DE2524657A1 - (13s)-substituierte sulfinylprostaglandinderivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

(13s)-substituierte sulfinylprostaglandinderivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2524657A1 DE19752524657 DE2524657A DE2524657A1 DE 2524657 A1 DE2524657 A1 DE 2524657A1 DE 19752524657 DE19752524657 DE 19752524657 DE 2524657 A DE2524657 A DE 2524657A DE 2524657 A1 DE2524657 A1 DE 2524657A1
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Description

Case PA-664
Dr. V S 't.! ■ ■-■<..-.·.·-:^k'
Syntex (U.S.A.) Inc Γ, Palo Alto (Calif., USA)
(13S)-Substituierte Sulflnylprostaglandinderivate und
Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue (13S)-substituierte Sulfinylprostaglandindervate, d.h. in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragende, in 2a-Stellung substituierte, in 3ß-Stellung einen tra/is-2-Octenylrest tragende Cyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner IS-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, und in !-Stellung eine Oxo- oder
26.5.75-Dr.PB/vw
609816/1 1 1 1
252Λ657
Hydroxylgruppe tragende, in 2a-Stellung substituierte, in 3ß-Stellung einen trans-2-Octenylrest tragende 4a-Hy- ' droxycyelopentanderivate, deren Octenylrest in seiner IS-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, die den Formeln:
)H
00RJ
CA)
entsprechen, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3
ρ
Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, 0-Chloräthyl, a-Chloräthyl, α-Chlor-j3-trichloräthyI, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt und die gewellte Linie (^) die α- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln A
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— "5 —
und B aus bekannten (15S)-HydroxyprostaglandInen.
Nach der klassischen Auffassung sind Prostaglandine chemisch verwandte Hydroxyfettsäuren mit einer Kohlenstoffkette von 20 Kohlenstoffatomen und dem Grundgerüst der Prostansäure:
Prostansäure
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 und einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom 9 sind als Prostaglandine der PGE-Reihe bekannt; diejenigen, die anstelle der Oxogruppe eine Hydroxylgruppe tragen, werden als Prostaglandine der PGF-Reihe bezeichnet; durch das Suffix α oder j3 wird die Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 angegeben. Die natürlichen Verbindungen sind die a-Hydroxyverbindungen. Sie können in verschiedenem Ausmass ungesättigt sein, insbesondere an den Kohlenstoffatomen 5S 13 und 17; die Mehrfachbindungen werden ebenfalls durch ein Suffix bezeichnet. Somit bedeutet z.B. PGE, eine Prostansäure mit einer trans-Doppelbindung in der 13-Stellung. Ein Ueberblick über die Pro-
η 9 s 1 ε /1111
staglandine und die Definition von primären Prostaglandinen findet sich beispielsweise in S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone Research 2_2, 153-175 (1966) und S. Bergstrom, Science 151, 382 (1967).
Prostaglandine sind in Menschen- und Säugetiergewebe weit verbreitet und wurden bereits in sehr kleinen Mengen aus natürlichen Quellen isoliert. Ausserdem wurde eine Anzahl der natürlich vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese hergestellt [siehe z.B. J.Am.Chem.Soc. 91, 5675 (1969), J.Am.Chem.Soc. 92, 2586 (1970) und J.Am. Chem.Soc. 9J3, 1489-1493 (197D und die dort zitierte Literatur, W.P. Schneider et al., J.Am.Chem.Soc. £0, 5895 (I968), U. Axen et al., Chem.Commun. 303 (I969) und W.P. Schneider, Chem.Commun. 304 (I969)].
Wegen der bemerkenswerten Skala von biologischen und pharmakologischen Eigenschaften, die diese Gruppe von Verbindungen aufweist, war ein starkes Interesse für solche Verbindungen vorhanden; dabei wurden nun die vorliegenden neuen (13S)-Sulfinylprostaglandinderivate, d.h. in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragenden, in 2ot-Stellung substituierten, in 30-Stellung einen trans-2-Octenylrest tragenden Cyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner IS-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, und in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragenden, in 2a-Stellung substituierten, in 3ß-
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Stellung einen trans-2-Octenylrest tragenden 4a-Hydroxycyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner IS-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, hergestellt.
Wie oben erläutert wurde, basiert die klassische Benennung der Prostaglandine auf Hydroxyfettsäuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen und dem Grundgerüst der Prostansäure. Für die natürlich vorkommenden Prostaglandine genügte diese Nomenklatur. Die erhöhte Kompliziertheit der neuen erfindungsgemässen Verbindungen erfordert aber eine systematischere Nomenklatur.
Daher werden die Verbindungen in der folgenden Beschreibung als substituierte Cyclopentane benannt 3 bei denen der Cyclopentankern folgendermassen numeriert wird:
Somit würde CdI)-PGE1 der Formel
CD
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systematisch als (dl)-2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-(3a-hydroxytrans-l-octenyD-^a-hydroxy-l-oxocyclopentan bezeichnet werden.
Nach einer auf diesem Gebiet allgemein anerkannten Uebereinkunft wird die an das Kohlenstoffatom 3 des Cyclopentanringes gebundene Kette von natürlich vorkommenden Prostaglandinen, die eine trans-Doppelbindung benachbart dem Kohlenstoffatom 3 aufweist, durch die folgende Konfigurationsformel wiedergegeben:
CHo)
H
(2)
Das Symbol "(S)" vor einem Substituenten bezeichnet die absolute Konfiguration dieses Substituenten nach den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln [siehe Cahn et al., Angew. Chem.Inter.Edit. 5., 385 (I966), Errata S. 511; Cahn et al., Angew.Chem. 7j3, 413 (I966); Cahn und Ingold, J.Chem.Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Expertientia 12_, 8l (1956); Cahn., J.Chem.Educ. 41, II6 (1964)]. Wegen des Zusammenhanges des bezeichneten Substituenten mit den anderen Substituenten in der Verbindung, die das Prefix α oder β aufweisen, wird durch die Angabe der absoluten Kon-
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figuration eines der Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes festgelegt .
Somit würde PGE, , das natürlich vorkommende Antimere mit der in Formel 1 wiedergegebenen Struktur unter Anwendung der im folgenden verwendeten Nomenklatur systematisch als 2ot-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyll-JJot-hydroxy-l-oxocyclopentan bezeichnet werden; die Verbindungen werden somit im folgenden als substituierte Cyclopentane benannt. Die Bezeichnung (3S) für die Konfiguration des Hydroxylsubstituenten in der an das Kohlenstoffatom 3 des Cyclopentanringes gebundenen Kette fixiert die Anordnung dieses Substituenten bezüglich der anderen Substituenten mit dem Prefix α oder β und ergibt somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes.
Das neue Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln A und B kann durch die folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben werden.
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Herstellung der Verbindungen der Formel A
(Ia)
0OH
(IVa)
0OR
(lila)
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ORIGINAL INSPECTED
Herstellung der Verbindungen der Formel B
(Ib)
. OH
(2)
(Mb)
OOIf
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ORIGINAL INSPECTED
ρ κ 4
worin R , R und W die obigen Bedeutungen haben und R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Es ist ersichtlich, dass Formel A eine Kombination der Formeln IHa und IVa und Formel B eine Kombination der Formeln IHb und IVb ist.
Die Ausdrücke "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" oder "Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" umfassen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen; die gestrichelte Linie stellt die α-Konfiguration dar.
Die bekannten Verbindungen der Formel Ia sind: 2a- (6-Carboxyhexy 1)-3J3- [ (3S)-hydroxy-trans-1-octeny 1] -1-oxocyclopentan (11-Desoxy-PGE )
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-loctenylj-l-oxocyclopentan (ll-Desoxy-PGE?) 2a-(6-Carboxyhexyl)-3J3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]~ 4a-hydroxy-l-oxocyclopentan (PGE ) und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3)3-[(3S)-hydroxy-trans-loctenylj-^a-hydroxy-l-oxocyclopentan (PGEp).
Die bekannten Verbindungen der Formel Ib sind:
2a-(6-Carboxyhexyl)-3j3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]- ' la-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF ) 2a-(6-Carboxyhexyl)-3J3- [(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF ) 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3)3-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyl-J-larhydr-oxycyclap-entan.-(ll^Desqxy.-PGF. .··) ·;.-.... ·.*·. ·:
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ORJG/NAL IMSPECTlD
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3l3- [(3S)-hydroxy-trans-loctenyl]-13-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF ) 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß- [(3S)-hydrox/y-trans-l-octenyl]-4ahydroxy-la-hydroxycyclopentan (PGF-. ) 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß- [(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]—4α-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan (PGF.. ) 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyll-^a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan (PGF2a) und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydrox y-trans-1-octenyl]-4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan (PGF2ß). -
Das oben beschriebene Verfahren kann folgendermassen ausgeführt werden:
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib werden in die entsprechenden Alkylester, d.h. die Verbindungen der Formel Ha bzw. Hb, übergeführt, indem man sie in herkömmlicher Weise mit einem Ueberschuss eines Diazoalkans, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan, in Aether oder Aethylacetat oder Mischungen davon behandelt.
Die Ester der Formel Ha bzw. Hb werden in Gegenwart eines Amins als Base, z.B. in Gegenwart von Triäthylamin, N-Methylpyrrolidin oder Pyridin, vorzugsweise Triäthylamin, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthylenglycol, vorzugsweise Diäthyläther, bei einer Temperatur von 0 bis 3-5.0C9 vorzugsweise bei. Raumtemperatur...(ca.__,.2p. 0C).,.. mit
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einem substituierten Sulfenylchlorid der Formel ClSR, worin R^ die obige Bedeutung hat, zu den Estern der Formel IHa bzw. IHb umgesetzt.
Geeignete substituierte Sulfenylchloride der Formel ClSR5 sind: Methylsulfenylchlorid, Aethylsulfenylchlorid, Propylsulfenylchlorid, Isopropylsulfenylchlorid , n-Butylsulfenylchlorid, Isobutylsulfenylchlorid a n-Pentylsulfenylchlorid, Isopentylsulfenylchlorid, n-Hexylsulfenylchlorid und dergl., Cyclopentylsulfenylchlorid, Cyclohexylsulfenylchlorid, Cycloheptylsulfenylchlorid, Chlormethylsulfenylchlorid, Trichlormethylsulfenylchlorid, Trifluormethylsulfenylchlorid, Chlordifluormethylsulfenylchlorid, Dichlorfluormethylsulfenylchlorid, ß-Chloräthylsulfenylchlorid, a-Chloräthylsulfenylchlorid, •a-Chlor-.ßrtrichl.oräthylsul.fenylchrorid,· · ■ ··.*·.·.?*·.···:· -..· ····'"
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ORIGINAL INSPECTED
Benzolsulfenylchlorid,
p-Toluolsulfenylchlorid,
p-Chlorbenzolsulfenylchlorid,
2,4-Dichlorbenzolsulfenylchlorid und 2,5-Dichlorbenzolsulfenylchlorid.
Die Ester der Formel Ilia bzw. IIIb werden zu den entsprechenden freien Säuren der Formel IVa bzw. IVb hydrolysiert. Die Hydrolyse der Ester kann biologisch, vorzugsweise enzymatisch unter Verwendung eines Pankreaslipase-
werden
Präparates, ausgeführt/, um die Estergruppen zu spalten,
so dass die freien Säuren erhalten werden.
Die freien Säuren der Formel IVa bzw. IVb können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, d.h. von Salzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Grundverbindungen nicht signifikant verschlechtern, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind z.B. die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Eisen-, Magnesium-, Ammoniumsalze und dergleichen. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; z.B. können sie zweckmässig erhalten werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit einer etwa äquimolaren Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Ammoniak, T.rimeth"yramin,--Triäthylamin.i· Tr-ipropylamin^ . &-{Dimethyl-..-
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amino)-äthanol, ß-(Diäthylamino)-äthanol, Arginin, Lysin, Coffein, Procain und dergleichen. Im typischen Falle erfolgt die Reaktion in einer wässrigen Lösung, die gegebenenfalls ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, bei einer Temperatur von ca. 0 bis 30 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Salze können mit Hilfe von herkömmlichen Ionenaustauscherverfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel A und B zeigen prostaglandinähnliche biologische Wirkungen und eignen sich somit für die Behandlung von Menschen und Säugetieren, wenn die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind Bronchodilatatoren und somit brauchbar für die Behandlung von Menschen und Säugetieren bei Bronchialkrämpfen oder wenn sonst starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Bekämpfung oder Linderung von Hypertension bei Menschen und Säugetieren und zeigen ferner eine Depressorwirkung auf das zentrale Nervensystem bei Menschen und Säugetieren, so dass sie als Sedativa brauchbar sind. Ausserdem sind die Verbindungen brauchbar zur Einleitung der Wehen bei der Schwangerschaft
··. und.zur- E-inleifc-ung, der Menstruation·, zur. .Korrektur- ode-r..-,·.· c·. • · · ' ·«···.. · ... .·....-. · ; . · u ■ ,: i ... '"
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ORIGINAL
Z,
Verringerung von abnormalen Erscheinungen bei der Menstruation. Die Verbindungen besitzen auch empfängnisverhütende Eigenschaften. Ausserdem zeigen sie entzündungshemmende Wirkungen und sind somit brauchbar als entzündungshemmende Mittel.
Die Verbindungen der Formeln A und B können in ganz verschiedenen Darreichungsformen verabreicht werden, und zwar entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder im Falle von Bronchodilatatoren für das Inhalieren eignen. Im typischen Falle werden die Verbindungen als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus den erfindungsgemässen Verbindungen und/oder ihren Salzen sowie einem pharmazeutischen Träger bestehen. Die pharmazeutischen Träger können entweder Feststoffe, Flüssigkeiten oder Aerosole sein, in denen die Verbindung und/oder ihr Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert vorliegt, und können gegebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder pH-Puffermittel enthalten. Für diesen Zweck geeignete Konservierungsmittel sind z.B. Benzylalkohol und dergleichen. Geeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphorsäuresalze und dergleichen.
• ·»>·■..*. :·.-. -'..-Die,- flüssigen- Präparate, können..ζ.ΒΛ. in Fprm -v.on
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Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen haben, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die eine einfache Verabreichung genauer Dosierungen erlauben. Geeignete feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit und
dergleichen.
Für die Verabreichung durch Inahlieren können die Verbindungen z..B. als Aerosol verwendet werden, das die
Verbindungen oder ihre Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Colösungsmittel (z.B. Aethanol) sowie gegebenenfalls mit Konservierungsmitteln und Puffermitteln enthalten. Zusätzliche allgemeine Informationen über die Verabreichung von Aerosolen durch Inhalieren finden sich in den USA-Patentschriften Nr. 2.969.69I und 3.095.355-
Die Verbindungen der Formeln A.und B werden im typischen Fall'e in Dosierungen von ca. 0s01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem
zu behandelnden Zustand und dem Patienten ab.
Es versteht sich, dass beliebige der erhaltenen Verbindungen nach beliebigen geeigneten Trennungs-und/oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Extraktion, FiI-.tration.,..Destillatiqn,. Eindampfen^. Kristallisation-,. ,Sau-
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■ .· . ... . ORlQiMAL INSPECTED
lenchromatographie, Dünnschicht Chromatographie und dergleichen, abgetrennt und/oder gereinigt werden können.
Spezifische Erläuterungen über typische Tren-
nungs- und/oder Reinigungsverfahren finden sich in der fol-
den
genden Herstellung und/Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere gleichwertige Trennungs- und/oder Reinigungsverfahren angewandt werden.
Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele dienen zum besseren Verständnis der Erfindung.
Herstellung
Diese Herstellung erläutert Verfahren zur Herstellung eines Pankreaslipasepräparates, das zur Abspaltung von Estergruppen aus Carbalkoxycyclopentanen dienen kann. In dieser Herstellung werden 10 g rohe Pankreaslipase [siehe Biochem. Biophysics Acta. 23., 264 (1957)1 in 65 ml Wasser von 0 0C suspendiert. Die Suspension wird bei 0 0C 1 Stunde lang gerührt und dann 20 Minuten lang bei 10.000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und bei 0 0C für die spätere Verwendung aufbewahrt. Der Niederschlag wird wiederum in 65 ml Wasser von 0 0C suspendiert und wie oben zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und mit der oben erhaltenen überstehenden Flüssigkeit vereinigt, worauf man diese unter Rühren zu "130" mT g'esättigter-Wclssriger■ Aimibniumsulf.atlosung^vonv0 °'c''
60 9 816/1111 OR]g>kal i^p^
zugibt und dann 5 Minuten lang stehen lässt. Darauf wird das resultierende Gemisch 20 Minuten lang bei 10.000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Niederschlag isoliert und dann in so viel Wasser gelöst, dass sich 125 ml Lösung ergeben. Zu der wässrigen Lösung-werden dann 15 ml gesättigte wässrige Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, wobei eine Suspension gebildet wird, die dann 20 Minuten lang bei 10.000 g zentrifugiert wird. Die überstehende Flüssigkeit wird isoliert und mit 100 ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung behandelt, wobei eine zweite Suspension erhalten wird, die in zwei gleiche Portionen geteilt wird. Jede Portion wird wiederum 20 Minuten lang bei 10.000 g zentrifugiert, und in jedem Falle wird die überstehende Flüssigkeit verworfen (Dekantieren) und der Niederschlag isoliert. Jeder der Niederschläge wird vor der Verwendung bei 4 0C aufbewahrt.
Das Pankreaslipase-Esterspaltungspräparat wird dann unmittelbar vor der "Verwendung hergestellt, indem man einen der obigen Niederschläge in 25 ml einer 0,1-molaren wässrigen Natriumchloridlösung und 0,05-molaren Calciumchloridlösung auflöst und den pH-Wert dann durch vorsichtige Zugabe (d.h. Titration) einer 0,1-molaren wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7,0 einstellt.
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Beispiel 1 Umsetzung 1
Eine Lösung von 100 mg 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (Ia) in 10 ml eines Gemisches aus Aether und Aethylacetat (VoI.-Verhältnis 1:1) wird mit überschüssigem ätherischem Diazomethan versetzt j worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten wird. Es wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft 3 wobei 2ct-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (Ha) erhalten wird.
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-1-oetenyl]-1-oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge der anderen Ausgangsverbindungen der Formeln Ia bzw. Ib, d.h.
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2α- (6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3J3- [ (3S)-hydroxy-trans-loctenyl]-l-oxocyclopentans
2a-(6-Carboxyhexyl)-3]3- [(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-Jla-hydroxy-1-oxocyclopentan,
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3J3-[(3S)-hydroxy-trans-loctenylj-^a-hydroxy-l-oxocyclopentan,
2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyljla-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-lJ3-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3J3- [ (3S)-hydroxy-trans-loctenyl]-la-hydroxycyclopentan,
2a- (6-Carboxy-cis-2-hexeny 1)-3i3- [ (3S)-hydroxy-trans-1-octenyl] -1/3-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxyhexyl)-3J3- [ (3S) -hydroxy-trans-1-octenyl] ^a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-Hahydroxy-lii-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3J3- [(3S)-hydroxy-trans-loctenylj-^la-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und
2α-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenylj-^a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan,
verwendet, so erhält man
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß- [(3S)-hydroxy-tr.ans-1-octenyl]-l-oxocyclopentan,
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2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl] Jja-hydroxy-1-oxocyclopentan,
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß- [(3S)-hydroxy- · trans-l-octenyll-JJa-hydroxy-l-oxocyclopentan,
ein OeI mit folgendem NMR-Spektrum: &^t?"5 0,88 (3H,T),
3,6i» (3H3S), 5,35 (2H,M), 5,56 (2H,M);
Massenspektrum: m/e 348 (M+-H2O), 330 (M+-2H20); und
2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyl] -liS-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3J3- [(3S)-hydroxytrans-1-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-l-octenyll-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyll-^la-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenylj-^a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-1-octenyl] -•'la-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-l-octenyll-^a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
Wenn man'' Diäzo'äthan' öder 'D'iazopropan' anstelle' "■
6 0 9 816/1111 ofuqikal ^cfe
von Diazomethan verwendet und von den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ausgeht, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Aethyl- und Propylester.
Beispiel 2 Reaktion 2
Eine Lösung von 70 mg (0,20 mMol) 2a--(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (Ha) in 20 ml trockenem Diäthyläther, die 76 mg (0,75 mMol) Triäthylamin enthält, wird mit 40 mg (0,25 mMol) frisch destilliertem p-Toluolsulfenylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die gelbe Farbe verschwindet (nach ca, 20 Minuten)β und durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Beendigung der Umsetzung (festgestellt durch Dünnschichtehromatographie) wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das so erhaltene Filtrat eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Aethylacetat und Hexan im Verhältnis 2:3 eluiert; man erhält 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (lila), das durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Aethylacetat und Hexan oder durch Kristallisation aus
einem Gemisch aus Aether und Hexan weiter gereinigt wird. ·· -.· · '·/.'.*· -v·,·.*;v.··.-..· .- V .··..·.- -■:■■ ■-■ : .»:. ·.·..·: . ■·>·.··. .-/·.·.·. ;»·'.-. ·
6 0 9 816/1111 owaWAL iNwF
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge anderer Carbomethoxyver bindungen der Formel Ha bzw. Hb, d.h. 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-1-octenyl]-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyll-JJa-hydroxy-l-oxocyclopentani 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-l-octenyll-^a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyl]-lß-hydroxycyclopentana 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-1-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-l-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-loctenyll-Ua-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexy1)-3ß-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]-^a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan, •2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(3S)-hydroxytrans-1-octenyl]-Ma-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2<n-(-6-.Car-bome.thoxy-.cis7-2-hexenyl)'-3ß-[(3S).-hy,drox.y-.;,. , .... .-trans-l-octenyll-^a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan,
816/1111 ORIGINAL SNSPZCTZD
verwendet, so erhält man in ähnlicher Weise 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, ein OeI mit folgendem NMR-Spektrum:* ^ 3 23k (3H,S),
3,64 (3H,S), 7,0-7,6 (4H,M);
Massenspektrum: m/e 452 (M+-2H20) und [a]Tetrahydrofuran + ^o
2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3l3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3J3- [(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3l3- [ (IS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -4ot-hydroxy-loc-hydroxycyclopentan und
^a-^-CarbQmet.hpxy-cis.-^-.h.exeriylJT-Jß-i(IS)-p-.toIy-I- ......
sulfinyl-trans-2-octenyl3-4α-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
609816/1111 . ORiG1NAL1NSPECTED
Wenn man die Aethyl- und Propylester der Formel Ha bzw. Hb anstelle der oben beschriebenen Methylester verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Aethyl- und Propylester der 3ß- [(IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-derivate der Formeln IHa bzw. IHb.
Wenn man beliebige der anderen substituierten Sulfenylchloride der Formel ClSR , worin R die obige Bedeutung hat (mit Ausnahme von R = p-Tolyl), anstelle von p-Toluolsulfenylchlorid verwendet und von verschiedenen Verbindungen der Formel Ha bzw. Hb ausgeht, so erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden 3ß-(trans-2-Octenyl)-derivate der Formel IHa bzw. HIb3 deren Octenylrest in IS-Stellung einen substituierten Sulfinylrest trägt.
Beispiel 5 Reaktion 3
100 mg 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (IHa) wird bei Raumtemperatur mit 20 ml eines Pankreaslipasepräparates gemischt, das nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt ist. Das Gemisch wird durch 5-minütige Beschallung emulgiert und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird in 125 ml Aceton gegos-
609816/1111 ORIGINAL INSPECTED
sen, filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf der resultierende Rückstand mit vier Portionen von je 25 ml Aethylacetat extrahiert wird. Die Extrakte v/erden vereinigt und durch Eindampfen im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird über Kieselgeldünnschichtplatten chromatographiert, wobei man ein Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 9:1 verwendet. Das Produkt wird aus dem Kieselgel mit einem Gemisch aus Aethylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 3:1 entfernt. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (IVa).
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge der anderen Methylester der Formel IHa und IHb, d.h.
609818/1 1 1 1
ORIGINAL INSPECTED
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan,
2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-Ma-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-Ma-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan3
2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfiny1-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfiriyl-trans-2-octeny1]-ka-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyI]-Ha-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-iia-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octeny1]-4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan, verwendet, erhält man in ähnlicher Weise
6098 16/1111
2α-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfiny1-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan, 2ot-(6-Carboxyhexyl)-3ß- [(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyll-JJa-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis.-2-hexenyl)-3ß- [(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-ila-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan,
2a-(6-Carboxy—cis-2-hexenyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-10-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3i3-E(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyll-^a-hydroxy-la-hydroxycyclopentarij 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenylj-ila-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-30-[(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-^la-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-C(lS)-p-tolylsulfinyltrans-2-octenyl]-ila-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
In ähnlicher Weise können die anderen Methylester .der .Formel JIIa bzw.. XIIb,..di.e, einen., trans.-^TOctenylreat.-tragen, der in IS-Stellung eine substituierte Sulfinyl-
OfUGiNAL INSPECTED
609816/1111
gruppe trägt, in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden.
In ähnlicher Weise können die Aethyl- und Propylester der [(lS)-p-Tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-derivate und der trans-2-Octenylderivate, die in IS-Stellung einen anderen substituierten Sulfinylrest tragen, in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden.'
Beispiel H
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Salze. 2,0 ml 0,1-normales wässriges Natriumbicarbonat werden zu einer Lösung von 92 mg 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (IVa) in 5 ml Methanol gegeben, worauf das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und liefert das Natriumsalz von 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise anwendet, aber 1,0 molares Aequivalent Kaliumbicarbonat (in Form einer 0,1-normalen wässrigen Lösung) anstelle von Natriumbicarbonat verwendet, erhält man das Kaliumsalz von 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-bxocyclopent.an. .·· '..*". .; · . '". ... 'Y^. ..'.'.' .'·";. ·.'■
ORIGINAL INSPECTED 609816/1111 cD
Nach dem gleichen Verfahren können auch die entsprechenden Natrium- und Kaliumsalze der anderen in Beispiel 3 erhaltenen freien Säuren hergestellt werden.
Biologische Daten
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3J3- [('lS)-ptolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan ist als Bronchodilatator wirksam, wie der folgende Assay E beschreibt:
Assay E
Intravenöser Test für die Bronchodilatatorwirkung bei Meerschweinchen (intravenöser Histaminreiz)
Materialien und Verfahren
Weibliche Meerschweinchen, die 400 bis 500 g wogen, wurden mit Urethan (1 g pro kg, intraperitoneal) betäubt; sowohl die Luftröhre als auch eine Jugularvene wurden mit Kanülen versehen. Die Luftröhrenkanüle (Kunststoffschlauch) wurden an einen Harvard-Ventilator und -Druckwandler angeschlossen, um Veränderungen des Strömungswiderstandes in den Atemwegen zu messen. Die Jugularkanüle (eine 22 g-Nadel) erlaubte die Injektion der intravenös verabreichten Materialien. Die Aufzeichnung wurde mit Hilfe eines Harvard Biograph ausgeführt. Ein Standard-
6 0 9 816/1111 original inspected
histaminreiz wurde verabreicht, um die Empfindlichkeit des Tieres gegen Histamin zu bestimmen. 5 Minuten später wurde das Testmaterial und danach ein zweiter Histaminreiz verabreicht. Wiederholte Histaminreize wurden angewandt j um die Wirkungsdauer des Testmaterials zu bestimmen. Das Histamin wurde in 0,2 ml gepufferter Kochsalzlösung und das Testmaterial in Wasser verabreicht.
Endpunkt
Die prozentuale Hemmung der Histaminreaktion wurde bestimmt, indem man die Höhe der Spitzenwerte in der Aufzeichnung des Strömungswiderstandes in den Atemwegen nach der Verabreichung von Histamin mit und ohne Testmaterial mass.
Β 0 9 8 1 6 / 1 1 1 1 ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ( 1)J3ß-(trans-2-Octenyl)-verbindungen, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt und die den Formeln:
    CA)
    COOR-
    entsprechen, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis
    3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, ß-Chloräthyl, a-Chloräthyl, a-Chlor-ß-trichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Pluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt und die gewellte Linie (£) die α- oder ß-Konfiguration bedeutet, und die nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze derjenigen dieser Verbindungen, bei denen R Wasserstoff .dar st eilt Vv.":' ' .;.'■.„.. . i "·■'"·■;· -·; _.·· *·; ; ·· ·■·· · · ■■/
    609816/1111
    ORIGINAL INSPECtED
    2) Verbindungen der Formel A von Anspruch 1.
    3) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2a-(6-Carboxyhexyl)—3ß-[ (IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyI]-I oxocyclopentan.
    4) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2a-(6-Carbomethoxyhexyl) -3ß-[(1S)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.
    5) Verbindung nach Anspruch 2a nämlich 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3l3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.
    6) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-
    trans-2-octenyl]-1-oxocyclopentan.
    7) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan.
    8) Verbindung nach Anspruch 23 nämlich 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl] -^la-hydroxy-l-oxocyclopentan.
    9) Verbindung nach Anspruch 23 nämlich 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyll-^a-hydroxy-l-oxocyclopentan.
    10) Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl)-iia-hydroocy-l-oxocyclo.pentan, .
    6 0 9 8 16/1111
    11) Verbindungen der Formel B von Anspruch 1.
    12) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2c?- (6-Carboxyhexyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyI]-Iahydroxycyclopentan.
    13) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-33-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]· la-hydroxycyclopentan.
    1*1) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan.
    15) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfiny1-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan.
    16) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-
    ^a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan.
    17) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octe- nyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan.
    18) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(IS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyll-^a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan.
    19) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans- ^-■octenyll-ila-hydroxy-JLa-hy.droxycyclopentan. ^-- · . .._ ·
    6 0 9 8 16/1111 ORIGINAL INSPEQTEP
    20) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan.
    21) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-33-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan.
    22) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2o-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan.
    23) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß- [(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-lß-hydroxycyclopentan.
    2k) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carboxyhexyl)-3ß- [(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
    25) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-Ha-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
    26) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
    27) Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3ß-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans· 2-octenyl]-4a-hydroxy-lß-hydroxycyclopentan.
    . ·· . .- 28:) Verfahren .z.ur.., Her s.tellung von 3ß-(trans-2-...
    6098 1 6/1111 ORJGINAL INSPECTED
    Octenyl)-verbindungen, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt und die den Formeln:
    OORJ
    COOR-
    entsprechen, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3
    Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, ß-Chloräthyl, a-Chloräthyl, a-Chlor-ß-trichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt und die gewellte Linie (\) die α- oder 0-Konfiguration bedeutet, und den nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derjenigen dieser Verbindungen, worin R Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) eine 30-[(3S)-Hydroxy-träns-l-octenyl]-verbindung der " ..'FormelY * ' ' "'- ' ' : ■ ""''" ■ ·. -i,- · * - .
    609816/1111
    (Ha)
    2 6
    worin R5W und die gewellte Linie (ρ) die obigen Bedeu-
    2|
    tungen haben und R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Amins als Base mit einem substituierten Sulfenylchloridderxvat der Formel ClSR , worin R die obige Bedeutung hat, behandelt, um eine 3ß-(trans-2-Octenyl)-verbindung, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte SuIfenylgruppe trägt und die der Formel:
    )H
    0OR
    bzw.
    COOR
    (IHa)
    (HIb).
    entspricht, worin R , R-5, R4, W und die gewellte Linie (f) die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten,
    ■ *»
    609816/1111
    (b) die Verbindung der Formel HEa bzw. IIIb biologisch zu einer 3ß-(trans-2-Octenyl)-verbindung, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt und die der Formel:
    CIVb)
    2 "5 6
    entspricht, worin R , R , W und die gewellte (5) die obigen Bedeutungen haben, hydrolysiert und
    (c) gegebenenfalls die Verbindung der Formel IVa bzw. IVb in die entsprechenden nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt.
    29) Heilmittel, enthaltend eine Verbindimg genäß Anspruch 1-27.
    (Dr. Y
    609816/1111
    ORIGINAL IMSPECTED
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