CH615419A5 - Process for the preparation of novel prostaglandin derivatives carrying a substituted sulphinyl group in the (13S)-position - Google Patents

Process for the preparation of novel prostaglandin derivatives carrying a substituted sulphinyl group in the (13S)-position Download PDF

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CH615419A5
CH615419A5 CH726975A CH726975A CH615419A5 CH 615419 A5 CH615419 A5 CH 615419A5 CH 726975 A CH726975 A CH 726975A CH 726975 A CH726975 A CH 726975A CH 615419 A5 CH615419 A5 CH 615419A5
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CH
Switzerland
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octenyl
trans
hydroxy
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hydroxycyclopentane
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CH726975A
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Karl G Untch
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Syntex Inc
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandinderivate. welche den Formeln:
0
w
00H
bzw.
(IVa)
00H
(IVb)
entsprechen, worin R2 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluor-methyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, /3-Chloräthyl, «-Chloräthyl, a-Chlor-/3-trichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,5-Dichlorphenyl bedeutet, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt und die gewellte Linie (ç) die «- oder/j-Konfiguration bedeutet, sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln IVa und IVb erfolgt aus bekannten (15S)-Hydroxyprostaglandinen.
Nach der klassischen Auffassung sind Prostaglandine chemisch verwandte Hydroxyfettsäuren mit einer Kohlenstoffkette von 20 Kohlenstoffatomen und dem Grundgerüst der Prostansäure:
Prostansäure
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 und einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom 9 sind als Prostaglandine der PGE-Reihe bekannt; diejenigen, die anstelle der Oxogruppe eine Hydroxylgruppe tragen, werden als Prostaglandine der PGF-Reihe bezeichnet; durch das Suffix « oder ß wird die Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 angegeben. Die natürlichen Verbindungen sind die a-Hydroxyverbindungen. Sie können in verschiedenem Ausmass ungesättigt sein, insbesondere an den Kohlenstoffatomen 5, 13 und 17; die Mehrfachbindungen werden ebenfalls durch ein Suffix bezeichnet. Somit bedeutet z. B. PGE! eine Prostansäure mit einer trans-Doppelbindung in der 13-Stellung. Ein Überblick über die Prostaglandine und die Definition von primären Prostaglandinen findet sich beispielsweise in S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone Research 22, 153 bis 175 (1966) und S. Bergstrom, Science 157, 382 (1967).
Prostaglandine sind in Menschen- und Säugetiergewebe weit verbreitet und wurden bereits in sehr kleinen Mengen aus natürlichen Quellen isoliert. Ausserdem wurde eine Anzahl der natürlich vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese hergestellt [siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), J. Am. Chem. Soc. 92, 2586 (1970) und J. Am.
Chem. Soc. 93, 1489 bis 1493 (1971) und die dort zitierte Literatur, W. P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 5895
(1968), U. Axen et al., Chem. Commun. 303 (1969) und W. P. Schneider, Chem. Commun. 304 (1969)].
Wegen der bemerkenswerten Skala von biologischen und 20 pharmakologischen Eigenschaften, die diese Gruppe von Verbindungen aufweist, war ein starkes Interesse für solche Verbindungen vorhanden; dabei wurden nun die vorliegenden neuen (13S)-Sulfinylprostaglandinderivate, d. h. in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragenden, in 2a-Stellung 25 substituierten, in 3/j-Stellung einen trans-2-Octenylrest tragenden Cyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner 1S-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, und in 1-Stellung eine Oxo- oder Hydroxylgruppe tragenden, in 2«-Stellung substituierten, in 3/i-Stellung einen trans-30 2-Octenylrest tragenden 4a-Hydroxycyclopentanderivate, deren Octenylrest in seiner IS-Stellung durch eine substituierte Sulfinylgruppe substituiert ist, hergestellt.
Wie oben erläutert wurde, basiert die klassische Benennung der Prostaglandine auf Hydroxyfettsäuren mit einer 35 Kette von 20 Kohlenstoffatomen und dem Grundgerüst der Prostansäure. Für die natürlich vorkommenden Prostaglandine genügte diese Nomenklatur. Die erhöhte Kompliziertheit der neuen erfindungsgemässen Verbindungen erfordert aber eine systematischere Nomenklatur.
40 Daher werden die Verbindungen in der folgenden Beschreibung als substituierte Cyclopentane benannt, bei denen der Cyclopentankern folgendermassen numeriert wird:
Somit würde (dlJ-PGEj der Formel:
(CH2)6C02H
55
60
(CHg^CH,
systematisch als (dl)-2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-(3a-hydroxy-trans-1 -octenyl )-4a -hydroxy-1 -oxocyclopentan bezeichnet 65 werden.
Nach einer auf diesem Gebiet allgemein anerkannten Übereinkunft wird die an das Kohlenstoffatom 3 des Cyclo-pentanringes gebundene Kette von natürlich vorkommenden
615 419
Prostaglandinen, die eine trans-Doppelbindung benachbart dem Kohlenstoffatom 3 aufweist, durch die folgende Konfigurationsformel wiedergegeben:
(CH2)ijCH3
(2)
Das Symbol «(S)» vor einem Substituenten bezeichnet die absolute Konfiguration dieses Substituenten nach den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln [siehe Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 5, 385 (1966), Errata S. 511; Cahn et al., Angew.
Chem. 78, 413 (1966); Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Expertientia 12, 81 (1956); Cahn., J. Chem. Educ. 41, 116 (1964)]. Wegen des Zusammenhanges des bezeichneten Substituenten mit den anderen Substituenten in der Verbindung, die das Prefix a oder/3 aufweisen, wird durch die Angabe der absoluten Konfiguration eines der Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes festgelegt.
5 Somit würde PGEj, das natürlich vorkommende Antimere mit der in Formel 1 wiedergegebenen Struktur unter Anwendung der im folgenden verwendeten Nomenklatur systematisch als 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan bezeichnet werden; io die Verbindungen werden somit im folgenden als substituierte Cyclopentane benannt. Die Bezeichnung (3S) für die Konfiguration des Hydroxylsubstituenten in der an das Kohlenstoffatom 3 des Cyclopentanringes gebundenen Kette fixiert die Anordnung dieses Substituenten bezüglich der anderen Subis stituenten mit dem Prefix a oder ß und ergibt somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formeln IIa und IIb und das erfindungsgemässe Verfahren werden durch die folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben. 20 Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine 3/3-[(3S)-Hydroxy-trans-l-octenyI]-verbindung der Formel IIa oder IIb in Gegenwart eines Amins als Base mit einem Sulfenylchlorid der Formel C1SR3 behandelt, um eine 3/3-(trans-2-Octenyl)-verbindung der Formel lila bzw. Illb 25 zu erhalten, und (b) diese Verbindung biologisch hydrolysiert.
Herstellung der Verbindungen der Formel A
(la)
(2)
v'
•CO OR
00H
(3)
C00R
S=0
(IVa)
fidila)
5
Herstellung der Verbindungen der Formel B
615 419
(Ib)
-COOK
(2)
\y
COOK'
(Illb)
worin R2, R3 und W die obigen Bedeutungen haben und R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Ausdrücke «Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen» oder «Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» umfassen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen; die gestrichelte Linie stellt die a-Konfiguration dar.
Die bekannten Verbindungen der Formel Ia sind: 2«-( 6-Carboxyhexyl )-3 ß - [(3S )-hydroxy-trans-1 -octenyl ]-
1 -oxocyclopentan (11 -Desoxy-PGE!) 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexeny])-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (1 l-Desoxy-PGE2) 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/?-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl|-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan (PGEi) und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan (PGE2). Die bekannten Verbindungen der Formel IB sind: 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/}'-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
la-hydroxycyclopentan (1 l-Desoxy-PGFto) 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
1/3-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF^) 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-
l-octenyl]-la-hydroxycyclopentan (1 l-Desoxy-PGF^ ) 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-
1 -octenyl |-1/3-hydroxycyclopentan (11-Desoxy-PGF^) 2o-(6-Carboxyhexyl)-3/i-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
4a-hydroxy-l«-hydroxycyclopentan (PGFta) 2«-(6-CarboxyhexyI)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
4a-hydroxy- lß-hydroxycyclopentan (PGF ) 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan (PGF2a)
2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1 -octenyl]-4a-hydroxy- lß-hydroxycyclopentan (PGF^ ). 40 Das oben beschriebene Verfahren kann folgendermassen ausgeführt werden:
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib werden in die entsprechenden Alkylester, d. h. die Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb, übergeführt, indem man sie in herkömmlicher 45 Weise mit einem Überschuss eines Diazoalkans, z. B. Diazo-methan, Diazoäthan oder Diazopropan, in Äther oder Äthyl-acetat oder Mischungen davon behandelt.
Die Ester der Formel IIa bzw. IIb werden in Gegenwart eines Amins als Base, z. B. in Gegenwart von Triäthylamin, so N-Methylpyrrolidin oder Pyridin, vorzugsweise Triäthylamin, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Te-trahydrofuran oder Dimethoxyäthylenglycol, vorzugsweise Diäthyläther, bei einer Temperatur von 0 bis 35° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (ca. 20° C), mit einem substitu-55 ierten Sulfenylchlorid der Formel C1SR3, worin R3 die obige Bedeutung hat, zu den Estern der Formel lila bzw. Illb umgesetzt.
Geeignete substituierte Sulfenylchloride der Formel C1SR3 sind:
60 Methylsulfenylchlorid,
Äthylsulfenylchlorid,
Propylsulfenylchlorid,
Isopropylsulfenylchlorid,
n-Butylsulfenylchlorid,
65 Isobutylsulfenylchlorid,
n-Pentylsulfenylchlorid,
Isopentylsulfenylchlorid,
n-Hexylsulfenylchlorid u. dgl..
615 419
6
Cyclopentylsulfenylchlorid,
Cyclohexylsulfenylchlorid,
Cycloheptylsulfenylchlorid,
Chlormethylsulfenylchlorid,
Trichlormethylsulfenylchlorid,
Trifluormethyisulfenylchlorid,
Chlordifluormethylsulfenylchlorid,
Dichlorfluormethylsulfenylchlorid,
/3-Chloräthylsulfenylchlorid,
«-Chloräthylsulfenylchlorid,
a -Chlor-/?-trichloräthylsulfenylchlorid,
Benzolsulfenylchlorid,
p-Toluolsulfenylchlorid,
p-Chlorbenzolsulfenylchlorid,
2.4-DichlorbenzoIsulfenyIchlorid und
2.5-Dichlorbenzolsulfenylchlorid.
Die Ester der Formel lila bzw. Illb werden zu den entsprechenden freien Säuren der Formel IVa bzw. IVb biologisch, vorzugsweise enzymatisch unter Verwendung eines Pankreaslipasepräparates, hydrolysiert.
Die freien Säuren der Formel IVa bzw. IVb können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, d. h. von Salzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Grundverbindungen nicht signifikant verschlechtern, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind z. B. die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Eisen-, Magnesium-, Ammoniumsalze und dergleichen. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; z. B. können sie zweckmässig erhalten werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit einer etwa äquimolaren Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Ammoniak, Trime-thylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,/3-(Dimethylamino)-äthanol, /?-(Diäthylamiho)-äthanol, Arginin, Lysin, Coffein, Procain und dergleichen. Im typischen Falle erfolgt die Reaktion in einer wässrigen Lösung, die gegebenenfalls ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, bei einer Temperatur von ca. 0 bis 30° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Salze können mit Hilfe von herkömmlichen Ionenaustauscherverfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IVa und IVb zeigen pro-staglandinähnliche biologische Wirkungen und eignen sich somit für die Behandlung von Menschen und Säugetieren, wenn die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind Bronchodilatatoren und somit brauchbar für die Behandlung von Menschen und Säugetieren bei Bronchialkrämpfen oder wenn sonst starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Bekämpfung oder Linderung von Hypertension bei Menschen und Säugetieren und zeigen ferner eine Depressorwirkung auf das zentrale Nervensystem bei Menschen und Säugetieren, so dass sie als Sedativa brauchbar sind. Ausserdem sind die Verbindungen brauchbar zur Einleitung der Wehen bei der Schwangerschaft und zur Einleitung der Menstruation zur Korrektur oder Verringerung von abnormalen Erscheinungen bei der Menstruation. Die Verbindungen besitzen auch empfängnisverhütende Eigenschaften. Ausserdem zeigen sie entzündungshemmende Wirkungen und sind somit brauchbar als entzündungshemmende Mittel.
Die Verbindungen der Formeln IVa und IVb können in ganz verschiedenen Darreichungsformen verabreicht werden, und zwar entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder im Falle von Bronchodilatatoren für das Inhalieren eignen. Im typischen Falle werden die Verbindungen als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus den erfindungsgemässen Verbindungen und/ oder ihren Salzen sowie einem pharmazeutischen Träger bestehen. Die pharmazeutischen Träger können entweder Feststoffe, Flüssigkeiten oder Aerosole sein, in denen die Verbindung und/oder ihr Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert vorliegt, und können gegebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder pH-Puffernjittel enthalten. Für diesen Zweck geeignete Konservierungsmittel sind z. B. Benzylal-kohol und dergleichen. Geeignete Puffermittel sind z. B. Na-triumacetat und pharmazeutische Phosphorsäuresalze und dergleichen.
Die flüssigen Präparate können z. B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen haben, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die eine einfache Verabreichung genauer Dosierungen erlauben. Geeignete feste Träger sind z. B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit und dergleichen.
Für die Verabreichung durch Inhalieren können die Verbindungen z. B. als Aerosol verwendet werden, das die Verbindungen oder ihre Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Colösungsmittel (z. B. Äthanol) sowie gegebenenfalls mit Konservierungsmitteln und Puffermitteln enthalten. Zusätzliche allgemeine Informationen über die Verabreichung von Aerosolen durch Inhalieren finden sich in den USA-Patentschriften Nrn. 2 969 691 und 3 095 355.
Die Verbindungen der Formeln IVa und IVb werden im typischen Falle in Dosierungen von ca. 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand und dem Patienten ab.
Es versteht sich, dass beliebige der erhaltenen Verbindungen nach beliebigen geeigneten Trennungs- und/oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Extraktion, Filtration, Destillation, Eindampfen, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und dergleichen, abgetrennt und/oder gereinigt werden können.
Spezifische Erläuterungen über typische Trennungs- und/ oder Reinigungsverfahren finden sich in der folgenden Herstellung und den Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere gleichwertige Trennungs- und/oder Reinigungsverfahren angewandt werden.
Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele dienen zum besseren Verständnis der Erfindung.
Herstellung
Diese Herstellung erläutert Verfahren zur Herstellung eines Pankreaslipasepräparates, das zur Abspaltung von Estergruppen aus Carbalkoxycyclopentanen dienen kann. In dieser Herstellung werden 10 g rohe Pankreaslipase [siehe Biochem. Biophysics Acta. 23, 264 (1957)] in 65 ml Wasser von 0° C suspendiert. Die Suspension wird bei 0° C 1 Stunde lang gerührt und dann 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und bei 0° C für die spätere Verwendung aufbewahrt. Der Niederschlag wird wiederum in 65 ml Wasser von 0° C suspendiert und wie oben zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und mit der oben erhaltenen überstehenden Flüssigkeit vereinigt, worauf man diese unter Rühren zu 130 ml gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung von 0° C zugibt und dann 5 Minuten lang stehen lässt. Darauf wird das resultierende Gemisch 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Nie5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
derschlag isoliert und dann in so viel Wasser gelöst, dass sich 125 ml Lösung ergeben. Zu der wässrigen Lösung werden dann 15 ml gesättigte wässrige Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, wobei eine Suspension gebildet wird, die dann 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert wird. Die überstehende Flüssigkeit wird isoliert und mit 100 ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung behandelt, wobei eine zweite Suspension erhalten wird, die in zwei gleiche Portionen geteilt wird. Jede Portion wird wiederum 20 Minuten lang bei 10 000 g zentrifugiert, und in jedem Falle wird die überstehende Flüssigkeit verworfen (Dekantieren) und der Niederschlag isoliert. Jeder der Niederschläge wird vor der Verwendung bei 4° C aufbewahrt.
Das Pankreaslipase-Esterspaltungspräparat wird dann unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, indem man einen der obigen Niederschläge in 25 ml einer 0,lmolaren wässrigen Natriumchloridlösung und 0,05molaren Calciumchloridlösung auflöst und den pH-Wert dann durch vorsichtige Zugabe (d. h. Titration) einer 0,lmolaren wässrigen Natriumhydro-xydlösung auf 7,0 einstellt.
Beispiel 1 Umsetzung 1
Eine Lösung von 100 mg 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenylì-l-oxocyclopentan (Ia) in 10 ml eines Gemisches aus Äther und Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 1:1) wird mit überschüssigem ätherischem Diazomethan versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten wird. Es wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan (IIa) erhalten wird.
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]-1-oxocyclopentan eine stöchiome-trisch äquivalente Menge der anderen Ausgangsverbindungen der Formeln Ia bzw. Ib, d. h.
2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3j3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc-
tenyl]-1 -oxocyclopentan, 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
4a -hydroxy-1 -oxocyclopentan, 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-
l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
la-hydroxycyclopentan,
2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S )-hydroxy-trans-1 -octenyl ]-
1 /^-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-
1 -octenyl]- la -hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/?-[(3S)-hydroxy-trans-
1 -octenyl ]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-
4a -hydroxy- lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/i-[(3S)-hydroxy-trans-
l-octenyl|-4«-hydroxy- 1/3-hydroxycyclopentan,
verwendet, so erhält man
2«-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-
trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3^-[(3S)-hydroxy-trans-1-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4«-hydroxy-l-oxocyclopentan,
615 419
ein Öl mit folgendem NMR-Spektrum: ö riSs '3 0>^8 (3H,T),
3,64 (3H,S), 5,35 (2H,M), 5,56 (2H,M);
Massenspektrum: m/e 348 (M+ -H20), 330 (M+ —2H20);
und [a] g"3°H -71,4°, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/J-[(3S)-hydroxy-trans-1-octenyl]- la-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[ (3 S )-hydroxy-trans-1 -octenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-
trans-l-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-
trans-1 -octenyl]- lß-hydroxycyclopentan, 2a - (ö-CarbomethoxyhexylJ-Sß-f (3S)-hydroxy-trans-1 -oc-
tenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a- (6-Carbomethoxyhexyl)-3/3 - [ (3S)-hydroxy-trans-1 -oc-
tenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-
trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan.
Wenn man Diazoäthan oder Diazopropan anstelle von Diazomethan verwendet und von den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ausgeht, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Äthyl- und Propylester.
Beispiel 2 Reaktion 2
Eine Lösung von 70 mg (0,20 mMol) 2a-(6-Carbometh-oxyhexyl)-3/3 - [(3 S )-hydroxy-trans-1 -octenyl]-1 -oxocyclopentan (IIa) in 20 ml trockenem Diäthyläther, die 76 mg (0,75 mMol) Triäthylamin enthält, wird mit 40 mg (0,25 mMol) frisch destilliertem p-Toluolsulfenylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die gelbe Farbe verschwindet (nach ca. 20 Minuten), und durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Beendigung der Umsetzung (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das so erhaltene Filtrat eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 2:3 eluiert; man erhält 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/i-[(lS)-p-tolylsulfi-nyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (lila), das durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Hexan oder durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Hexan weiter gereinigt wird.
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-octenyl]-l-oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge anderer Carbomethoxy-verbindungen der Formel IIa bzw. IIb, d. h.
2cc-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(3S)-hydroxy-
trans-1 -octenyl]-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-1 -oxocyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3 - [(3S)-hydroxy-
trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/j-[(3S )-hydroxy-trans-l-octenyl]- la-hydroxycyclopentan, 2«-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc-
tenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-
trans-1 -octenyl]- la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-
trans-1 -octenyl]- lß-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxyhexyl)-3/3 - [ (3S )-hydroxy-trans-1 -oc-
tenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-l-oc-tenyl]-4«-hydroxy-l/3-hydroxycyclopentan,
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2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-
trans-l-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a - ( 6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(3S)-hydroxy-trans-1 -octenyl]-4a-hydroxy- 1/3-hydroxycyclopentan, verwendet, so erhält man in ähnlicher Weise 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3y3-[(lS)-p-tolyl-
sulfinyl-trans-2-octenyll-l-oxocyclopentan, 2a -(6-Carbomethoxyhexyl )-3/3-[(lS )-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolyI-
sulfinyI-trans-2-octenyl]-4a -hydroxy-1 -oxocyclopentan, ein öl mit folgendem NMR-Spektrum: <3tms'3 2,4 (3H,S),
3,64 (3H,S), 7,0 bis 7,6 (4H,M);
Massenspektrum: m/e 452 (M+ -2H20) und
[«lDetrahydrofuran + H°.
2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/?-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-CarbomethoxyhexyI)-3/?-[(lS)-p-toIyIsulfinyl-trans-
2-octenyl]-l/3-hydroxycycIopentan. 2a -( 6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3-[(l S )-p-tolyl-
sulfinyl-trans-2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3 -[(IS )-p-tolyl-
suIfinyl-trans-2-octenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyI ]-4a -hydroxy- la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-toIyl-sulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclo-pentan und
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolyl-
sulfinyl-trans-2-octenyl|-4a-hydroxy-l/3-hydroxycyclopen-tan.
Wenn man die Äthyl- und Propylester der Formel IIa bzw. IIb anstelle der oben beschriebenen Methylester verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Äthyl- und Propylester der 3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-derivate der Formeln lila bzw. Illb.
Wenn man beliebige der anderen substituierten Sulfenyl-chloride der Formel C1SR3, worin R3 die obige Bedeutung hat (mit Ausnahme von R3 = p-Tolyl), anstelle von p-Toluol-sulfenylchlorid verwendet und von verschiedenen Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb ausgeht, so erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden 3/3-(trans-2-Octenyl)-derivate der Formel lila bzw. Illb, deren Octenylrest in IS-Stellung einen substituierten Sulfinylrest trägt.
Beispiel 3 Reaktion 3
100 mg 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-toIyI-sulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan (lila) wird bei Raumtemperatur mit 20 ml eines Pankreaslipasepräparates gemischt, das nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt ist. Das Gemisch wird durch 5minütige Beschallung emulgiert und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird in 125 ml Aceton gegossen, filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf der resultierende Rückstand mit vier Portionen von je 25 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die Extrakte werden vereinigt und durch Eindampfen im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird über Kieselgeldünnschichtplatten Chromatographien, wobei man ein Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 9:1 verwendet. Das Produkt wird aus dem Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumverhältnis 3:1 entfernt. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2a- ( 6-Carboxyhexyl )-3/3 -[(IS )-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-tenylj-1 -oxocyclopentan (IVa).
Wenn man anstelle von 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[ ( 1S )-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl ]-1 -oxocyclopentan eine stöchiometrisch äquivalente Menge der anderen Methylester der Formel lila und Illb, d. h. 2a -(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3 -[ ( 1 S)-p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl|-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsuIfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyI)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan, 2u-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyi-trans-
2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-l/3-hydroxycyclopentan, 2a - (6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl )-3/3-[(lS )-p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyI]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl ]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[( 1S )-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycycIopentan, 2a-(6-Carbomethoxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsuIfi-nyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycycIopentan und
2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfi-
nyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l/3-bydroxycycIopentan, verwendet, erhält man in ähnlicher Weise 2«-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[( lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-1 -oxocyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-toIylsuIfinyl-trans-
2-octenyI]-4a-hydroxy-l-oxocycIopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-toIyIsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-l/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsuifinyl-trans-
2-octenyl]-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-1/3-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-oc-
tenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxyhexyl)-3/3-[( lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl ]-4a -hydroxy- lß-hydroxycyclopentan, 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-
2-octenyl]-4a-hydroxy-la-hydroxycyclopentan und 2a-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-3/3-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-1/3-hydroxycyclopentan. In ähnlicher Weise können die anderen Methylester der Formel lila bzw. Illb, die einen trans-2-Octenylrest tragen, der in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt, in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden.
In ähnlicher Weise können die Äthyl- und Propylester der [(lS)-p-Tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-derivate und der trans-2-Octenylderivate, die in IS-Stellung einen anderen substituierten Sulfinylrest tragen, in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden.
Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäss zugänglichen Salze. 2,0 ml 0,1 normales wässriges Natriumbicarbonat werden zu einer Lösung von 92 mg 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/j-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl|-l-oxocyclopentan (IVa) in 5 ml Methanol gegeben, worauf das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und liefert
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das Natriumsalz von 2«-(6-Carboxyhexyl)-3/i-[(lS)-p-tolyI-sulfinyl-trans-2-octenyl]-l-oxocyclopentan.
Wenn man die gleiche Verfahrensweise anwendet, aber l.Omolares Äquivalent Kaliumbicarbonat (in Form einer 0,1 normalen wässrigen Lösung) anstelle von Natriumbicar-bonat verwendet, erhält man das Kaliumsalz von 2a-(6-Carb-oxyhexyl)-3/j-[(lS)-p-tolylsulfinyl-trans-2-octenyl]-1-oxo-cyclopentan.
Nach dem gleichen Verfahren können auch die entsprechenden Natrium- und Kaliumsalze der anderen in Beispiel 3 erhaltenen freien Säuren hergestellt werden.
Biologische Daten 2a-(6-Carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-3/j-[(lS)-p-tolyl-sulfinyl-trans-2-octenyl]-4a-hydroxy-l-oxocyclopentan ist als Bronchodilatator wirksam, wie der folgende Versuch beschreibt:
Intravenöser Test für die Bronchodilatatorwirkung bei Meerschweinchen (intravenöser Histaminreiz) Materialien und Verfahren Weibliche Meerschweinchen, die 400 bis 500 g wogen, wurden mit Urethan (1 g pro kg, intraperitoneal) betäubt; sowohl die Luftröhre als auch eine Jugularvene wurden mit Kanülen versehen. Die Luftröhrenkanüle (Kunststoffschlauch) wurde an einen Harvard-Ventilator und -Druckwandler angeschlossen, um Veränderungen des Strömungswiderstandes 5 in den Atemwegen zu messen. Die Jugularkanüle (eine 22-g-Nadel) erlaubte die Injektion der intravenös verabreichten Materialien. Die Aufzeichnung wurde mit Hilfe eines Harvard Biograph ausgeführt. Ein Standardhistaminreiz wurde verabreicht, um die Empfindlichkeit des Tieres gegen Histamin zu io bestimmen. 5 Minuten später wurde das Testmaterial und danach ein zweiter Histaminreiz verabreicht. Wiederholte Hista-minreize wurden angewandt, um die Wirkungsdauer des Testmaterials zu bestimmen. Das Histamin wurde in 0,2 ml gepufferter Kochsalzlösung und das Testmaterial in Wasser verab-15 reicht.
Endpunkt
Die prozentuale Hemmung der Histaminreaktion wurde bestimmt, indem man die Höhe der Spitzenwerte in der Aufzeichnung des Strömungswiderstandes in den Atemwegen nach 20 der Verabreichung von Histamin mit und ohne Testmaterial mass.

Claims (3)

  1. 00 H
    bzw.
    COOH
    s=o
    R-
    (I-¥b)
    entsprechen, worin R2 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluor-methyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, /3-Chloräthyl, a-Chloräthyl, «-Chlor-/i-trichloräthyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 2,4-DichIorphenyl oder
    615 419
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 60 dass man zur Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher
    Salze die erhaltene Carbonsäure mit einer entsprechenden Base behandelt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa.
    65 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVb.
    2,5-Dichlorphenyl bedeutet, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt und die gewellte Linie (|) die u-20 oder //-Konfiguration bedeutet, und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) eine 3/3-[(3S)-Hydroxy-trans-l-octenyl]-verbindung der Formel:
    COOR
    00R
    oder
    (IIa)
    worin R2, W und die gewellte Linie (ç) die obigen Bedeutungen haben und R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Amins als Base mit einem substituierten Sulfenylchloridderivat der Formel CISR3, worin R3 die
    40 obige Bedeutung hat, behandelt, um eine 3/J-(trans-2-Octe-nyl)-verbindung, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt und die der Formel:
    entspricht, worin R2, R3, R4, W und die gewellte Linie (|) die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten, und
    (b) die Verbindung der Formel lila bzw. IHb biologisch zu einer 3/3-(trans-2-Octenyl)-verbindung, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt und die der Formel IVa bzw. IVb entspricht, worin R2, R3, W und die gewellte Linie (ç) die obigen Bedeutungen haben, hydroly-siert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3/3-(trans-2-Octenyl)-
    verbindungen, deren Octenylrest in IS-Stellung eine substituierte Sulfinylgruppe trägt und die den Formeln:
  3. 3 615 419
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