 substituierten, in 3/j-Stellung einen trans-2-Octenylrest tragenden Cyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner 1S-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, und in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragenden, in 2«-Stellung substituierten, in 3/i-Stellung einen trans-30 2-Octenylrest tragenden 4a-Hydroxycyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner IS-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, hergestellt. Because of the remarkable range of biological and pharmacological properties that this group of compounds has, there has been strong interest in such compounds; the present new (13S) -sulfinyl prostaglandin derivatives, i. H. in the 1-position carrying an oxo or hydroxyl group, in the 2a position 25 substituted, in the 3 / j position a trans-2-octenyl radical carrying cyclopentane derivatives, the octenyl radical of which is substituted in its 1S position by a substituted sulfinyl group, and in 1 Position carrying an oxo or hydroxyl group, substituted in the 2 «position, in the 3 / i position carrying a trans-30 2-octenyl radical carrying 4a-hydroxycyclopentane derivatives, the octenyl radical of which is substituted in its IS position by a substituted sulfinyl group.
Wie oben erläutert wurde, basiert die klassische Benennung der Prostaglandine auf Hydroxyfettsäuren mit einer 35 Kette von 20 Kohlenstoffatomen und dem Grundgerüst der Prostansäure. Für die natürlich vorkommenden Prostaglandine genügte diese Nomenklatur. Die erhöhte Kompliziertheit der neuen erfindungsgemässen Verbindungen erfordert aber eine systematischere Nomenklatur. As explained above, the classic naming of prostaglandins is based on hydroxy fatty acids with a 35 chain of 20 carbon atoms and the basic structure of prostanoic acid. This nomenclature was sufficient for naturally occurring prostaglandins. However, the increased complexity of the new compounds according to the invention requires a more systematic nomenclature.
40 Daher werden die Verbindungen in der folgenden Beschreibung als substituierte Cyclopentane benannt, bei denen der Cyclopentankern folgendermassen numeriert wird: 40 The compounds in the following description are therefore named as substituted cyclopentanes, in which the cyclopentane nucleus is numbered as follows:
Somit würde (dlJ-PGEj der Formel: Thus (dlJ-PGEj of the formula:
(CH2)6C02H (CH2) 6C02H
55 55
60 60
(CHg^CH, (CHg ^ CH,
systematisch als (dl)-2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-(3a-hydroxy-trans-1 -octenyl )-4a -hydroxy-1 -oxocyclopentan bezeichnet 65 werden. systematically referred to as (dl) -2a- (6-carboxyhexyl) -3 / 3- (3a-hydroxy-trans-1-octenyl) -4a-hydroxy-1-oxocyclopentane 65.
Nach einer auf diesem Gebiet allgemein anerkannten Übereinkunft wird die an das Kohlenstoffatom 3 des Cyclo-pentanringes gebundene Kette von natürlich vorkommenden According to a convention generally recognized in this field, the chain attached to the carbon atom 3 of the cyclopentane ring becomes naturally occurring
615 419 615 419
Prostaglandinen, die eine trans-Doppelbindung benachbart dem Kohlenstoffatom 3 aufweist, durch die folgende Konfigurationsformel wiedergegeben: Prostaglandins, which have a trans double bond adjacent to carbon atom 3, are represented by the following configuration formula:
(CH2)ijCH3 (CH2) iJCH3
(2) (2)
Das Symbol «(S)» vor einem Substituenten bezeichnet die absolute Konfiguration dieses Substituenten nach den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln [siehe Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 5, 385 (1966), Errata S. 511; Cahn et al., Angew. The symbol “(S)” in front of a substituent denotes the absolute configuration of this substituent according to the Cahn-Ingold-Prelog rules [see Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 5, 385 (1966), Errata p. 511; Cahn et al., Angew.
Chem. 78, 413 (1966); Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Expertientia 12, 81 (1956); Cahn., J. Chem. Educ. 41, 116 (1964)]. Wegen des Zusammenhanges des bezeichneten Substituenten mit den anderen Substituenten in der Verbindung, die das Prefix a oder/3 aufweisen, wird durch die Angabe der absoluten Konfiguration eines der Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes festgelegt. Chem. 78, 413 (1966); Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Expertientia 12, 81 (1956); Cahn., J. Chem. Educ. 41, 116 (1964)]. Because of the connection of the designated substituent with the other substituents in the compound, which have the prefix a or / 3, by specifying the absolute configuration of one of the substituents, the absolute configuration of all the substituents in the compound and thus the absolute configuration of the compound as a whole fixed.
5 Somit würde PGEj, das natürlich vorkommende Antimere mit der in Formel 1 wiedergegebenen Struktur unter Anwendung der im folgenden verwendeten Nomenklatur systematisch als 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan bezeichnet werden; io die Verbindungen werden somit im folgenden als substituierte Cyclopentane benannt. Die Bezeichnung (3S) für die Konfiguration des Hydroxylsubstituenten in der an das Kohlenstoffatom 3 des Cyclopentanringes gebundenen Kette fixiert die Anordnung dieses Substituenten bezüglich der anderen Subis stituenten mit dem Prefix a oder ß und ergibt somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes. 5 Thus, PGEj, the naturally occurring antimer with the structure shown in formula 1, using the nomenclature used below, would systematically as 2a- (6-carboxyhexyl) -3 / j - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane; io the compounds are thus referred to below as substituted cyclopentanes. The designation (3S) for the configuration of the hydroxyl substituent in the chain bonded to the carbon atom 3 of the cyclopentane ring fixes the arrangement of this substituent with respect to the other substituents with the prefix a or ß and thus gives the absolute configuration of the compound as a whole.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formeln IIa und IIb und das erfindungsgemässe Verfahren werden durch die folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben. 20 Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine 3/3-[(3S)-Hydroxy-trans-l-octenyI]-verbindung der Formel IIa oder IIb in Gegenwart eines Amins als Base mit einem Sulfenylchlorid der Formel C1SR3 behandelt, um eine 3/3-(trans-2-Octenyl)-verbindung der Formel lila bzw. Illb 25 zu erhalten, und (b) diese Verbindung biologisch hydrolysiert. The preparation of the starting products of the formulas IIa and IIb and the process according to the invention are shown by the following reaction schemes. The process is characterized in that (a) a 3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyI] compound of the formula IIa or IIb is treated with a sulfenyl chloride of the formula C1SR3 in the presence of an amine as the base to obtain a 3/3 (trans-2-octenyl) compound of the formula lilac or Illb 25, and (b) biologically hydrolyzing this compound.
Herstellung der Verbindungen der Formel A Preparation of the compounds of formula A.
(la) (la)
(2) (2)
v' v '
•CO OR • CO OR
00H 00H
(3) (3)
C00R C00R
S=0 S = 0
(IVa) (IVa)
fidila) fidila)
5 5
Herstellung der Verbindungen der Formel B Preparation of the compounds of formula B.
615 419 615 419
(Ib) (Ib)
-COOK -COOK
(2) (2)
\y \ y
COOK' COOK'
(Illb) (Illb)
worin R2, R3 und W die obigen Bedeutungen haben und R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt. wherein R2, R3 and W have the above meanings and R4 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
Die Ausdrücke «Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» oder «Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» umfassen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen; die gestrichelte Linie stellt die a-Konfiguration dar. The terms “alkyl of 1 to 6 carbon atoms” or “alkyl of 1 to 3 carbon atoms” encompass both straight and branched alkyl groups; the dashed line represents the a configuration.
Die bekannten Verbindungen der Formel Ia sind: 2«-( 6-Carboxyhexyl )-3 ß - [(3S )-hydroxy-trans-1 -octenyl ]- The known compounds of the formula Ia are: 2 "- (6-carboxyhexyl) -3 β - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] -
1 -oxocyclopentan (11 -Desoxy-PGE!) 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexeny])-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (1 l-Desoxy-PGE2) 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/?-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl|-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan (PGEi) und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan (PGE2). Die bekannten Verbindungen der Formel IB sind: 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/}'-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- 1-oxocyclopentane (11 -deoxy-PGE!) 2 «- (6-carboxy-cis-2-hexeny]) - 3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -l-oxocyclopentane (1 l-deoxy-PGE2) 2 "- (6-carboxyhexyl) -3 /? - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl | -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane (PGEi) and 2a- (6-carboxy -cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane (PGE2). The known compounds of the formula IB are: 2 "- (6-carboxyhexyl) -3 /} '- [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
la-hydroxycyclopentan (1 l-Desoxy-PGFto) 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- la-hydroxycyclopentane (1 l-deoxy-PGFto) 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
1/3-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF^) 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans- 1/3-hydroxycyclopentane (11-deoxy-PGF ^) 2 «- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-
l-octenyl]-la-hydroxycyclopentan (1 l-Desoxy-PGF^ ) 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans- l-octenyl] -la-hydroxycyclopentane (1 l-deoxy-PGF ^) 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-
1 -octenyl |-1/3-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF^) 2o-(6-Carboxyhexyl)-3/i-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- 1 -octenyl | -1 / 3-hydroxycyclopentane (11-deoxy-PGF ^) 2o- (6-carboxyhexyl) -3 / i - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
4a-hydroxy-l«-hydroxycyclopentan (PGFta) 2«-(6-CarboxyhexyI)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- 4a-hydroxy-l "-hydroxycyclopentane (PGFta) 2" - (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
4a-hydroxy- lß-hydroxycyclopentan (PGF ) 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan (PGF2a) 4a-hydroxy-β-hydroxycyclopentane (PGF) 2 "- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane (PGF2a)
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1 -octenyl]-4a-hydroxy- lß-hydroxycyclopentan (PGF^ ). 40 Das oben beschriebene Verfahren kann folgendermassen ausgeführt werden: 2a - (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] -4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentane (PGF ^). 40 The procedure described above can be carried out as follows:
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib werden in die entsprechenden Alkylester, d. h. die Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb, übergeführt, indem man sie in herkömmlicher 45 Weise mit einem Überschuss eines Diazoalkans, z. B. Diazo-methan, Diazoäthan oder Diazopropan, in Äther oder Äthyl-acetat oder Mischungen davon behandelt. The compounds of formula Ia or Ib are in the corresponding alkyl esters, ie. H. the compounds of formula IIa or IIb, converted by treating them in a conventional manner with an excess of a diazoalkane, e.g. B. diazo-methane, diazoethane or diazopropane, treated in ether or ethyl acetate or mixtures thereof.
Die Ester der Formel IIa bzw. IIb werden in Gegenwart eines Amins als Base, z. B. in Gegenwart von Triäthylamin, so N-Methylpyrrolidin oder Pyridin, vorzugsweise Triäthylamin, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Te-trahydrofuran oder Dimethoxyäthylenglycol, vorzugsweise Diäthyläther, bei einer Temperatur von 0 bis 35° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (ca. 20° C), mit einem substitu-55 ierten Sulfenylchlorid der Formel C1SR3, worin R3 die obige Bedeutung hat, zu den Estern der Formel lila bzw. Illb umgesetzt. The esters of the formula IIa or IIb are in the presence of an amine as the base, for. B. in the presence of triethylamine, such as N-methylpyrrolidine or pyridine, preferably triethylamine, in an organic solvent, for. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethylene glycol, preferably diethyl ether, at a temperature of 0 to 35 ° C, preferably at room temperature (about 20 ° C), with a substituted 55 iert sulfenyl chloride of the formula C1SR3, wherein R3 has the above meaning has converted to the esters of the formula purple or Illb.
Geeignete substituierte Sulfenylchloride der Formel C1SR3 sind: Suitable substituted sulfenyl chlorides of the formula C1SR3 are:
60 Methylsulfenylchlorid, 60 methylsulfenyl chloride,
Äthylsulfenylchlorid, Ethylsulfenyl chloride,
Propylsulfenylchlorid, Propylsulfenyl chloride,
Isopropylsulfenylchlorid, Isopropylsulfenyl chloride,
n-Butylsulfenylchlorid, n-butylsulfenyl chloride,
65 Isobutylsulfenylchlorid, 65 isobutylsulfenyl chloride,
n-Pentylsulfenylchlorid, n-pentylsulfenyl chloride,
Isopentylsulfenylchlorid, Isopentylsulfenyl chloride,
n-Hexylsulfenylchlorid u. dgl.. n-hexylsulfenyl chloride u. Like ..
615 419 615 419
6 6
Cyclopentylsulfenylchlorid, Cyclopentylsulfenyl chloride,
Cyclohexylsulfenylchlorid, Cyclohexylsulfenyl chloride,
Cycloheptylsulfenylchlorid, Cycloheptylsulfenyl chloride,
Chlormethylsulfenylchlorid, Chloromethylsulfenyl chloride,
Trichlormethylsulfenylchlorid, Trichloromethylsulfenyl chloride,
Trifluormethyisulfenylchlorid, Trifluoromethylsulfenyl chloride,
Chlordifluormethylsulfenylchlorid, Chlorodifluoromethylsulfenyl chloride,
Dichlorfluormethylsulfenylchlorid, Dichlorofluoromethylsulfenyl chloride,
/3-Chloräthylsulfenylchlorid, / 3-chloroethylsulfenyl chloride,
«-Chloräthylsulfenylchlorid, Chloroethylsulfenyl chloride,
a -Chlor-/?-trichloräthylsulfenylchlorid, a -Chlor - /? - trichloroethylsulfenyl chloride,
Benzolsulfenylchlorid, Benzenesulfenyl chloride,
p-Toluolsulfenylchlorid, p-toluenesulfenyl chloride,
p-Chlorbenzolsulfenylchlorid, p-chlorobenzenesulfenyl chloride,
2.4-DichlorbenzoIsulfenyIchlorid und 2,4-dichlorobenzoisulfenyl chloride and
2.5-Dichlorbenzolsulfenylchlorid. 2,5-dichlorobenzenesulfenyl chloride.
Die Ester der Formel lila bzw. Illb werden zu den entsprechenden freien Säuren der Formel IVa bzw. IVb biologisch, vorzugsweise enzymatisch unter Verwendung eines Pankreaslipasepräparates, hydrolysiert. The esters of the formula purple or IIIb are hydrolyzed biologically, preferably enzymatically, to the corresponding free acids of the formula IVa or IVb using a pancreatic lipase preparation.
Die freien Säuren der Formel IVa bzw. IVb können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, d. h. von Salzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Grundverbindungen nicht signifikant verschlechtern, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind z. B. die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Eisen-, Magnesium-, Ammoniumsalze und dergleichen. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; z. B. können sie zweckmässig erhalten werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit einer etwa äquimolaren Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Ammoniak, Trime-thylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,/3-(Dimethylamino)-äthanol, /?-(Diäthylamiho)-äthanol, Arginin, Lysin, Coffein, Procain und dergleichen. Im typischen Falle erfolgt die Reaktion in einer wässrigen Lösung, die gegebenenfalls ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, bei einer Temperatur von ca. 0 bis 30° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Salze können mit Hilfe von herkömmlichen Ionenaustauscherverfahren hergestellt werden. The free acids of formula IVa or IVb can also be in the form of their pharmaceutically acceptable salts, i. H. of salts which do not significantly deteriorate the pharmaceutical properties of the basic compounds. Suitable pharmaceutically acceptable salts are e.g. B. the sodium, potassium, aluminum, calcium, iron, magnesium, ammonium salts and the like. The salts can be prepared by conventional methods; e.g. B. can be conveniently obtained by treating the corresponding free acids with an approximately equimolar amount of a pharmaceutically acceptable base. Suitable pharmaceutically acceptable bases are e.g. As sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, ammonia, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, / 3- (dimethylamino) ethanol, /? - (diethylamiho) ethanol, arginine, lysine, caffeine, procaine and the like. Typically, the reaction takes place in an aqueous solution, which optionally contains an inert, water-miscible organic solvent, at a temperature of about 0 to 30 ° C., preferably at room temperature. Typical inert, water-miscible organic solvents are e.g. As methanol, ethanol, isopropanol, butanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like. The salts can be prepared using conventional ion exchange processes.
Die Verbindungen der Formel IVa und IVb zeigen pro-staglandinähnliche biologische Wirkungen und eignen sich somit für die Behandlung von Menschen und Säugetieren, wenn die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind Bronchodilatatoren und somit brauchbar für die Behandlung von Menschen und Säugetieren bei Bronchialkrämpfen oder wenn sonst starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Bekämpfung oder Linderung von Hypertension bei Menschen und Säugetieren und zeigen ferner eine Depressorwirkung auf das zentrale Nervensystem bei Menschen und Säugetieren, so dass sie als Sedativa brauchbar sind. Ausserdem sind die Verbindungen brauchbar zur Einleitung der Wehen bei der Schwangerschaft und zur Einleitung der Menstruation zur Korrektur oder Verringerung von abnormalen Erscheinungen bei der Menstruation. Die Verbindungen besitzen auch empfängnisverhütende Eigenschaften. Ausserdem zeigen sie entzündungshemmende Wirkungen und sind somit brauchbar als entzündungshemmende Mittel. The compounds of the formulas IVa and IVb show pro-staglandin-like biological effects and are therefore suitable for the treatment of humans and mammals when the use of prostaglandins is indicated. The compounds and their pharmaceutically acceptable salts are bronchodilators and therefore useful for the treatment of humans and mammals in bronchial cramps or when otherwise strong bronchodilators are indicated. The compounds are also useful for controlling or alleviating hypertension in humans and mammals, and also have depressive effects on the central nervous system in humans and mammals, so that they are useful as sedatives. The compounds are also useful for inducing labor during pregnancy and for inducing menstruation to correct or reduce abnormal menstrual phenomena. The compounds also have contraceptive properties. In addition, they show anti-inflammatory effects and are therefore useful as anti-inflammatory agents.
Die Verbindungen der Formeln IVa und IVb können in ganz verschiedenen Darreichungsformen verabreicht werden, und zwar entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder im Falle von Bronchodilatatoren für das Inhalieren eignen. Im typischen Falle werden die Verbindungen als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus den erfindungsgemässen Verbindungen und/ oder ihren Salzen sowie einem pharmazeutischen Träger bestehen. Die pharmazeutischen Träger können entweder Feststoffe, Flüssigkeiten oder Aerosole sein, in denen die Verbindung und/oder ihr Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert vorliegt, und können gegebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder pH-Puffernjittel enthalten. Für diesen Zweck geeignete Konservierungsmittel sind z. B. Benzylal-kohol und dergleichen. Geeignete Puffermittel sind z. B. Na-triumacetat und pharmazeutische Phosphorsäuresalze und dergleichen. The compounds of the formulas IVa and IVb can be administered in very different dosage forms, either alone or in combination with other pharmaceutically acceptable medicaments in the form of pharmaceutical preparations which are suitable for oral or parenteral administration or, in the case of bronchodilators, for inhalation . The compounds are typically administered as pharmaceutical preparations which essentially consist of the compounds according to the invention and / or their salts and a pharmaceutical carrier. The pharmaceutical carriers can be either solids, liquids or aerosols in which the compound and / or its salt is dissolved, dispersed or suspended, and can optionally contain small amounts of preservatives and / or pH buffering agents. Suitable preservatives for this purpose are e.g. B. benzyl alcohol and the like. Suitable buffering agents are e.g. B. sodium acetate and pharmaceutical phosphoric acid salts and the like.
Die flüssigen Präparate können z. B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen haben, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die eine einfache Verabreichung genauer Dosierungen erlauben. Geeignete feste Träger sind z. B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit und dergleichen. The liquid preparations can e.g. B. in the form of solutions, emulsions, suspensions, syrups or elixirs. The solid preparations can be in the form of tablets, powders, capsules, pills or the like, preferably in the form of dosage units that allow easy administration of accurate doses. Suitable solid supports are e.g. B. pharmaceutical varieties of starch, lactose, sodium saccharin, talc, sodium bisulfite and the like.
Für die Verabreichung durch Inhalieren können die Verbindungen z. B. als Aerosol verwendet werden, das die Verbindungen oder ihre Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Colösungsmittel (z. B. Äthanol) sowie gegebenenfalls mit Konservierungsmitteln und Puffermitteln enthalten. Zusätzliche allgemeine Informationen über die Verabreichung von Aerosolen durch Inhalieren finden sich in den USA-Patentschriften Nrn. 2 969 691 und 3 095 355. For inhalation administration, the compounds may e.g. B. be used as an aerosol containing the compounds or their salts in an inert propellant together with a cosolvent (e.g. ethanol) and optionally with preservatives and buffering agents. Additional general information on the administration of aerosols by inhalation can be found in U.S. Patent Nos. 2,969,691 and 3,095,355.
Die Verbindungen der Formeln IVa und IVb werden im typischen Falle in Dosierungen von ca. 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand und dem Patienten ab. The compounds of the formulas IVa and IVb are typically administered in doses of approximately 0.01 to 10 mg per kg of body weight. The exact effective dosage will of course depend on the type of administration, the condition to be treated and the patient.
Es versteht sich, dass beliebige der erhaltenen Verbindungen nach beliebigen geeigneten Trennungs- und/oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Extraktion, Filtration, Destillation, Eindampfen, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und dergleichen, abgetrennt und/oder gereinigt werden können. It goes without saying that any of the compounds obtained can be separated off and / or purified by any suitable separation and / or purification methods, such as, for example, extraction, filtration, distillation, evaporation, crystallization, column chromatography, thin-layer chromatography and the like.
Spezifische Erläuterungen über typische Trennungs- und/ oder Reinigungsverfahren finden sich in der folgenden Herstellung und den Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere gleichwertige Trennungs- und/oder Reinigungsverfahren angewandt werden. Specific explanations about typical separation and / or purification processes can be found in the following preparation and the examples. However, other equivalent separation and / or purification processes could of course also be used.
Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele dienen zum besseren Verständnis der Erfindung. The following preparation and examples serve to better understand the invention.
Herstellung Manufacturing
Diese Herstellung erläutert Verfahren zur Herstellung eines Pankreaslipasepräparates, das zur Abspaltung von Estergruppen aus Carbalkoxycyclopentanen dienen kann. In dieser Herstellung werden 10 g rohe Pankreaslipase [siehe Biochem. Biophysics Acta. 23, 264 (1957)] in 65 ml Wasser von 0° C suspendiert. Die Suspension wird bei 0° C 1 Stunde lang gerührt und dann 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und bei 0° C für die spätere Verwendung aufbewahrt. Der Niederschlag wird wiederum in 65 ml Wasser von 0° C suspendiert und wie oben zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und mit der oben erhaltenen überstehenden Flüssigkeit vereinigt, worauf man diese unter Rühren zu 130 ml gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung von 0° C zugibt und dann 5 Minuten lang stehen lässt. Darauf wird das resultierende Gemisch 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Nie5 This preparation explains processes for the preparation of a pancreatic lipase preparation which can be used to split off ester groups from carbalkoxycyclopentanes. In this preparation, 10 g of crude pancreatic lipase [see Biochem. Biophysics Acta. 23, 264 (1957)] suspended in 65 ml of water at 0 ° C. The suspension is stirred at 0 ° C for 1 hour and then centrifuged at 10,000 g for 20 minutes. The supernatant liquid is separated and stored at 0 ° C for later use. The precipitate is again suspended in 65 ml of water at 0 ° C and centrifuged as above. The supernatant liquid is separated and combined with the supernatant liquid obtained above, whereupon it is added with stirring to 130 ml of saturated aqueous ammonium sulfate solution at 0 ° C. and then left to stand for 5 minutes. The resulting mixture is then centrifuged at 10,000 g for 20 minutes. The supernatant liquid is decanted off and the Nie5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
derschlag isoliert und dann in so viel Wasser gelöst, dass sich 125 ml Lösung ergeben. Zu der wässrigen Lösung werden dann 15 ml gesättigte wässrige Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, wobei eine Suspension gebildet wird, die dann 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert wird. Die überstehende Flüssigkeit wird isoliert und mit 100 ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung behandelt, wobei eine zweite Suspension erhalten wird, die in zwei gleiche Portionen geteilt wird. Jede Portion wird wiederum 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert, und in jedem Falle wird die überstehende Flüssigkeit verworfen (Dekantieren) und der Niederschlag isoliert. Jeder der Niederschläge wird vor der Verwendung bei 4° C aufbewahrt. the shock isolated and then dissolved in enough water to give 125 ml of solution. 15 ml of saturated aqueous ammonium sulfate solution are then added to the aqueous solution, a suspension being formed which is then centrifuged at 10,000 g for 20 minutes. The supernatant liquid is isolated and treated with 100 ml of saturated ammonium sulfate solution to give a second suspension which is divided into two equal portions. Each portion is again centrifuged at 10,000 g for 20 minutes and in each case the supernatant is discarded (decanting) and the precipitate isolated. Each of the precipitates is stored at 4 ° C before use.
Das Pankreaslipase-Esterspaltungspräparat wird dann unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, indem man einen der obigen Niederschläge in 25 ml einer 0,lmolaren wässrigen Natriumchloridlösung und 0,05molaren Calciumchloridlösung auflöst und den pH-Wert dann durch vorsichtige Zugabe (d. h. Titration) einer 0,lmolaren wässrigen Natriumhydro-xydlösung auf 7,0 einstellt. The pancreatic lipase ester cleavage preparation is then prepared immediately before use by dissolving one of the above precipitates in 25 ml of 0.1 molar aqueous sodium chloride solution and 0.05 molar calcium chloride solution and then adjusting the pH by carefully adding (ie titration) a 0.1 molar aqueous sodium hydroxide solution to 7.0.
Beispiel 1 Umsetzung 1 Example 1 Implementation 1
Eine Lösung von 100 mg 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenylì-l-oxocyclopentan (Ia) in 10 ml eines Gemisches aus Äther und Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 1:1) wird mit überschüssigem ätherischem Diazomethan versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten wird. Es wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (IIa) erhalten wird. A solution of 100 mg 2 "- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenylì-l-oxocyclopentane (Ia) in 10 ml of a mixture of ether and ethyl acetate (vol. 1: 1 ratio), excess ethereal diazomethane is added, and the reaction mixture is kept at room temperature for 30 minutes. It is then evaporated to dryness in vacuo to give 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -1-oxocyclopentane (IIa).
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]-1-oxocyclopentan eine stöchiome-trisch äquivalente Menge der anderen Ausgangsverbindungen der Formeln Ia bzw. Ib, d. h. If instead of 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] -1-oxocyclopentane, a stoichiometrically equivalent amount of the other starting compounds of the formulas Ia or Ib, i.e. . H.
2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3j3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc- 2 «- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3j3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-oc-
tenyl]-1 -oxocyclopentan, 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- tenyl] -1-oxocyclopentane, 2 «- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
4a -hydroxy-1 -oxocyclopentan, 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans- 4a-hydroxy-1-oxocyclopentane, 2 «- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-
l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- l-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2 «- (6-carboxyhexyl) -3 / j - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
la-hydroxycyclopentan, la-hydroxycyclopentane,
2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S )-hydroxy-trans-1 -octenyl ]- 2 «- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] -
1 /^-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans- 1 / ^ - hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-
1 -octenyl]- la -hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/?-[(3S)-hydroxy-trans- 1 -octenyl] - la -hydroxycyclopentane, 2 «- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3 /? - [(3S) -hydroxy-trans-
1 -octenyl ]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- 1 -octenyl] -1 / 3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- 4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane, 2 "- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -
4a -hydroxy- lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/i-[(3S)-hydroxy-trans- 4a-hydroxy-β-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane and 2 « - (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3 / i - [(3S) -hydroxy-trans-
l-octenyl|-4«-hydroxy- 1/3-hydroxycyclopentan, l-octenyl | -4 «-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentane,
verwendet, so erhält man used, you get
2«-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy- 2 «- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-
trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3^-[(3S)-hydroxy-trans-1-oc- trans-l-octenyl] -l-oxocyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3 ^ - [(3S) -hydroxy-trans-1-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4«-hydroxy-l-oxocyclopentan, tenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4 «-hydroxy-l- oxocyclopentane,
615 419 615 419
ein Öl mit folgendem NMR-Spektrum: ö riSs '3 0>^8 (3H,T), an oil with the following NMR spectrum: ö riSs' 3 0> ^ 8 (3H, T),
3,64 (3H,S), 5,35 (2H,M), 5,56 (2H,M); 3.64 (3H, S), 5.35 (2H, M), 5.56 (2H, M);
Massenspektrum: m/e 348 (M+ -H20), 330 (M+ —2H20); Mass spectrum: m / e 348 (M + -H20), 330 (M + -2H20);
und [a] g"3°H -71,4°, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/J-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]- la-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[ (3 S )-hydroxy-trans-1 -octenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy- and [a] g "3 ° H -71.4 °, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3 / J - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] - la-hydroxycyclopentane, 2a - (6- Carbomethoxyhexyl) -3 / 3- [(3 S) -hydroxy-trans-1-octenyl] -1 / 3-hydroxycyclopentane, 2 "- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3 / j - [(3S ) -hydroxy-
trans-l-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy- trans-l-octenyl] -la-hydroxycyclopentane, 2 "- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-
trans-1 -octenyl]- lß-hydroxycyclopentan, 2a - (ö-CarbomethoxyhexylJ-Sß-f (3S)-hydroxy-trans-1 -oc- trans-1-octenyl] - lß-hydroxycyclopentane, 2a - (ö-carbomethoxyhexylJ-Sß-f (3S) -hydroxy-trans-1 -oc-
tenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a- (6-Carbomethoxyhexyl)-3/3 - [ (3S)-hydroxy-trans-1 -oc- tenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1 -oc-
tenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy- tenyl] -4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3 / j - [(3S) -hydroxy-
trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan. trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane and 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3 / j - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4a-hydroxy -1 / 3-hydroxycyclopentane.
Wenn man Diazoäthan oder Diazopropan anstelle von Diazomethan verwendet und von den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ausgeht, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Äthyl- und Propylester. If diazoethane or diazopropane is used instead of diazomethane and the corresponding compounds of the formula Ia or Ib are used, the corresponding ethyl and propyl esters are obtained in a similar manner.
Beispiel 2 Reaktion 2 Example 2 Reaction 2
Eine Lösung von 70 mg (0,20 mMol) 2a-(6-Carbometh-oxyhexyl)-3/3 - [(3 S )-hydroxy-trans-1 -octenyl]-1 -oxocyclopentan (IIa) in 20 ml trockenem Diäthyläther, die 76 mg (0,75 mMol) Triäthylamin enthält, wird mit 40 mg (0,25 mMol) frisch destilliertem p-Toluolsulfenylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die gelbe Farbe verschwindet (nach ca. 20 Minuten), und durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Beendigung der Umsetzung (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das so erhaltene Filtrat eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 2:3 eluiert; man erhält 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/i-[(lS)-p-tolylsulfi-nyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (lila), das durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Hexan oder durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Hexan weiter gereinigt wird. A solution of 70 mg (0.20 mmol) 2a- (6-carbometh-oxyhexyl) -3/3 - [(3 S) -hydroxy-trans-1 -octenyl] -1-oxocyclopentane (IIa) in 20 ml dry Diethyl ether, which contains 76 mg (0.75 mmol) of triethylamine, is mixed with 40 mg (0.25 mmol) of freshly distilled p-toluenesulfenyl chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature until the yellow color disappears (after about 20 minutes) and monitored by thin layer chromatography. After completion of the reaction (determined by thin layer chromatography), the precipitate formed is filtered off and the filtrate thus obtained is concentrated and purified by preparative thin layer chromatography, eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane in a ratio of 2: 3; 2a- (6-Carbomethoxyhexyl) -3 / i - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -l-oxocyclopentane (purple) is obtained, which is obtained by column chromatography using a mixture of ethyl acetate and hexane or is further purified by crystallization from a mixture of ether and hexane.
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge anderer Carbomethoxy-verbindungen der Formel IIa bzw. IIb, d. h. If instead of 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] -l-oxocyclopentane, a stoichiometrically equivalent amount of other carbomethoxy compounds of the formula IIa or IIb, i.e. H.
2cc-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy- 2cc- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3 / j - [(3S) -hydroxy-
trans-1 -octenyl]-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc- trans-1 -octenyl] -1-oxocyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-1 -oxocyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3 - [(3S)-hydroxy- tenyl] -4a-hydroxy-1-oxocyclopentane, 2a - (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-
trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/j-[(3S )-hydroxy-trans-l-octenyl]- la-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc- trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2 "- (6-carbomethoxyhexyl) -3 / j - [(3S) -hydroxy-trans-l-octenyl] - la-hydroxycyclopentane, 2" - ( 6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-oc-
tenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy- tenyl] -1 / 3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-
trans-1 -octenyl]- la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy- trans-1-octenyl] - la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-
trans-1 -octenyl]- lß-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxyhexyl)-3/3 - [ (3S )-hydroxy-trans-1 -oc- trans-1-octenyl] - β-hydroxycyclopentane, 2a - (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1 -oc-
tenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc-tenyl]-4«-hydroxy-l/3-hydroxycyclopentan, tenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-l-oc-tenyl] -4 «-hydroxy-l / 3-hydroxycyclopentane,
7 7
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
615 419 615 419
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy- 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-
trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a - ( 6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1 -octenyl]-4a-hydroxy- 1/3-hydroxycyclopentan, verwendet, so erhält man in ähnlicher Weise 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3y3-[(lS)-p-tolyl- trans-l-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane and 2a - (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] -4a-hydroxy - 1/3-hydroxycyclopentane, used to obtain 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3y3 - [(IS) -p-tolyl- in a similar manner
sulfinyl-trans-2-octenyll-l-oxocyclopentan, 2a -(6-Carbomethoxyhexyl )-3/3-[(lS )-p-tolylsulfinyl-trans- sulfinyl-trans-2-octenyll-l-oxocyclopentane, 2a - (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolyI- 2-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolyI-
sulfinyI-trans-2-octenyl]-4a -hydroxy-1 -oxocyclopentan, ein öl mit folgendem NMR-Spektrum: <3tms'3 2,4 (3H,S), sulfinyI-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-1-oxocyclopentane, an oil with the following NMR spectrum: <3tms'3 2.4 (3H, S),
3,64 (3H,S), 7,0 bis 7,6 (4H,M); 3.64 (3H, S), 7.0 to 7.6 (4H, M);
Massenspektrum: m/e 452 (M+ -2H20) und Mass spectrum: m / e 452 (M + -2H20) and
[«lDetrahydrofuran + H°. [«LDrahydrofuran + H °.
2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/?-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3 /? - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-CarbomethoxyhexyI)-3/?-[(lS)-p-toIyIsulfinyl-trans- 2-octenyl] -la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyI) -3 /? - [(IS) -p-toIyIsulfinyl-trans-
2-octenyl]-l/3-hydroxycycIopentan. 2a -( 6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3-[(l S )-p-tolyl- 2-octenyl] -l / 3-hydroxycyclopentane. 2a - (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(l S) -p-tolyl-
sulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3 -[(IS )-p-tolyl- sulfinyl-trans-2-octenyl] -la-hydroxycyclopentane, 2a - (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolyl-
suIfinyl-trans-2-octenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- suIfinyl-trans-2-octenyl] -1 / 3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyI ]-4a -hydroxy- la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- 2-octenyI] -4a -hydroxy-la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-toIyl-sulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclo-pentan und 2-octenyl] -4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-toyl-sulfinyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane and
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolyl- 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolyl-
sulfinyl-trans-2-octenyl|-4a-hydroxy-l/3-hydroxycyclopen-tan. sulfinyl-trans-2-octenyl | -4a-hydroxy-l / 3-hydroxycyclopen-tan.
Wenn man die Äthyl- und Propylester der Formel IIa bzw. IIb anstelle der oben beschriebenen Methylester verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Äthyl- und Propylester der 3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-derivate der Formeln lila bzw. Illb. If one uses the ethyl and propyl esters of the formula IIa or IIb instead of the methyl esters described above, the corresponding ethyl and propyl esters of 3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl are obtained in the same way ] derivatives of the formulas purple and Illb.
Wenn man beliebige der anderen substituierten Sulfenyl-chloride der Formel C1SR3, worin R3 die obige Bedeutung hat (mit Ausnahme von R3 = p-Tolyl), anstelle von p-Toluol-sulfenylchlorid verwendet und von verschiedenen Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb ausgeht, so erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden 3/3-(trans-2-Octenyl)-derivate der Formel lila bzw. Illb, deren Octenylrest in IS-Stellung einen substituierten Sulfinylrest trägt. If one of the other substituted sulfenyl chlorides of the formula C1SR3, in which R3 has the above meaning (with the exception of R3 = p-tolyl), is used instead of p-toluenesulfonyl chloride and starts from various compounds of the formula IIa or IIb, the corresponding 3 / 3- (trans-2-octenyl) derivatives of the formula lilac or Illb are obtained in a similar manner, the octenyl radical of which carries a substituted sulfinyl radical in the IS position.
Beispiel 3 Reaktion 3 Example 3 Reaction 3
100 mg 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-toIyI-sulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (lila) wird bei Raumtemperatur mit 20 ml eines Pankreaslipasepräparates gemischt, das nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt ist. Das Gemisch wird durch 5minütige Beschallung emulgiert und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird in 125 ml Aceton gegossen, filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf der resultierende Rückstand mit vier Portionen von je 25 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die Extrakte werden vereinigt und durch Eindampfen im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird über Kieselgeldünnschichtplatten Chromatographien, wobei man ein Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 9:1 verwendet. Das Produkt wird aus dem Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumverhältnis 3:1 entfernt. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2a- ( 6-Carboxyhexyl )-3/3 -[(IS )-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-tenylj-1 -oxocyclopentan (IVa). 100 mg 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-toIyI-sulfinyl-trans-2-octenyl] -l-oxocyclopentane (purple) is mixed at room temperature with 20 ml of a pancreatic lipase preparation, which according to the manufacturing process described above. The mixture is emulsified by sonication for 5 minutes and then stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture is poured into 125 ml of acetone, filtered and evaporated in vacuo, whereupon the resulting residue is extracted with four portions of 25 ml each of ethyl acetate. The extracts are combined and concentrated by evaporation in vacuo. The concentrate is chromatographed on silica gel thin layer plates using a mixture of chloroform and methanol in a volume ratio of 9: 1. The product is removed from the silica gel with a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 3: 1. After filtering and evaporating the solvent in vacuo, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-tenylj-1-oxocyclopentane (IVa) is obtained.
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[ ( 1S )-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl ]-1 -oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge der anderen Methylester der Formel lila und Illb, d. h. 2a -(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3 -[ ( 1 S)-p-tolylsulfi- If instead of 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3 / 3- [(1S) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -1-oxocyclopentane, a stoichiometrically equivalent amount of the other methyl esters of the formula purple and Illb, i.e. H. 2a - (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(1 S) -p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl|-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsuIfinyl-trans- nyl-trans-2-octenyl | -1-oxocyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyI)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfi- 2-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2u-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyi-trans- nyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2u- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyi-trans-
2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- 2-octenyl] -la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-l/3-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3-[(lS )-p-tolylsulfi- 2-octenyl] -l / 3-hydroxycyclopentane, 2a - (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyI]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfi- nyl-trans-2-octenyI] -la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl ]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[( 1S )-p-tolylsulfinyl-trans- nyl-trans-2-octenyl] -1 / 3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(1S) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycycIopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- 2-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsuIfi-nyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycycIopentan und 2-octenyl] -4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfate-nyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane and
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfi- 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l/3-bydroxycycIopentan, verwendet, erhält man in ähnlicher Weise 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[( lS)-p-tolylsulfinyl-trans- nyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-l / 3-bydroxycycylopentane, used, 2 '- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(lS) - p-tolylsulfinyl-trans
2-octenyl]-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc- 2-octenyl] -1-oxocyclopentane, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-toIylsuIfinyl-trans- tenyl] -4a-hydroxy-1-oxocyclopentane, 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -toIylsulifinyl-trans-
2-octenyI]-4a-hydroxy-l-oxocycIopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc- 2-octenyI] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(lS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-toIyIsulfinyl-trans-2-oc- tenyl] -la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolysulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-l/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsuifinyl-trans- tenyl] -l / 3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsuifinyl-trans-
2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- 2-octenyl] -la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc- 2-octenyl] -1 / 3-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[( lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl ]-4a -hydroxy- lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- tenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane, 2a- (6-carboxyhexyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-β-hydroxycyclopentane, 2a- ( 6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan. In ähnlicher Weise können die anderen Methylester der Formel lila bzw. Illb, die einen trans-2-Octenylrest tragen, der in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt, in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden. 2-octenyl] -4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentane and 2a- (6-carboxy-cis-2-hexenyl) -3/3 - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy -1 / 3-hydroxycyclopentane. In a similar manner, the other methyl esters of the formula lilac or Illb, which carry a trans-2-octenyl radical which carries a substituted sulfinyl group in the IS position, can be converted into the corresponding free acids.
In ähnlicher Weise können die Äthyl- und Propylester der [(lS)-p-Tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-derivate und der trans-2-Octenylderivate, die in IS-Stellung einen anderen substituierten Sulfinylrest tragen, in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden. Similarly, the ethyl and propyl esters of the [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] derivatives and the trans-2-octenyl derivatives which carry another substituted sulfinyl radical in the IS position can be substituted into the corresponding free ones Acids are transferred.
Beispiel 4 Example 4
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäss zugänglichen Salze. 2,0 ml 0,1 normales wässriges Natriumbicarbonat werden zu einer Lösung von 92 mg 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/j-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl|-l-oxocyclopentan (IVa) in 5 ml Methanol gegeben, worauf das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und liefert This example illustrates processes for the preparation of the salts accessible according to the invention. 2.0 ml of 0.1 normal aqueous sodium bicarbonate are converted into a solution of 92 mg of 2 "- (6-carboxyhexyl) -3 / j - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl | -l-oxocyclopentane ( IVa) in 5 ml of methanol, whereupon the resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and provides
8 8th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
9 9
615 419 615 419
das Natriumsalz von 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/i-[(lS)-p-tolyI-sulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan. the sodium salt of 2 "- (6-carboxyhexyl) -3 / i - [(IS) -p-tolyI-sulfinyl-trans-2-octenyl] -l-oxocyclopentane.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise anwendet, aber l.Omolares Äquivalent Kaliumbicarbonat (in Form einer 0,1 normalen wässrigen Lösung) anstelle von Natriumbicar-bonat verwendet, erhält man das Kaliumsalz von 2a-(6-Carb-oxyhexyl)-3/j-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-oxo-cyclopentan. Using the same procedure but using 1 molar equivalent of potassium bicarbonate (in the form of a 0.1 normal aqueous solution) instead of sodium bicarbonate, the potassium salt of 2a- (6-carb-oxyhexyl) -3 / j- is obtained. [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -1-oxo-cyclopentane.
Nach dem gleichen Verfahren können auch die entsprechenden Natrium- und Kaliumsalze der anderen in Beispiel 3 erhaltenen freien Säuren hergestellt werden. The corresponding sodium and potassium salts of the other free acids obtained in Example 3 can also be prepared by the same process.
Biologische Daten 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(lS)-p-tolyl-sulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan ist als Bronchodilatator wirksam, wie der folgende Versuch beschreibt: Biological data 2a- (6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl) -3 / j - [(IS) -p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -4a-hydroxy-l-oxocyclopentane is effective as a bronchodilator, as the following experiment describes:
Intravenöser Test für die Bronchodilatatorwirkung bei Meerschweinchen (intravenöser Histaminreiz) Materialien und Verfahren Weibliche Meerschweinchen, die 400 bis 500 g wogen, wurden mit Urethan (1 g pro kg, intraperitoneal) betäubt; sowohl die Luftröhre als auch eine Jugularvene wurden mit Kanülen versehen. Die Luftröhrenkanüle (Kunststoffschlauch) wurde an einen Harvard-Ventilator und -Druckwandler angeschlossen, um Veränderungen des Strömungswiderstandes 5 in den Atemwegen zu messen. Die Jugularkanüle (eine 22-g-Nadel) erlaubte die Injektion der intravenös verabreichten Materialien. Die Aufzeichnung wurde mit Hilfe eines Harvard Biograph ausgeführt. Ein Standardhistaminreiz wurde verabreicht, um die Empfindlichkeit des Tieres gegen Histamin zu io bestimmen. 5 Minuten später wurde das Testmaterial und danach ein zweiter Histaminreiz verabreicht. Wiederholte Hista-minreize wurden angewandt, um die Wirkungsdauer des Testmaterials zu bestimmen. Das Histamin wurde in 0,2 ml gepufferter Kochsalzlösung und das Testmaterial in Wasser verab-15 reicht. Intravenous test for bronchodilator activity in guinea pigs (intravenous histamine stimulus) Materials and methods Female guinea pigs weighing 400 to 500 g were anesthetized with urethane (1 g per kg, intraperitoneally); both the trachea and a jugular vein were cannulated. The tracheal cannula (plastic tube) was connected to a Harvard fan and pressure transducer in order to measure changes in the flow resistance 5 in the airways. The jugular cannula (a 22 g needle) allowed the injection of the intravenously administered materials. The recording was carried out using a Harvard biograph. A standard histamine stimulus was administered to determine the animal's sensitivity to histamine. 5 minutes later, the test material was administered and then a second histamine stimulus. Repeated Hista-stimuli were used to determine the duration of action of the test material. The histamine was administered in 0.2 ml of buffered saline and the test material in water.
Endpunkt Endpoint
Die prozentuale Hemmung der Histaminreaktion wurde bestimmt, indem man die Höhe der Spitzenwerte in der Aufzeichnung des Strömungswiderstandes in den Atemwegen nach 20 der Verabreichung von Histamin mit und ohne Testmaterial mass. The percent inhibition of the histamine response was determined by measuring the level of the peaks in the airway resistance record after 20 histamine administration with and without test material.
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