NO751974L - - Google Patents

Description

(lj5S)-substituerte sul f inyl-prostaglandin-forbindelser.

Sammendrag.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye (l^S)-substituerte sulfinyl-prostaglandin {2o<-substituert-3P - [(1S)-substituert sulfinyl- trans-2-octenyl]-1-oksygenert cyclopentan og 2oc-substituert-3p- [(IS)-substituert sulf inyl- trans-2-octenyl]-4«,-hydroxy-1-oksygenert cyclopentanj'forbindelser med formlene:

hvor R"*" er hydrogen eller alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer;

R 2er hydrogen eller hydroxyl;

~ R 3 er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem^til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, p-kloretyl, ^-kloretyl, c\-klor-p-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5-diklorfenyl;

W er et mettet bånd eller en cis-dobbeltbinding;

bølgelinjen (•§) representerer ^ eller fl konfigurasjonen og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også nye fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formlene (A) og (B) fra kjente (15S)-hydroxyprostaglandiner.

Bakgrunn.

1. Oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører (l^S)-substituerte sulfinyl-prostaglandin {2<x-substituert-3p- C(lS)-substituert sulfinyl- trans-2-octenyl)-l-oksygenerf cyclopentan og -2o^-substituert-3P- £(lS)-substituert- sulfinyl- trans-2-octe-nyl]-4ok-hydroxy-l-oksygenert cyclopentan^ forbindelser og nye fremgangsmåter for deres fremstilling.

Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen nye prosta-glandinlignende forbindelser med formlene (A) og (B) ovenfor (hvis nomenklatur er nærmere diskutert nedenfor) og nye fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser fra kjente (15S)-hydroxyprostaglandiner.

2. Tidligere arbeider.

Prostaglandiner er klassisk blitt beskrevet som kjemisk beslektere 20-karbonkjede hydroxy fettsyrer som har et grunnleggende skjelett av prostansyrer:

Prostansyre.

De prostaglandiner som har en hydroxylgruppe ved C-ll stillingen og en ketogruppe ved C-9 stillingen er kjent som PGE-serien, og de som har en hydroxylgruppe istedenfor ketogruppen er kjent som PGF-serien og er videre beskrevet med betegnelsen eller p for å angi konfigurasjonen av hydroksyl-gruppen i den nevnte posisjonen. De naturlige forbindelser er (X-hydroxy substituerte forbindé<lser. De kan inneholde forskjellige grader av umetnihg i molekylet, særlig ved C-5, C-lj5 og C-17 og umettingen er også angitt ved en betegnelse. Således henviser for eksempel PGE-^ til en prostansyre som har en trans olefinbinding ved l^-stillingen. For en oversikt over prostaglandiner og definisjon av primære prostaglandiner kan man for eksempel se S. Bergstrøm, Recent Progress in Hormone Research 22, pp. 153-175 (1966) og Science 157, side J>82 (1967) av den samme forfatter.

Prostaglandiner er vidt fordelt i vev hos pattedyr og de har blitt isolert fra naturlige kilder i meget små mengder. I tillegg er et antall naturlig forekommende prostaglandiner blitt fremstilt ved kjemisk syntese, se for eksempel J.Am.Chem.Soc. 91, 5675 (1969), J.Am.Chem.Soc. 92, 2586 (1970) og J.Am.Chem.Soc. 93, 1489-14-93 (1971) og referanser som er nevnt her, W.P. Schneider et al., J.Am.Chem.Soc. 90, 5895'

(1968). U.Axen ét al., Chem. Commun., 303 (1969), og W.P. Schneider, Chem.Commun., 304 (1969).,

På grunn av den bemerkelsesverdige bredden av biologiske og farmasøtiskekegenskaper som denne familie av forbindelser besitter, har det vært knyttet en høy grad av interesse til slike forbindelser og ifølge dette har vi oppdaget nye.(l3S)-sulf inyl-prostaglandin j2<*-substitu.ert-3fb- [ (IS)-substituert sulf inyl- trans-2-octeny lj -1-oksygenert cyclopentan og ^-substituert^ - [(IS)-substitu.ert sulf inyl- trans-2-octenyl] -4<*-hydroxy-l-oksygenert cyclopentanj forbindelser.

Ytterligere beskrivelse av oppfinnelsen og fore-

t trukne utførelser.

Som diskutert ovenfor, har prostaglandiner, i hoved-saken klassisk blitt navngitt under anvendelse av nomenklaturen for 20-karbonkjedehydroxyfettsyrene som er det grunnleggende skjelett i prostansyren. For naturlig forekommende prostaglandiner har denne nomenklatur vist seg å være tilstrekkelig.

Men den økende kompleksitet i de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen gjør det åpenbart at man må anvende en mer systematisk nomenklatur.

I den beskrivelse som følger, vil derfor forbindelsene bli navngitt som substituerte cyclopentaner hvor cyclopen-tankjernen vil bli nummerert på følgende måte:

Således vil (dl)-PGE^ som har strukturen

systematisk bli navngitt som (dl)-2^-(6-karboxyhexyl)-^fb-I^^-hydroxy- trans-l-octenyl )-4c*.-hydroxy-l-oxocyclopentan. Ifølge de konvensjoner som allerede er etablert innen dette fagområde, vil kjeden som er knyttet til C-j5 karbon-atomet i pyclopentanringen av naturlig forekommende prostaglandiner som har en trans-dobbelvinning nærmest til det nevnte C-3 karbonatom figurlig blir fremstilt ved en strukturell kon-figurasjonsformel på følgende måte

Anvendelsen av symbolet"(S)" foran en substituent beskriver den absolutte stereokjemi av denne substituenten i-følge Cahn-Ingold-Prelog reglene [se Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., Vol. 5, P- 385 (1966), errata p. 511, Cahn et al. Angew. Chem., Vol. 78, p. 413 (1966), Cahn og Ingold, J. Chem. Soc., (London), 1951, P- 612, Cahn etaal., Experientia, Vol.

12, p. 81 (1956), Cahn., J. Chem. Educ, Vol. 4l, p. 116 (1964)]. På grunn av gjensidig avhengighet av den benevnte substituent ved de andre substituentene i forbindelsen som har benevnelsen eller p , ved beskrivelsen av den absolutte konfigurasjon av en substituent bestemme den absolutte konfigurasjon av alle sub-stituenter i forbindelsen og således den absolutte konfigurasjon av forbindelsen selv.

Således har GPE^den naturlige forekommende anti-merå strukturen som er vist i formelen (l) den systematiske be tegnelse 2*X- (6-karboxyhexyl)-3&- f(3S )-hydroxy- trans-l-octenyll - 4^-hydroxy-l-oxocyclopentan hvis man anvender den nomenklatur som er brukt i den etterfølgende beskrivelse det vil si at forbindelsene vil bli navngitt som substituerte cyclopentaner. Betegnelsen (3S) for konfigurasjonen av hydroxysubstituenten på kjeden som er knyttet til C-3 karbonet i cyclopentanringen be-stemmer den gjensidige avhengighet av den substituenten med hensyn til de andre substituentene som har eller p betegnelser og således gir dette den absolutte konfigurasjon av forbindelsen selv.

Den nye fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formlene (A) og (B) er gjengitt i det følgende reaksjonsskj erna:

Fremstilling av forbindelser med formelen (A).

Fremstilling av forbindelser med formelen (B).

2 "5

hvor R , R og W er definert som ovenfor; og

R 4 er alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer.

Man kan se at formelen (A) er sammensatt av formlene (Illa) og (iVa) og formelen (B) er sammensatt av formlene (Illb) og (iVb).

Uttrykket "alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer" og "alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer" omfatter både rette og forgrenede alkylgrupper og den brukne linje ( | ) representerer 'Vkonfigurasjonen.

De kjente forbindelser med formelen (la) er: 2<x- (6-karboxyhexyl) -3P- [(3S)-hydroxy- trans-1-oete-nylJ-l-oxocyclopentan (11-deoxy-PGE-^) ,

2%- (6-karboxy-cjLs-2-hexenyl)-3 p- [_(3S )-hydroxy-trans-l-octenylj-1-oxocyclopentan (ll-deoxy-PGE2),

2ck- (6-karboxyhexyl)-3|>- L(3S )-hydroxy- trans-1-octenylj-4<x-hydroxy-1-oxocyclopentan (PGE^) og

2<\- (6-karboxy-c_ls-2-hexenyl)-3p- [(3S ^hydroxy-trans-l-octenyll -4*-hydroxy-1-oxocyclopentan (PGEg).

De kjente forbindelser med formelen (lb) er: 2o(- (6-karboxyhexyl) -3p - L(3S )-hydroxy- trans-1-octenyl]-loL-hydroxycyclopentan (ll-deoxy-PGFla),

2«v- (6-karboxyhexyl)-3p- f(3S)-hydroxy- trans-1-octenyl] -lp-hydroxycyclopentan (11-deoxy-PGF^ ),

2V (6-karboxy-_cJLs-2-hexenyl)-3p- C^S^hydroxy-trans-l-octenyl] -l<\-hydroxycyclopentan (ll-deoxy-PGF^),

2<K- (6-karboxy-cis-2-hexeny 1)-3|i-C(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl] -l(b-hydroxycyclopentan (ll-deoxy-PGFg^ ),

2<x- (6-karboxyhexyl.)-3p- C(3S)-hydroxy- trans-1-octenylj -4oL-hydroxy-lc<-hydroxycyclopentan (PGFlt<),

2^- (6-karboxyhexyl )-3£>- f (3S)-hydroxy- trans-1-octenylJ-4w-hydroxy-l|b-hydroxycyclopentan (PGF^ ),

2<>r (6-karboxy- c 1 s-2-hexeny 1)-30- C(3s) -hydroxy-trans-l-octenyl] -4<A-hydroxy-l<x-hydroxycyclopentan (PGF^), og

2<x- (6-karboxy- cls-2-hexenyl )- J>p- L(3S)-hydroxy-trans-l-octenyli-4o<-hydroxy-lfo-hydroxycyclopentan (PGF^).

Forbindelsene med formlene (la) [og (lb)] omdannes til sine korresponderende alkylestere, forbindelsene med formlene (Ila) [og(llb)] behandler vi med et overskudd av diazo-alkan for eksempel diazometan, diazoetan, diazopropan i eter eller etylacetat eller blandinger av disse på vanlig måte.

Esterforbindelsene av formlene (Ila) fog (ilb)] omsettes med et substituert sulfenylklorid med formelen C1SR hvor R "5 er definert som ovenfor i nærvær av en aminbase for eksempel trietylamin, N-metylpyrrolidin, pyridin, fortrinnsvis trietylamin i et organisk oppløsningsmiddel for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxyetylenglycol fortrinnsvis dietyleter, ved temperaturer fra 0°C til 35°C fortrinnsvis ved værelsetemperatur (omtrent 20°C) for å tilveiebringe esterforbindelsene med formlene (illa) og [og (lIIb)J .

Passende substituerte sulfenylklorider med formelen ClSR^er:

metylsulfenylklorid,

etylsulfenylklorid, propylsulfenylklorid,

isopropylsulfenylklorid,

n-butylsulfenylklorid,

isobutylsulfenylklorid,

n-pentylsulfenylklorid,

isopentylsulfenylklorid,

n-hexylsulfenylklorid og

cyclopentylsulfenylklorid,

cyclohexylsulfenylklorid,

cyclobeptylsulfenylklorid,

klormetylsulfenylklorid,

triklormetylsulfenylklorid,

trifluormetylsulfenylklorid,

klordifluormetylsulfenylklorid,

diklorfluormetylsulfenylklorid,

ib-klore ty Isulf enylklorid,

<*-kloe ty lsulf enylklorid,

W,-klor-(i- tr iklore ty lsulf enylklorid, benzensulfenylklorid,

p-toluensulfenylklorid,

p-klorbenzensulfenylklorid,

2.4- diklorbenzensulfenylklorid og 2.5- diklorbenzensulfenylklorid.

Esterforbindelsene med formlene (ila) [og (illb)] hydrolyseres for å tilveiebringe de korresponderende frie syrer med formlene (iVa) [<p>g (iVb)J. Hydrolysen av esterne ut-føres biologisk, fortrinnsvis enzymatisk under anvendelse av et pancreat lipasepreparat for å kløve estergruppene og dermed gi de frie syrer.

De frie syreforbindelser med formlene (IVa) [og (iVb)J kan også tilføres i form av sine'farmasøytisk akseptable salter det vil si salter som ikke på vesentlig måte har en negativ virkning på de farmasøytiske egenskaper i moderforbin-delsene. Passende farmasøytisk akseptable salter omfatter for eksempel saltene av natrium, kalium, aluminium, kalsium, jern, magnesium, ammoniakk og lignende. Saltene kan fremstilles på vanlig måte og, for eksempel, lett fremstilles ved å behandle de korresponderende frie syrer med omtrent en mol ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base per mol ekvivalent fri syre. Passende farmasøytisk akseptable baser omfatter for eksempel natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, ammoniumhydroksyd, tri-metylamin, trietylamin, tripropylamin, p-(dimetyl-amin)etanol, p-(dietylamin)etanol, arginin, lysin, caffein, prokain og lignende. Reaksjonen utføres vanligvis i vandig oppløsning, alene eller sammen med et inert, vannblandbart organisk oppløsnings-middél, ved temperaturer mellom 0°C og 30°C og fortrinnsvis ved værelsetemperatur. Passende inerte, vannblandbare organiske oppløsningsmidler omfatter metanol, etanol, isopropanol, buta-nol,-dioxan, tetrahydrofuran og lignende. Saltene kan fremstilles gjennom vanlige fremgangsmåter for ion utbytting.

Forbindelsene med formlene (A) og (B) utviser prostaglandin-lignende biologiske aktiviteter og er derfor nyttige i behandlingen av pattedyr hvor anvendelse av prostaglandiner ér indikert. Forbindelsene (og farmasøytisk akseptable salter) er bronchodilatorer og derfor nyttige for å behandle pattedyr for bronchiale spasmer og ellers når sterke bronchodilatorer er indikerte. Forbindelsene er også nyttige for å kontrollere eller lette hypertensjonen i pattedyr og utviser dessuten en depressiv aktivitet på sentralnervesyste-met i pattedyr og er anvendelige som sedativer. I tillegg er forbindelsene nyttige for å indusere veer under svangerskap og for å fremkalle menstruasjon for å korrigere eller redusere menstruelle uregelmessigheter. Forbindelsene har også anti-fertilitetsegenskaper. I tillegg utviser de anti-inflammatoriske aktiviteter og er derfor nyttige som anti-inflammatoriske midler.

Forbindelsene med formlene (A) og (B) kan tilføres i en lang rekke doseringsformer, enten alene eller sammen med andre farmasøytisk tilpasningsmulige medikamenter i form av farmasøytiske preparater som passer for oral eller parenteral tilførsel eller inhalering i de tilfeller det dreier seg om bronchodilatorer. Vanligvis tilføres forbindelsene som farma- søytiske preparater som hovensakelig består av forbindelsen og/ eller salter ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk bærestoff. Det farmasøytiske bærestoff kan enten være et fast stoff, væske eller en aerosol hvor forbindelsen og/eller saltet er opp-løst, dispergert eller suspendert og preparatet kan eventuelt inneholde små mengder konserveringsmidler og/eller pH-buffere. Passende konserveringsmidler som kan anvendes omfatter for eksempel benzylalkohol og lignende. Passende buffere omfatter for eksempel natriumacetat og farmasøytiske fosfatsalter og lignende.

De flytende preparater kan for eksempel foreligge

i form av oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper eller elixirer. De faste preparatene kan foreligge i form av tabletter, pulvere, kapsler, piller og lignende fortrinnsvis i enhetsdoser for enkel tilførsel og nøyaktige doseringer. Passende faste bæ-restoffer omfatter for eksempel farmasøytiske grader av stivel-se, lactose, natriumsaccharin, talkum, natriumbisulfit og lignende .

Por inhalering kan for eksempel forbindelsene til-føres som en aerosol som omfatter forbindelsene eller saltene i et inert drivmiddel sammen med ytterligere et oppløsningsmid-del (for eksempel etanol) sammen med eventuelle konserveringsmidler og buffere. Ytterligere generell informasjon vedrørende inhalasjon av aerosoler kan finnes i US-patent nr. 2 969 691

og 3 095 355-

Forbindelsene med formlene (A) og (B) tilføres vanligvis i doseringer på fra 0.01 til 10 mg pr. kg kroppsvekt. Den nøyaktige effektive dosering vil selvfølgelig avhenge av tilførselsmåten, den lidelse som behandles og vertsdyret.

Det er underforstått at hvilken som helst av forbindelsene som tilveiebringes kan skilles og/eller renses ved en hvilken som helst passende skille og/eller renseteknikk,

som for eksempel ekstraksjon, filtrering, destillasjon, for-dampning, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnskjiktskromatografi og lignende.

Spesifikke illustrasjoner på typiske skille og/ eller renseteknikker kan finnes i de fremstillinger og eksempler som er beskrevet nedenunder. Men andre skille og/eller rense-

teknikker kan også selvsagt anvendes.

Ytterligere forståelse av oppfinnelsen kan fåes gjennom de følgende ikke-begrensende fremstillinger og eksempler.

Fremstilling 1.

Denne fremstillingen illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av et pancreas lipasepreparat som kan anvendes for å kløve estergrupper fra karboalkoxycyclopentaner. I dette preparatet suspenderes 10 g urenset pancreas lipase [se: Biochem. Biophysics Acta. , v. 23, P- 264 (1957) i 65 ml vann ved 0°C. Suspensjonen omrøres i en time ved 0°C og sentrifugeres i 20 minutter ved 10 000 x g. Den ovenstående væske fraskilles og holdes på 0°C for senere bruk. Bunnfallet suspenderes igjen i 65 ml vann ved 0°C og sentrifugeres som tidligere. Den ovenstående væske fraskilles og slås sammen med den tidligere tilveiebragte ovenstående væske og tilsettes deretter til 130 ml mettet vandig ammonium sulfatoppløsning ved 0°C under omrøring og hensettes deretter i fem minutter. Den resulterende blanding sentrifugeres ved 10 000 x g i 20 minutter. Den ovenstående væske dekanteres og bunnfallet samles opp, hvoretter det oppløses i tilstrekkelig vann for å gi 125 ml oppløsning. 15 ml mettet vandig ammoniumsulfatoppløsning tilsettes deretter til vannløsningen og gir en suspensjon som deretter sentrifugeres ved 10 000 x g i 20 minutter. Den ovenstående væske oppsamles og behandles med 100 ml mettet ammoni-umsulfat for å gi en ny suspensjon som deretter deles i to li-ke deler. Hver del sentrifugeres igjen i 20 minutter ved 10 000 x g og i hvert tilfelle kastes den ovenstående væske (dekante-ring) og bunnfallet oppsamles. Hvert bunnfall lagres ved 4°C før anvendelse.

Pancreas lipasepreparatet for esterkløvingen fremstilles umiddelbart før bruk ved oppløsning av en av de oven-nevnte bunnfall i 25 ml vandig 0.1 M natriumkloridoppløsning og 0,05 M kalsiumkloridoppløsning hvoretter pH justeres til 7.0 ved forsiktig tilsats (dvs. tltrering) av en 0.1 M vandig na-triumhydroksydoppløsning.

Eksempel 1.

Reaksjon (l).

Til en oppløsning av 100 mg 2<k-(6-karboxyhexyl)-3p-

[(]5S)-hydroxy-trans-1-oet enyl]-1-oxocyclopentan (la) i 10 ml eter/etylacetat (1:1 vol.) tilsettes et overskudd av diazometan i eter og reaksjonsblandingen holdes ved værelsetemperatur i 30 minutter. Den fordampes deretter til tørrhet under vakuum og gir 2c\- (6-karbometoxyhexyl)-3 - C(3S)-hydroxy- trans-1-octenyl)-1-oxocyclopentan (Ila).

Ved på lignendemmåte å substituere en stoichio-metrisk ekvivalent mengde av de andre utgangsmåterialer med formlene (la) [og (lb)] det vil si .2o<,- (6-karboxy- cis-2-hexenyl )-3t>- C(3S )-hydroxy-trans-l-octenyl]-1-oxocyclopentan,

2* k- (6-karboxyhexyl)-3p- f (3S)-hydroxy- trans-1-octenyl]-4c*.-hydroxy-1-oxocyclopentan,

2oC- (6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3p>- C(3S)-hydroxy-trans-1-oct enyl] -4oL- hydroxy- 1-oxocyclopentan,

2cL- (6-karboxyhexyl )-3p- C(3S )-hydroxy- t_rans-l-octenyl] -lcx,-hydroxycyclopentan,

2<x- (6-karboxyhexyl)-3 p-C()-hydroxy- trans-1-octenyl]-lp-hydroxycyclopentan,

2oU (6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3 p- C(3S )-hydroxy-t rans- 1-oc t eny l] -1^.- hydroxy cyclopent an,

2W,- (6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3 p- L(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]-lft-h<y>drox<y>c<y>clo<p>entan,

2o<- (6-karboxyhexyl) -3f)- C(3S)-hydroxy- trans-1-octenylj -4^-hydroxy-lok-hydroxycyclopentan,

2^- (6-karboxyhexyl)-3lb- C(3S)-hydroxy-trans-1-octenylj -4oC-hydroxy- lp-hydroxy cy cio pen tan,

2<*- (6-karboxy- cis-2-hexenyl )-3p- L(^S) -hydroxy-trans-l-octenylj -4ok-hydroxy-lC\-hydroxycyclopentan og

2<X-(6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3p- L(3S)-hydroxy-transl--oet enyl] -4o<-hydroxy-lp-hydroxy cyclopent an, for 2a-(6-karboxy-hexyl) -3P-L(3S)-hydroxy- trans-1-octenylj-1-oxo-cyclopentan, fremstilles

2u-(6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3&- C(3S)-hydroxy-trans-l-octenyjf-1-oxocyclopentan,

2«\- (6-karbometoxyhexyl)-3p- [(3S)-hydroxy-t_rans-1-oet eny l)-4c^-hydroxy-1-oxocyclopentan,

2^- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- L(3S)-hydroxy- trans-l-octeny^^ -4ouhydroxy-l-oxocyclopentan som er en olje som har en NMR: sSJS1} 0.88 (3H,t), 3/64 (3H,s), 5-35 (2H,m), 5.56 (2H,m); MS: m/e 3^8 (M-HgO), 330 (M-2H20); [c*J ^3 -71.4°.

2«.- (6-karbometoxyhexyl)-3p- C(3S)-hydroxy- trans-1-octenylj -loC-hydroxycyclopentan,

2<-(6-karbometoxyhexyl)-3 f>- L(3S)-hydroxy-trans-1-octenylj-lp-hydroxycyclopentan,

2<\- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- L(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl] - lok-hydroxy cyclopent an,

2c*,- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl)-3ft- £(3S)-hydroxy-trans-1-oetenyl]-lp-hydroxycyclopentan,

2a-(6-karbometoxyhexyl)-3 p- L(3S)-hydroxy- trans-1-octenylj -4o(-hydroxy-1^,-hydroxycyclopentan,

2^- (6-karbometoxyhexyl)-3(1- [(3S)-hydroxy- trans-1-octenyl] -4*<-h<y>drox<y>-l<p->hydroxycyclopentan,

2d.- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl )-3p- !j3S)-hydroxy - t sans- 1-oc tenyl"(-4c*.-hydroxy- l&C-hydroxy cyclopent an og

2<*- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- L(3S)-hydroxy-t rans-l-octenyl]-4pi.- hydroxy- lp-hydroxy cyclopent an.

På lignende måte men ved å anvende diazoetan eller diazopropan istedet for diazometan og ved å bruke de faste forbindelser med formlene (la) [<p>g (lb)J foran de korresponderende etyl og propylestere.

Eksempel 2.

Reaksjon (2).

Til en oppløsning av 70 mg (0.20/mmol) 2U-(6-karbometoxyhexyl )-3p-[(3S)-hydroxy-tr^ns-l-octenyl)-1-oxocyclopen-tan (Ila) oppløst i 20 ml tørr dietyleter som inneholder 76 mg (0.75 mmol) trietylamin tilsettes 40 mg (0.25 mmol) nylig des-tillert p-toluensulfenylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur inntil den gule farge forsvinner (omtrent 20 minutter) og den overvåkes ved tynnskjiktskromatografi. Etter at reaksjonen er avsluttet bedømt etter tynnskjiktskromatogra-fien,frafUtreres det dannede bunnfall, og filtratet som er tilveiebragt konsentreres og renses ved preparativ tynnskjiktskromatografi (eluering med etyl acetat:hexan::2:3) noe som gir 2x-(6-karbometoxyhexyl )-3fi- [(I-S)-p-toly lsulf inyl- trans-2-octenyl)- -1-oxocyclopentan (Illa) som renses ytterligere ved kolonnekromatografi (under anvendelse av etyl acetat:hexan) eller krystallisering fra eter:hexan.

På lignende måte under anvendelse av en stoichio-metrisk ekvivalent mengde av andre karbometoxyforbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) istedet for 2oc- (6-karbometoxyhexyl)-3p>- f_(3S)-hydroxy- trans-l-octenyl] -1-oxocyclopentaner det vil si

2<x- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3pr C(3S)-hydroxy-trans-1-oetenyl]-1-oxocyclopentan,

2ck- (6-karbometoxyhexyl)-3 p- f (3S)-hydroxy- trans-1-octenyl3~4cA-hydroxy-1-oxocyclopentan,

2o<- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl )-3f>- [(3S)-hydroxy-trans-1-oetenyl]-4oU hydroxy-1-oxocyclopentan,

2ok- (6-karbometoxyhexyl)-3p- [(3S)-hydroxy- trans-1-octenyl] -lcuhydroxycyclopent an,

2c*_ (6-karbometoxyhexyl )-3f>- t(3S)-hydroxy- 1rans-1-octenyl] -lp-hydroxycyclopentan,

2cx- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl )-3p- C(3S )-hydroxy-t rans-l-o c t eny l] -HK-hydroxy cyclopent an,

2«.- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3 p- L(3S)-hydroxy-trans-l-octenylj-lp-hydroxycyclopentan,

2^-(6-karbometoxyhexyl)-3p-[(3S)-hydroxy- trans-1-octenyl]-4^-hydroxy-l^-hydroxycyclopentan,

2oC- (6-karbometoxyhexyl) -3p-L(3S)-hydroxy gtrans-1-octenylj -4c*-hydroxy-lp-hydroxy cyclopent an,

2&- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl )-3p- [(3S)-hydroxy-trans--!-oet enyl] -4&L- hydroxy- K-hydroxycyclopentan og

2ix- (6-karbonretoxy- cis-2-hexenyl) -3(b- £(3S)-hydroxy-trans-l-octenyll -4^-hydroxy-l|i)-hydroxycyclopentan fremstilles

2o4- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3fr- C(iS)-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl] -1-oxocyclopentan,

2<- (6-karbometoxyhexyl)-3p- {_{IS )-p-tolylsulf inyl-t rans-2-oet enyl] -4<X- hydroxy- 1-oxocyclopentan,

2oU (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- L(IS)-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-0ctenyl]-4cx-hydroxy-1-oxocyclopentan som er en olje som har en NMR: S^s52'* ^H,s), 3-64 (3H,s), 7-0-7.6 (4H,m); MS: m/e 452 (M -2H20), Mptetrahydrofuran +11°

2d.- (6-karbometoxyhexyl )-3fb- £(lS)-p-tolylsulf inyl-t r ans-2-octenyl] -loC-hydroxy cyclopen tan,

2oc- (6-karbometoxyhexyl)3p- [(IS)-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyl] -lp-hycroxycyclopentan,

2& <r- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl) -3p- r(lS )-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl]-1^-hydroxycyclopentan,

2oL- (6-karbometoxy- c i s-2-hexenyl)-3p-[ (IS )-p-to!yl-sulfinyl- trans-2-octenyl] - lp-hydroxycyclopentan,

2c^- (6-karbometoxyhexyl )-3p>- C( IS)-p-tolylsulfiny1-t rans-2-octenyl] -4oC- hydroxy-1=*- hydroxy cyclopent an,

2<\_ (6-karbometoxyhexyl)-3p- L( IS )-p-toly lsulf iny 1-trans-2-octenyl] -4-oi-hydroxy- lp-hydroxy cyclopent an,

2c<- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl )-3p>- L(lS)-p-tolylsulf iny l- t rans-2»-o cteny l] -4ok-hydroxy-l<|<.-hydrox"ycyclopehtan, og

2cx- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- H(lS)-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyl] -* £k- hydroxy- lp>-hydroxy cyclopent an.

På lignende måte men under anvendelse av etyl og propylestere med formlene (Ila)[og (llb)l istedet for metyles-terne som er beskrevet ovenfor fremstilles de korresponderende etyl og propylestere av 3 - (IS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-octe-nyl forbindelser med formlene (illa) [og (lIIb)J .

På lignende måte under anvendelse av hvilken som helst av de andre substituerte sulfinylklorider med formelen C1SR hvor R er definert som ovenfor (unntatt R - p-tolyl) istedet for p-toluensulfenylklorid og bruke forskjellige forbindelser med formlene. (Ila) [og (ilb)J fremstilles de korresponderende 3 - (IS )-substitu.ert sulf inyl- trans-2-octenyl - forbindelser med formlene (Illa) [og (illb)].

Eksempel 3-

Reaksjon (3)•

100 mg 2*.- (6-karbometoxyhexyl)-3|5- [(lS)-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan (Illa) tilblandes med 20ml pancreas lipasepreparat fremstilt ifølge fremstilling 1 ved værelsetemperatur. Blandingen emulsifiseres ved ultralyd i fem minutter og omrøres ved værelsetemperatur i tredve minutter. Blandingen overhelles\L25eml aceton, filtreres og fordampes under vakuum hvoretter det resulterende residue ekstra-heres med fire 25 ml porsjoner etylacetat. Ekstraktene slås

sammen og konsentreres ved vakuumfordampning. Konsentratet kromatograferes på silicagel tynnplater under anvendelse av 9:1 blanding (volumdeler) av kloroform:metanol. Produktet fjernes fra silicagelen med 3:1 (volumdeler) etylacetat:metanol. Etter filtrering og vakuumfordampning av oppløsningsmid-delet tilveiebringes 2<x- (6-karboxyhexyl)-3p-L(lS)-p-tolylsul-finyl- trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan (IVa).

På lignende måte under anvendelse av en stoichio-metrisk ekvivalent mengde av de andre metylestere med formlene (Ila) Log (Hb)J istedet for 2x- (6-karbometoxyhexyl)-3p-ll(lS)-p-toly lsulf iny l- t rans-2-octenyl] -1-oxocyclopentan det v il-.-sin i.

2k-(6-karbometoxy- cis-2-hexenyl) -3p-L(IS)-p-tolylsulf iny l- t rans-2-octenyl] -1-oxocyclopentan,

2ok- (6-karbometoxyhexyl)-3 p>-[( IS )-p-to ly lsulf iny 1-trans-2-octenyl]-4<-hydroxy-l-oxocyclopentan,

2c*- (6-karbometoxy-cjLs-2-hexenyl)-3p- C( IS )-p- tolyl-sulfin<y>l- trans~2-octenyl]-4°<*>\-hydroxy-1-oxocyclopentan,

2cx- (6-karbometoxyhexyl)-3 (3- L( IS )-p-to ly lsulf inyl-t rans-2-pct enyl] -lcx-hydroxy cyclopent an,

2<K- (6-karbometoxyhexyl )-3p- C(1S )-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyi]-1 p-hydroxycyclopentan, 2 tx- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl )-3|b- Q IS )-p-tolylsulf iny I- trans-2-octeny l|-loi-hydroxy cyclopent an,

2&v- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl)-3 p-H( IS )-p-tolyl-sulfinyl-trans-2-octenylj -lp-hydroxycyclopentan,

2tx- (6-karbometoxyhexyl )-3p>-[ (IS) -p- toly lsulf iny 1-trans-2-octenyl] -4c\-hydroxy- lc^-hydroxycyclopentan,

2^- (6-karbometoxyhexyl )-3/3>- L( IS)-p-t o ly lsulf iny 1-trans-2-octenyl] -4o(-hydroxy-lp -hydroxycyclopentan,

2 oy- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl )-3p- [(IS )-p-tolylsulf iny l- t rans-2-octeny l]-4cC-hydroxy-lcA-hydroxycyclopentan og

2^-(6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- [(IS)-p-tolylsulf iny l- t rans-2-octeny lj -4cx-hydroxy-lp-hydroxy cyclopentan fremstilles

2(X- (6-karboxy- els-2-hexenyl)-3p- [(IS)-p-tolylsul-finyl- trans-2-octenyl]-1-pxocyclopentan,

2ok- (6-karboxyhexyl )-3p- L( IS )-p-t o ly lsulf inyl-trans-2-octenyl] - 4c^-hydroxy-1-oxocyclopentan,

2<K- (6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3 E>- £( IS )-p-tolylsulf inyl- trans°»2-oct enyl] -4<x- hydroxy- 1-oxo cyclopent an,

2(X- (6-karboxyhexyl)-3p- £(lS)-p-tolylsu.lf inyl-trans-2-0cteny1]-la—hydroxycyclopentan,

2<\- (6-karboxyhexyl)-3p- C( IS )-p-tolylsu.lf inyl-trans-2-octenyl]-lp-hydroxycyclopentan,

2^-(6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3p- L( IS)-p-tolylsulf iny l- t rans-2-octeny li - lix-hydroxycyclopentan,

2cx- (6-karboxy-_cis-2-hexenyl)-3p- £(IS )-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl]-lp-hydroxycyclopentan,

2<x- (6-karboxyhexyl )-3P- C( IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -4<x-hydroxy-lo<v-hydroxycyclopentan, 2ou (6-karboxyhexyl)-3p- L( IS )-p-tolylsulfiny1-trans-2-octenyl]-4cA-hydroxy-lp-hydroxycyclopentan,

2<*- (6-karboxy- c is-2-hexenyl )-3fi- [(IS) -p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyll -4o<s-hydroxy-la-hydroxycyclopentan og

2oc- (6-karboxy-cis-2-hexenyl )-3p- [(IS )-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl]-4frv- hydroxy-lp-hydroxycyclopentan.

På lignende måte omdannes de andre [(IS)-su.bsti-tuertesulfinyl- trans-2-octenyl] metylesterforbindelser med formlene (illa) [og (illb)] til sine korresponderende frie syrer.

På lignende måte omdannes etyl og propylestrene

av (IS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl og (IS)-substituert sulfinyl- trans-2-octenyl forbindelser til sine korresponderende frie syrer.

Eksempel 4.

Dette eksemplet illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av salter ifølge oppfinnelsen. 2.0 ml 0.1 N vandig natriumbikarbonat tilsettes til en oppløsning som inneholder 92 mg 2\- (6-karboxy-hexyl )-3p»- C( IS)-p-t o ly lsulf inyl- trans-2-octenylJ-1-oxocyclopentan (IVa) i 5 ml metanol og den resulterende blanding omrøres ved værelsetemperatur i en time. Blandingen fordampes deretter til tørrhet under redusert trykk og gir natriumsaltet av 2<V (6-karboxyhexyl)-3P-L(lS)-p-tolylsul-finyl- trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.

På lignende måte og ved følgende samme fremgangsmåte men ved å bruke 1.0 molar ekvivalent av kaliumbikarbonat

(i form av vandig 0.1 N oppløsning) istedet for natriumbikarbonat, fremstilles kaliumsaltet av 2*- (6.-karboxyhexyl)-3P-[(IS)-p-tolyl-sulfin<y>l- trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.

På lignende måte og ved følgende samme fremgangsmåte fremstilles henholdsvis de korresponderende natrium og kaliumsalter av de frie syrer som ble tilveiebragt i eksempel

Biodata.

2<X- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p- £( IS )-p-tolylsulf iny l- t rans-2-oct enyl] -4c<-hydroxy-1-oxocyclopentan er aktivt som en bronchodilator som målt i Prøve E<1>beskrevet nedenfor.

Prøve E<1>.

I.V. Prøve for bronchodilatorisk aktivitet i mar<= svin.

(I.V. histaminutfordring).

Materiale og metoder.

Hunnmarsvin som veide 400-500 g ble bedøvet med uretan (1 g/kg, IP) og både trakea og halspulsåren ble tilført kanyler. Trakealkanylen (plastikrør) ble tilført en Harvard ventilator og en trykktransducer for å måle forandringer i

åndemotstanden. Kanylen i halspulsåren (en 22 g nål) gjorde det mulig å injisere IV tilførte materialer. Avlesninger ble gjort på en Harvard biograf. En standard histamin utfordring ble gitt for å bestemme dyrets følsomhet overfor histamin. Fem minutter senere ble prøvemateriale gitt fulgt av en ny histaminutfordring ved den angitte tid etter dosering med prøvemateriale. Gjentatte histaminutfordringer ble gitt som angitt for å bestemme varigheten av virkningen av prøvematerialet. Histaminen ble gitt i en 0.2 ml bufferet•såltoppløsning mens prøvemateri-alet ble gitt i vann.

Sluttpunkt.

Den ^-vise inhibering av histaminresponsen ble bestemt ved å måle topputslagene i åndemotstanden etter histamin-tilførselen uten og med prøvemiddelet.

Det er åpenbart at mange modifikasjoner av oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor og i kravene kan gjøres uten å fjerne seg fra grunnprinsippene og omfanget av denne.

Claims (28)

1. 3 - (IS)-substituert sulfinyl- trans-2-octenyl forbindelser med formlene:

karakterisert ved at R <1> er hydrogen eller alkyl som inneholder fra en 2 3 til tre karbonatomer; R er hydrogen eller hydroxyl; R er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, (5-kloretyl, <*-kl oretyl , c^ -klor-p-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl-,- p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5-diklorfenyl; W er en mettet binding eller en cis-dobbeltbinding og ved den bølgede linjen ( t,) representerer c\ eller p konfigurasjonen og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser når R er hydrogen.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de formelen (A).

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2a-(6-karboxyhexyl)-3p-[(IS)-p-toly1-sulfinyl- trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2<\- (6-karbometoxyhexyl )-3P- C(lS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-oetenyl]-1-oxocyclopentan.

5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2tt-(6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3&- C(lS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-oetenyl]-1-oxocyclopentan.

6. Forbindelse ifølge krav 2, karakteri sert vee d at den er 21*- (6-karbometoxy- c is-2-hexenyl )-3p-[(IS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.

7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2* (6-karboxyhexyl)-3p>- ti IS )-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl] -4c*-hydroxy- 1-oxocyclopentan.

8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2 ol- (6-karbometoxyhexyl)-3p- C(lS)-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-octeny l] -4cx- hydroxy- 1-oxocyclopentan.

9. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2 ok- (6-karboxy- cis-2-hexenyl )-3p-[(IS)- p- toly lsulf inyl- t_rans-2-octeny l]-4cx- hydroxy- 1-oxocyclo-pentan.

10. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2K-(6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3P-E(1S )-p- toly lsulf inyl-t_rans-2-octenyl) -4<\- hydroxy- 1-oxocyclo-pentan.

11. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formelen (B).

12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2«t- (6-karboxyhexyl )-3p- ti IS)- p-to ly lsulf inyl- trans-2-octenyl] -l«<-hydroxycyclopentan.

13. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2<*- (6-karbome toxyhexyl)-3p> - ti IS)- p-to ly lsulf inyl- trans-2-octeny lj -lcx-hydroxy cyclopent an.

14. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2ok- (6-karboxy- c is -2-hexe ny 1 )-3p-L(is)- p-to ly lsulf iny l- t rans-2-oct enyl] -l<x- hydroxy cyclopent an.

15- Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2°i- (6-karbometoxy- c is-2-hexeny 1 )-3ft-[(IS) - p-t o ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl] -ld-hydroxycyclopentan.

16. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2<*- (6-karboxyhexyl)-3p- L( IS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl)-4&-hydroxy-1^-hydroxycyclopentan.

17. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2<*\- (6-karbometoxyhexyl)-3p-L(lS)-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl] -4oc-hydroxy-lo*v-hydroxy cyclopent an.

18. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2c- (6-karboxy- cis-2-hexenyl )-3p>- L( IS)-p-t o ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl] - hydroxy- lol-hydroxy-cyclopentan.

19. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2<*- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl) -3fi-[ (IS )-p-toly lsulf inyl-trans-2-octeny lJ-4^,- hydroxy-l<*r hydroxy-cyclopentan.

20. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ve-e d at den er 2**- (6-karboxyhexyl)-3p- L(IS)-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenylj-lp-hydroxycyclopentan.

21. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2<X- (6-karbometoxyhexyl)-3p- L(lS)-p-tolylsulfin <y>l - trans-2-octenyl]-lp-hydroxycyclopentan.

22. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2oi- (6-karboxy- c is-2-hexenyl )-3P~ [(IS)-p-tolylsulfin <y>l - trans-2-octenyl]-lp-hydroxycyclopentan.

23- Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2^- (6-karbometoxy-_cis-2-hexenyl )-3p-C(IS)-p-tolylsulfin <y>l - trans-2-octenyli-lp-hydroxycyclopentan.

24. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2«.- (6-karboxyhexyl )-3p-L( IS )-p-tolylsulf inyl- trans-2-octeny l]- 4^-- hydroxy- lp-hydroxy cyclopent an.

25. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 201- (6-karbometoxyhexyl)-3 P~ L( IS)-p-toly lsulf iny l- t rans-2-octenyl] -4<*-hydroxy- lp-hydroxy cyclopent an.

26. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2<*- (6-karboxy-cis;-2-hexenyl)-3 p- C( IS) - p- to ly lsulf iny I- trans-2-octenyl] -4<\- hydroxy- lp-hydroxycyclopen-tan.

27 • Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2^-(6-karbometoxy- c is-2-hexeny1)-3p-[(IS)- p-t o ly lsulf inyl-jtrans-2-octeny lJ-4oC- hydroxy- lp-hydroxy-cyclopentan.

28. Fremgangsmåte og fremstilling av 3p-L(IS^substituert sulfinyl- trans-2-oetenyl] forbindelser med formlene:

hvor R er hydrogen eller alkyl som inneholder fra en til tre 2 3 karbonatomer; R er hydrogen eller hydroxyl; R er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, p-kloretyl, ok-kloretyl, <*-klor-p-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5-diklorfenyl; W er en mettet binding eller en cis-dobbeltbinding og den bølgede linjen (£,) representerer <* eller p konfigurasjonen og ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser når R <1> er hydrogen, karakterisert ved (a) at man behandler et 3P~ T(3S)-hydroxy-trans-1-octenylJ for- bindelser med formlene

hvor R , W og den bølgede linjen (5) er definert som ovenfor og hvor R k er alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer med en substituert sulfinylkloridforbindelse med formelen C1SR hvor R^ er definert som ovenfor i nærvær av en aminbase for å tilveiebringe 3p-[_(IS )-substitu.ert sulf inyl- trans-2-octenylj forbindelser med formlene

hvor R 2 , R "5 , R 4, W og bølgelinjen ("§ ) er definert som ovenfor, (b) og biologisk hydrolysere forbindelsene med formlene (Illa) og (illb) for å tilveiebringe 3p>-[( IS)-sub stituert sulfinyl- trans-2-octenyli forbindelser med formlene

hvor R 2 , R "5, W og den bølgede linjen (5) er definert som ovenfor og (c) eventuelt omdanner forbindelsene med formlene (.IVa.^oogl^IVb) til sine korresponderende ikke-toksiske farmasøytiskeakseptab-le salter.