DE2539547A1 - Pgf tief beta -prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

Description

50 010 - BR

Anmelder: CARLO ERBA S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, Mailand/Italien

PG-Fß-Prostaglandine, Verfahr en zu ihrer Her st el lung und ihre therapeutische Verwendung

Die Erfindung betrifft PGFo-Prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Es ist bekannt, daß PG-Fg-Prostaglandine, insbesondere P ( 5<3 j 13t-9& j 1 Ία, 15S--Trihydroxy"-prostädiensäure ), wertvolle phanaakologische Eigenschaften aufweisen, daß sie insbesondere eine relaxierende Wirkung auf die Bronchienmuskeln haben und sich daher für die Behandlung von Asthma eignen.

HrFß-Prostaglandine wurden bisher immer durch Reduktion der entsprechenden PGE-Prostaglandine der Formel

OH hergestellt. In allen Fällen führt jedoch diese Reaktion,

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wobei die Reduktion mit gemischten Hydriden, wie z.B, Alkaliborhydriden, oder, wenn möglich, katalytisch durchgeführt wird, zu einer Mischung der beiden epimeren Alkohole (9ß und 9oc), die mit Hilfe komplizierter und kostspieliger chromatographischer Verfahren voneinander getrennt werden müssen, wobei man eine Ausbeute an PGF_ß-Derivaten von nicht mehr als 50 % erhält.

Es wurde nun ein neues generelles Verfahren zur Herstellung von HxF_ß-Prostaglandinen der Formel QR' ^

(5H

worin R· Wasserstoff oder Acyl bedeutet, gefunden, bei dem man von den entsprechenden PGFn-Prostaglandinen der Formel QH

3»

ÖH

ausgeht, bei dem diese in praktisch quantitativen Ausbeuten erhalten werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von PGFß-Prostaglandinen und ihrer 9-Acyloxy-Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 9oc-Hydroxy-Gruppe eines PGF -Prostaglandins in Gegenwart einer Verbindung der Formel M^VT,, worin M^v ein Metalloid der Gruppe V des Periodischen Systems der .Elemente und Y eine Alkyl-, Bialkylami.no- oder Arylgruppe bedeuten, und eines Wasserstoffakzeptors mit einer Carbonsäure selektiv verestert unter

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direkter Bildung eines PGFß~9~Acyloxy-Derivats, das nach üblichen Verfahren in das gewünschte PGFß-Prostaglandin überführt werden kann.

In dem als Ausgangsmaterial verwendeten PGF -Prostaglandin ist nur die 9a-Hydroxygruppe frei, weil die Veresterung selektiv sein muß, während die anderen Hydroxygruppen, insbesondere die 11- und 1^-Hydroxygruppen, durch übliche Schutzgruppen geschützt sind, insbesondere durch Bildung von Äthern, in denen die Ätherbindung unter milden Reaktionsbedingungen gespalten werden kann. Die oben genannte Veresterungsreaktion, bei der eine vollständige Inversion der Konfiguration der Hydroxygruppe in der 9-Stellung auftritt, ist deshalb besonders wichtig nicht nur aus dem Grunde, daß, wie oben angegeben, es dadurch möglich ist, praktisch quantitative Ausbeuten zu erhalten, sondern auch im Hinblick auf die Tatsache, daß ein PGF_a-Prostaglandin mit der freien Hydroxygruppe in der 9-Stel lung und den geschützten Hydroxygruppen in den 11- und 15-Steilungen, insbesondere durch Bildung der oben angegebenen Ätherbindungen, das übliche Zwischenprodukt bei den bekanntesten Verfahren zur Totalsynthese von natürlichen Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen darstellt (vgl. Fried et al., in "J. Am. Chem. Soc", ^, 4-34-2 (1972), Corey et al in "J. Am. Chem. Soc", £1., 5675 (1969), und ibid., 22, 397 (197O)).

Die vorstehend genannte Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einen inerten wasserfreien Lösungsmittel, das

-4- 3539547

vorzugsweise aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, der linearen oder cyclischen Äther, wie A" thy lather, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, und der halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Dichloräthan, ausgewählt wird, durchgeführt. Alle "verwendeten Reagentien, d.h. die Verbindung der Formel M⁷Y,, die Veresterungssäure und der Wasserstoffakzeptor, werden in einer Menge von mindestens 1,5 Mol pro Mol Alkohol verwendet, wobei die Reagentien vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 4 Mol pro Mol Alkohol verwendet werden.

In der Verbindung der Formel M⁷Y, bedeutet M^v vorzugsweise P, As, Sb, insbesondere P. Wenn in der gleichen Verbindung Y Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsY/eise um eine C/1-Cg-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, während dann, wenn Y Aryl bedeutet, es sich dabei vorzugsweise um Phenyl handelt; wenn Y Dialkylamino bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Dimethylamine. Die Verbindung der Formel M Y₇, wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin und Hexamethyltriaminophosphin der Formel C (CHO₂N] ,p.

Bei dem verwendeten Wasserstoffakzeptor handelt es sich vorzugsweise um einen Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure, es können aber auch andere Wasserstoffakzeptoren verwendet werden, wie z.B. Chinone, wie Chloranil (2,5,5i6~Tetrachlorchinon) und 2-,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon oder Azobisformamid. Ein bevorzugtes Beispiel für einen Wasserstoffak-

l0ft"H271Ö24

_ 5 —

septor ist die Verbindung der Formel

N - COOR"

Il

N - COOR"

worin R" eine allgemeine Alkylgruppe "bedeutet.

Die Veresterungsreaktion mit einer Inversion der Konfiguration der Hydroxygruppe in der 9-Stellung läuft nach dem folgenden" Schema ab:

HO {f

N-COOR."

Il

N-COOR"

R -COOH

Y^M^T *-» O

HN-COOR HN-COOR

ΛΪ3

9-

Z eine Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe und R„ den Rest einer generellen Carbonsäure bedeuten,

wobei in der nachfolgenden Reaktion die Bildung eines Oxonium-Zwischenproduktsalzes auftritt, aus dem das Oxid der Verbindungen der Formel M⁷Y, und der Ester des invertierten Alkohols gebildet werden:

R₀-C-OH+ b-C-OH + M^VY

R -C_rO-C — b +

609 812/102Λ

N-COOR"

N-COOR"

HN-COOR"

I
HN-COOR"

worin die Symbole a, b, c an dem Kohlenstoffatom des Alkohols drei voneinander verschiedene Substituenten bedeuten (d.h. das Kohlenstoffatom des Alkohols ist asymmetrisch). Bezüglich der Art der als Veresterungsmittel verwendbaren Carbonsäure besteht keine Beschränkung und sie kann entweder aliphatisch sein, wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure oder Propionsäure, oder sie kann aromatisch sein, wie z.B. Benzoesäure und p-Pheny!benzoesäure, oder sie kann cycloaliphatisch sein, v/ie z.B. Gyclopenty!propionsäure, oder sie kann cycloaromatisch sein, wie z.B. Phenylessigsäure, oder es kann sich um eine heterocyclische oder cycloheterocyclische Säure, wie z.B. (2'-Tetrahydrofuryl)propionsäure, handeln.

Wie oben angegeben, sind die in den 11- und 15-Stellungen in dem als Ausgangsmaterial verwendeten PGP -Prostaglandin vorhandenen Hydroxygruppen sowie die anderen gegebenenfalls vorhandenen Hydroxygruppen auf übliche Weise durch geeignete Schutzgruppen, wie z.B. Ester- und Äthergruppen, geschützt. Beispiele für konventionelle Ätherschutζgruppen sind die Acetaläther, die Enoläther und die Silyläther. Bevorzugte Äthergruppen sind folgende:

^CH3

609812/1Ö24 .

worin V/ -0- 'oder -CHp- und Alk eine C^-Cg-Alkylgruppe bedeuten»

Der wie oben angegebene Schutz der Hydroxygruppen kann auch durch Acylierung mit geeigneten Säuren, wie z.B. Essigsäure oder p—Pheny!benzoesäure, bewirkt werden. Auch hier ist die Carboxylgruppe am Ende der α-Kette, falls vorhanden, ebenso wie andere Carboxylgruppen, die gegebenenfalls vorhanden sind, in analoger Weise durch Veresterung mit einem beliebigen (generellen) Alkohol geschützt.

Wie oben angegeben, verläuft die Reaktion praktisch quantitativ insofern, als die Menge an Δ ^"^-ungesättigten Derivaten immer unterhalb 10 % liegt und in der Regel nicht mehr als 2 bis 3 % beträgt, insbesondere bei Vervrendung der p-Phenylbenzoesäure oder der Benzoesäure als Veresterungsmittel. Das bei der Umsetzung erhaltene PGFß-9-lcyloxy-prostaglandin kann in jeder beliebigen Reihenfolge gereinigt, entäthert und gegebenenfalls verseift, erneut acyliert oder in ein Salz überführt werden.

Die Reinigung kann leicht mittels Säulenchromatographie, vorzugsweise mit Silicagel, unter Verwendung von beispielsweise Methylenchlorid, Äthyläther,.Cyclohexan, Äthylacetat als Eluierungsmittel durchgeführt werden. Wenn es sich bei der Verbindung der Formel M^VY^ um Hexamethyltriaminophosphin handelt, kann das daraus resultierende Oxid C(CH^)₀N]-,P—>· 0

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durch. Waschen mit Säuren direkt entfernt werden und dadurch wird das Reinigungsverfahren einfacher, so daß die Reinigungsstufe in einer Säule vermieden wird. Die Reinigung kann entweder vor oder nach der Entätherung und Verseifung durchgeführt werden.

Die Entätherung wird vorzugsweise in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. aliphatischen Alkoholen mit einem

niederen Molekulargewicht, linearen oder cyclischen Äthern, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Ketonen, wie Aceton, durch Umsetzung mit wäßrigen Mineralsäuren, wie 0,5 bis 2 η Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer Polycarbonsäure, wie einer 0,25 η Oxalsäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur und durch nachfolgendes Verdampfen des organischen Lösungsmittels unter Vakuum durchgeführt. Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen kann die Verseifung der bei der Veresterung des 9-Hydroxy-PGF -prostaglandins erhaltenen Verbindung zu verschiedenen Ergebnissen führen· Wenn nämlich die Verseifung in einem Alkohol, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, durchgeführt wird, werden PGPß-Prostaglandine erhalten, in denen die Carboxylgruppe an dem Ende der α-Kette, falls vorhanden, sowie andere eventuell vorhandene Carboxylgruppen verestert bleiben, während dann, wenn die Verseifung in wäßrigen Alkoholen durchgeführt wird, freie Carboxylgruppen erhalten werden. In beiden Fällen werden bei der Verseifung Verbindungen erhalten, in denen entweder die

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9ß-Hydroxygruppe oder die anderen Hydroxygruppen, wenn sie vorher durch Acylierung geschützt worden sind, freie Hydroxygruppen sind. Sowohl die gegebenenfalls durchgeführte erneute Acylierung der 9ß-Hydroxygruppe als auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung in ein Salz mit pharmazeutisch verträglichen Basen werden auf übliche Weise unter Anwendung in der organischen Chemie üblicher Verfahren durchgeführt.

Das vorstehend beschriebene Verfahren kann zur Synthese irgendeines beliebigen PGFß-Prostaglandins, sowohl eines natürlichen als auch eines synthetischen, angewendet werden, unabhängig von den Modifikationen an den α- und cc—Seitenketten. Beispiele für PGFn-Prostaglandine, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können, sind solche der allgemeinen Formel

R. O_- H

(α-Kette)

worin bedeuten:

D eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe, eine Carboxyamid-, Carboxyester-, Tetrazolyl- oder -CH₂-0H-Gruppe,

R_x, Wasserstoff oder eine -CO-R -Acylgruppe, worin R_ den Rest einer allgemeinen Carbonsäure bedeutet,

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einer der Eeste IL, ^²¹*³· ^ Hydroxy und der andere Wasserstoff oder Alkyl,

A -CH₂-Gh₂- oder CiS-CH=CH-,

B -CH₂-CH₂-, trans-CH=CH- oder -C=C-,

-2t

G die Gruppe -C- (gh ) -R, oder die CiS-CHo-CH=CH-CH₀-CH₃,-

Gruppe, worin η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten kann,

R^ und Rr Wasserstoff oder Alkyl,

Wasserstoff oder den Rest -CH-—^ j _f

worin X -GH2- oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten,

die hergestellt werden können aus einem PGF -Prostaglandin der allgemeinen Formel

(Q)

worin D· einen Carboxyester-, Carboxyamid-, Tetrazolyl- oder -CH₂-OH-ReSt mit freier Hydroxylgruppe oder auf übliche Weise geschützter Hydroxylgruppe bedeutet, A, B und G die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z und einer der Reste R¹ P und R¹^ eine Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring bzw. an die Kette gebundene Schutz-

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gruppe und der andere der Reste R'p "und R', Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,

durch Umsetzung mit einer Carbonsäure R₀-COOH, worin R„ wie

a a

oben definiert ist, in Gegenwart einer Verbindung der Formel M Y₇T₉ worin M und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und eines Wasserstoffakzeptors unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R COO _%H
a

^R?2^V3

worin D" eine Carboxyester-, Carboxyamid-, Tetrazolyl- oder

-CH₀OCOR -Gruppe oder einen -CH₀OH-ReSt mit auf übliche Weise d. a c-

geschützter Hydroxylgruppe, wie oben angegeben, bedeutet und R , R'pi R'*» -^v ^Βί G" ^λΧΏ& ^z ^^{e ot)e}n angegebenen Bedeutungen haben,

die in jeder beliebigen Reihenfolge gereinigt, entäthert und gegebenenfalls verseift, erneut acyliert oder in ein Salz überführt werden kann.

Die PGF -Prostaglandine der Formel Q, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden; so können beispielsweise die PGF -Prostaglandine, in denen B trans-CH=CH- bedeutet, nach dem oben erwähnten, von Corey beschriebenen generellen

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Verfahren hergestellt werden, die Prostaglandine, in denen B -CHp-CHp-bedeutet, können aus solchen hergestellt werden, in denen B -GH=CH- bedeutet, durch katalytisch^ Hydrierung, beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle, während die PGF Prostaglandine, in denen B -G=C- bedeutet, beispielsweise wie von C. Gandolfi et al. in "Il Farmaco, Ed. Sc", 2£, 1125 (1972), beschrieben, hergestellt werden können. Die verschiedenen Substituenten können an der Cu-Kette leicht erhalten werden durch Verwendung eines geeigneten Phosphonats, das wie von E.J. Corey et al. in "J. Am. Chem. Soc", ^O, 3247 (1968), und von E.J. Corey und G.K. Kwiatkowsky in "J. Am. Chen. Soc", 88, 5654· (1966)_!)beschrieben, hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen PGPo-Prostaglandine, die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet sind

worin bedeuten:

E eine Tetrazolyl- oder -CH₂-0H-Gruppe oder eine -COR"'-Gruppe, worin R"¹ eine Aminogruppe bedeutet, oder einen -OR^-Rest, worin R¹^ Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, Trihalogenalkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeutet,

Wasserstoff oder ein -COR^-Acyl, worin R^ Wasserstoff oder 609812/1024

sein kann, einen Phenyl-(CHp) _R .

rtj Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten kann, und worin der Phenylrest durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Phenyl und Cycloalkylalkyl substituiert oder . unsubstituiert sein kann oder vrorin R^ den folgenden Rest bedeuten kann

CM-(CH,) -

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4-, X -CHo- oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und n^ wie oben definiert ist,

einer der Reste R2 und R, Hydroxy und der andere Wasserstoff oder C₁-Cg-Alkyl,

R₂, und Er unabhängig voneinander Wasserstoff oder n die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 5» Rg Wasserstoff oder die Gruppe -CK ^{f m}

worin X und m die^bben angegebenen Bedeutungen haben, A -CH₂-CH₂- oder cis-CH=CH-

und worin dann, wenn R eine -COR"'-Gruppe bedeutet, in der R"¹ ein -OR¹^-ReSt ist, η die Zahl 3 oder 4, A -cis-CH=CH-,

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R^ und Rg Wasserstoff und einer der Reste R^, und R₁- Wasserstoff und der andere ein 16S- oder 16R-C^-Cg-Alkyl bedeuten,

die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus einem PGF -Derivat der allgemeinen Formel hergestellt werden können:

'-JL^ A

2 '2? 4 II

i A 2 η 6

worin R eine Tetrazolyl- oder -CH^-OH-Gruppe mit einer freien Hydroxylgruppe oder einer in üblicher Weise geschützten Hydroxylgruppe oder eine -COR"·-Grupr>e bedeutet, worin R"¹

IV ™.

ein Amino- oder -OR -Rest ist, worin R C^-C.p-Alkyl oder Trihalogenalkyl bedeutet, A, R^, R₁-, Rg, n, Z, R¹ ^ und R¹, die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten PGF -Derivate der

CX

oben angegebenen Formel II können nach dem vorstehend in bezug auf die Herstellung der PGF -Derivate der Formel Q, worin B -C=C- bedeutet, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In den hier angegebenen Formeln zeigen die durchbrochenen Linien ('Mini) an, daß die Substituenten sich in der cx-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene bzw. unterhalb der Kettenebene befinden, während die durchgezogenen Linien ( ""««S) anzeigen, daß die Substituenten in der ß-Konf iguration, d.h. oberhalb der Ringebene bzw. oberhalb der Kettenebene,

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vorliegen. Wie aus den o"ben angegebenen Formeln hervorgeht, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebundene Hydroxygruppe entweder in der α-Konfiguration ( -C- : 15S-

15
oder in der ß-Konfiguration( -C-- : 15R-OIe) vorliegen· Auch ist

2 Uli

in den oben angegebenen Formeln, wenn R eine -COR"'-Gruppe bedeutet, worin R"¹ ein -OR¹^-ReSt ist, η die Zahl 3 oder 4-, A cis-CH=CH-, R^, und Rg Wasserstoff bedeuten und nur eine Alkylgruppe an dem Kohlenstoffatom in der 16-Stellung vorliegt, dieser Substituent nur in der α-Stellung

J6 oder in der ß -Stellung _c™ k~ ' i

^H „ ^Kj

vorhanden. Das heißt mit anderen Porten, daß dann, wenn gleichzeitig R eine COR"·-Gruppe, worin R"¹ ein -OR¹^-EeSt ist, . η die Zahl 3 oder 4, A cis-CH=CH-, R^ und Rg Wasserstoff "bedeuten und nur eine Alkylgruppe an dem Kohlenstoffatom in der 16-Stellung vorhanden ist, diese Alkylgruppe niemals eine 16(S,R)-Alkylgruppe, sondern nur eine 16S- oder 16R-A1-kylgruppe sein kann, während dann, wenn R von -COR"¹, worin R"¹ ein -OR -Rest ist, verschieden ist und/oder η von der Zahl 3 oder 4 verschieden ist und/oder A -CHo-CHo- und/oder E^j und/oder R^- von Wasserstoff verschieden sind, die oben angegebenen Formeln auch 16(S, R)-Alkylverbindungen, d.h. die Mischung der beiden 16R- und 16S-Diastereoisomeren, •umfassen.

Wenn in der Formel I Bß ^die Gruppe "*^c

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bedeutet, wird sie vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Cyclohexyl, Oyclopentyl, 2'-Tetrahydrofuryl, η "bedeutet vorzugsweise die Zahl 2 oder 4-, während η_Λ vorzugsweise die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet.

Wenn der Phenylrest (0)durch eine Cycloalkylalkylgruppe substituiert ist, handelt es sich bei dieser Gruppe vorzugsweise um Cyclopentylmethyl oder Cyclopentyläthy1 oder Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl. Wenn R^ Cj-C₁ Q-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl oder Äthyl oder Propyl, wenn es einen Phenyl-(CHp)_n -Rest bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Phenyl, Benzyl oder p-Phenylphenyl; wenn R_b

^b -(CH > -q

^{d π}ι

bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Cyclopentyläthyl oder Cyclohexyläthyl oder (2'-Tetrahydrofuryl)äthyl. Wenn R Trihalogenalkyl bedeutet, handelt es sich dabei vor-

zugsweise um -CH₂-CCl^. Die Alkylgruppen können verzweigt oder geradkettig (unverzweigt) sein. Beispiele für Kationen von pharmazeutisch verträglichen Basen sind Metallkationen, wie z.B. die Kationen von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, oder organische Aminkationen, wie z.B. die Kationen von Trialkylaminen.

Bei den co -Homo verb indungen handelt es sich um Verbindungen, in denen η = 4, bei den Nor-Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, in denen η = 0, 1 oder 2. Besonders bevorzugte Verbindungen "der Erfindung sind folgende:

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16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF_2ß;
16S-Methyl-20 W-homo-13,14-deb;/dro-PGF_2ß; 16R-Methyl-13,14~dehydro-PGF_2ß;
16R-Methyl-20 Co-homo-13,14-dehydro-PGF_2ß.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie natürliche Prostaglandine verwendet werden, sie sind diesen gegenüber jedoch durch eine geringere Inaktivierungsrate insofern charakterisiert, als sie keine Substrate für das Enzym 15-Hydroxy-prostaglandindehydrοgenäse darstellen, das bekanntlich die natürlichen Prostaglandine schnell inaktiviert, und sie weisen eine selektivere Wirkung auf. Insbesondere in Form von PGF^ können ^s^^e ebenso wie PG-F₂R als äntimagensekretorische und Antigeschwür-Mittel verwendet werden, im Vergleich zu I⁵GF₂₀ besitzen sie jedoch eine höhere Aktivität (Wirksamkeit), wie aus den Werten der folgenden Tabelle zu ersehen ist, in denen die Antigeschwür·- und äntisekretorischen Aktivitäten von PGF_2ß auf den Wert 1 festgesetzt wurden.

Tabelle

Antigeschwür- antisekretorische Aktiaktivität*bei Ratten vität ** bei Ratten

Wirkungsver- ED,-_n*** Wirkungsver- ED™*** hältnis hältnis ->^ö

PGF_2ß 1 1,579 1 '1

16S-Methyl-13,1^z»~

dehydro-PGF_2ß 3,5 0,472 2,5 0,558

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Fußnoten zur Tabelle:

* Die Geschwüre wurden nach dem Verfahren von Takagi-Okabe (K. Takagi et al., "Jap. J. Pharm.", 18, 9 (1968)j hervorgerufen

** gemäß Shay (H. Shay et al., "Gastroenter.", 26, 906 (1954-) *** ausgedrückt in mg/kg.

Selbst die Verbindung 16R-Methyl-13,14~dehydro-PGF_2ß hat sich in den gleichen Tests noch als etwa viermal wirksamer als Antigeschwür- und antisekretorisches Mittel erwiesen als

In den oben angegebenen Tests wurden die Verbindungen subcutan verabreicht. Außerdem weisen die Verbindungen der Formel I noch eine bronchxendilatorische Aktivität auf und eignen sich deshalb als Mittel gegen Asthma«, So ist beispielsweise 16S-Methyl-13,14~dehydro-PGF_2ß etwa 5- bis 6-mal aktiver in bezug auf Bronchienspasmen bei Meerschweinchen als die natürliche PGFpß· Die Antibronchienspasmenaktivität (Antiasthmaaktivität) wurde bei Meerschweinchen bestimmt, die in Gruppen aufgeteilt und mit einem Histaminspray (0,2 %ige wäßrige Lösung von Histaminhydrochlorid) behandelt wurden; dann wurde der Zeitpunkt, an dem bei dem Tier Bronchienspasmen auftraten, aufgezeichnet. 4- Stunden später wurden die gleichen Tiere mit einem Spray der untersuchten Verbindungen in verschiedenen Verdünnungen in Kochsalzlösungen und mit einem Spray der Standard-DGFoß-Lösung behandelt. Dann wurden sie wiederum mit einem Histaminspray (0,2 %) behandelt und wiederum wurden

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die Zeitpunkte festgehalten, an denen Bronchienspasmen auftraten·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, parenteral oder intravenös, in Form von rectalen Suppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge (Geschwindigkeit) von 0,01 bis 10, vorzugsweise von 0,05 bis 1 /ug/kg Körpergewicht des Säugetieres pro Minute verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I^ gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel^ enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können nach üblichen Verfahren hergestellt werden₅beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies„oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiums te ar at, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol und Cholesterin.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin verwendeten

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Abkürzungen "THP", ¹¹DIOX", "THi¹" stehen für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl bzw. Tetrahydrofuran.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,26 g (1,44,10""* Mol) Azodicarbonsäurediäthylester in 2 ml trockenem THP wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,38 g (1,44 χ 10 Mol) Triphenylphosphin und 0,2 g (3,73· 10""^ Mol) 5c,i3t-9oc,11oc-1^S-Trihydroxy-prostadiensäuremetbjlester-H,15-bis-THP-äther unter Kühlen auf 20 bis 22⁰C zugetropft. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das in Äthyläther gelöst wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über NaoSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Die dabei erhaltene Mischung von Triphenylphosphinoxid und 5c,-13t-9ß,11a,15S-Trihydroxy-prostadiensäuremthylester-11,15-bis-THP-äther-9-p-phenylbenzoat wurde mit 8 ml Aceton und 6 ml einer 0,2 η wäßrigen Oxalsäure 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur behandelt. Nach der Entfernung des Acetons.im Vakuum wurde die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem (NH^)pSO^ gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Rohmaterial wurde an einer kurzen Silicagelsäule (10 g) absorbiert und nach dem Eluieren

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mit Cyclohexan/Äthyläther (60/40) (zur Entfernung der Verun reinigungen) und danach mit Ithyläther wurden 180 mg reines 5c,13t-9ß,11a,15S-Trihydroxy-prostadiensäure-methylester-9-t-phenylbenzoat in Form eines Öls erhalten, ίού-Q = ° Ca]O = -198° )

Eine Lösung dieser Verbindung in trockenem Methanol wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang in Gegenwart von 55 mg K^CO;* auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO^, getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und dann wurde der Rückstand an einer kleinen Silicagelsäule (3 g) absorbiert. Nach dem Eluieren mit Xthyläther zur Entfernung von Methyl-p-phenylbenzoat und danach mit Äthyläther/Äthylacetat erhielt man 117 mg (Ausbeute 93 %) 5c,13t-9ß,11a,15S-Trihydroxy-prostadiensäuremethylester, F. 88 bis 89,5°C (aus Äthyläther/Isopropyläther), ial^ = -4,9°, Ca]₅₆₅O = -2° (ItOH). Bei der Dünnschichtchromatographieanalyse an Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel bei zwei 17 cm-Laufstrecken bei 20⁰C war diese Verbindung mit einem R_f von 0,076 völlig frei von dem PGF_2a-Methylester (R_f = 0,116).

Eine Lösung von 100 mg des PGFp_ß-Methylesters in 6 % K₂CO, in 80 %igem wäßrigem Methanol (6 ml) wurde 1 Stunde lang unter

Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Lösungsmittels

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und nach dem Ansäuern auf pH 4,5 erhielt man durch Extrahieren mit Äthylacetat 89 mg reine 5c,1JtTi9ß,11a,i5S-Trihydroxy-prostadiensäure (PGFpß), Ca]₃₃ = -1,8°, Ca]τ^ςΟ = -2,6° (ItOH) .

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,26 g Azodicarbonsäurediäthylester in 2 ml trockenem THP wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,38 g (1,44.10*"·^ Mol) Triphenylphosphin, 0,107 g (1,44.10""* Mol) Propionsäure und 0,2 g (3,73-10"* Mol) 5c,13t-9a,11a,i5S-Trihydroxy-prosbadiensäuremethylester-11,15-bis-THP-äther zugetropft. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und das rohe Material, eine Mischung von Triphenylphosphinoxid und PGF2_ß-Methylester-11,15Ms-THP-äther-9-propionat^wurde mit 6 % KpCO^ in 80 %igem wäßrigem Methanol 2,5 Stunden lang bei Rückflußtemperatur behandelt. Nach der Entfernung des größten Teils des Alkohols im Vakuum wurde die wäßrige Phase mit 8 ml 0,25 n KOH verdünnt und mit Benzol/Äthyläther (3Ο/7Ο) extrahiert, um das Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde auf pH 4,5 bis 4,8 angesäuert, mit Pentan/Äthyläther (1/1) extrahiert und dann wurden die organischen Extrakte nach dem Waschen mit gesättigtem (NHO₂SO^, bis zur Neutralität zur Trockne eingedampft, wobei man 168 mg (Ausbeute 86 %) P&F_2ß-11,15-Bis-THP-äther erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml Aceton und 6 ml einer 0,2 η wäßrigen Oxalsäure wurde 6 Stun-

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den lang auf 40 C erhitzt; nach der Entfernung des Acetons im Vakuum durch Extrahieren mit Äthyläthef erhielt man 90 mg (Ausbeute 82 %) HJF_2ß, F. 94 bis 96°C.

Beispiel -3

Zu einer gerührten Lösung von 0,79 g Triphenylphosphin, 0,18 g Essigsäure und 535 mg 5c-9oc,11a,15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-insäure-äthylester-11a,15S-bis-THP-äther in 30 ml trockenem Benzol wurden über einen Zeitraum vom 5 bis 7 Minuten 523 mg Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit einer 5 %igen NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, über Na getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde nach dem Lösen in 20 ml Aceton und 15 ml einer 0,2 η wäßrigen Oxalsäure 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt; das Aceton wurde eingedampft und die wäßrige Phase wurde mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und man erhielt rohes 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-insäureäthylester-9-acetat·

530 mg (Ausbeute 9O %) der reinen Verbindung, Ca]_D = -19*2° (ÄtOH) wurden erhalten durch Reinigung an einer kurzen Silicagelsäule (20 g) unter Verwendung von Cyclohexan/Äther (75/25) als Eluierungsmittel. Eine Lösung des reinen invertierten Esters in 6 % K₂GO₃ in MeOH/H₂O (80/20) (25" ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum zur Entfernung des Methanols wurde die Lösung angesäuert und mit Äthyl-

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äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem (NH^gSO^, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man die 5-cis-9ß,11a,15S-Trihydroxy-prost 5-en-13-insäure(13,14~-Dehydro-PGF_2ß) erhielt.

Beispiel 4- :

Eine Lösung von 1,05 g Diäthylazodicarboxylat in 10 ml trockenem THF wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,095 g 5c-9a,11cx,15S--Trihydroxy-

THP-äther, 1,5 g Triphenylphosphin und 0,735 S Benzoesäure in 25 ml trockenem CHF, die auf 20 bis 22°C gekühlt wurde, zugetropft. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Äthyläther und Pentan (2/1) aufgenommen, um den größten Teil des Triphenylphosphinoxids zu entfernen. Die organische Phase wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und an einer Silicagelsäule (40- g) absorbiert. Nach dem Eluieren mit Cyelohexan/Äthyläther (80/20) erhielt man 1,15 g 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-9~benzoat-11,15-bisr-THP-äther, Ca3_D = -28° (CHCl₅).

Unter Anwendung praktisch des gleichen Verfahrens, wobei diesmal jedoch die Benzoesäure durch die Moläquivalente an Ameisensäure, Propionsäure, Essigsäure, Buttersäure, p-Pheny!benzoesäure, Capronsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexy!propionsäure, 2-Tetrahydrofury!propionsäure,

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Phenylessigsäure und Pheny!propionsäure ersetzt wurde, wurden die folgenden 9-Ester des 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insaure-methylester-.11,15~bis-<rHP-äthers auf die gleiche Weise hergestellt:

- Formiat. , [a]^ = -42° (CHCI₃);

- Acetat., [aJ_D = - 38° (CHCI₃);
-Bropionat , [α]_β = - 37° (CHCI₃);

- Butyrat, [aJ_D = - 36° (CHCI₃);

- p-ptienylbenzoat _r [α]_β = - 30° (CHCI ); Ea]₃₆Co= "103° (CHCI );

- Capronat· , [α]_β = -40° (CHCI₃);

- QyclopentyUpropionat , [α]_β = -37° (CHCI-);

- CyclohexyUpropionat , [_α]_β = -37° (CHCL·);

- 2^/-03etrahydrofuryl· propionat [α]_β = -lS° (9HC! ) ;

- phenylacetat , phenyl-propίonat

und die entsprechenden Trichlorathylester.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,83 g 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-niethylprost-5-en-13-insäure-methylester-9-benzoat-11,15-Ms-THP-StIi er in 25 ml Aceton wurden 2 Stunden lang "bei der Rückflußtemperatur mit 15 ml einer 0,4 η Citronensäure behandelt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft und die wäßrige Phase wurde mit Di— chlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei man 0,59 g 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-benzoat (16S-Methyl-131i^-dehydro-PGF^-methylester-9-benzoat) erhielt, Ca3_D = -29° (CHCl₃).

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Nach praktisch dem gleichen Verfahren und ausgehend von den in Beispiel 4- angegebenen Estern wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

16S-Methy 1-13/14-dehydro-PGF -methy I -ester-9-formi'at

[a]_D = -32° (CHCI₃);

16S-M ethyl-13,14-dehydro-PGF -methyI-ester-9-acetat

[a]_D = - 34° (CHCI₃);

l6S-MethyI-13,14-dehydro-PGF- -methy!-ester-9-prOpionate

[a]_D = -18° (CHCI₃);

16S-MethyI-13,14-dehydro-PGF -methy I-ester-9-butyr at

[a]_D = -32° (CHCI₃);

16S-Methy1-13,14-dehydro-PGF₂ -methy I-ester-9-p-phenyl benzoat [a]_D = -25.7° (CHCI₃); Ta]₃₆₅₀ - -123° (CHCI₃); 16S-M ethyl-13,14-dehydro-PGF -methyl~ester-9-capronat

[a3_D = - 34° (CHCi₃);

l6S-JJethy I -13,14-dehydr 0-PGF₉ -methy l-ester-9-cycl op ent y I-propionat [a]_ß = - 31° (CHCI₃);

16S-MethyI-13,14-dehydro-PGF -methyl-ester-9~cycIohexyI-

propionat [a]_ß = -29° (CHCI );

16S-Methy1-13,14-dehydro-PGF -methy I- ester-9-(2'-tetrahy-

2ß

drofuryl)-propionat [aJ_D=-27° (CHCI^); 16S-McthyI-13,14-dehydro-PGF^ -methy I- ester-phenyIacetat ■ [a]_D = -31° (CHCI₃);

I6S-IJ et hy I-13,14-dehydro-PGF- -methy I- ester-pheny I- prop ionat

und ihre' Q?r ί ch I or-äthy I -ester.

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-27- 253954?

Beispiel 6

Eine Lösung eines in Beispiel 5 hergestellten 9-Esters, z.B. von 0,47 g 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-benzoat in 10 ml 6 %igem K₂CO, in Me0H/H₂0 (80/20) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, auf ein geringes Volumen eingeengt, auf pH 5,2 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an 2 g saurem Silicagel absorbiert und mit Äthyläther/Äthylacet (8/2) eluiert, wobei man 345 mg 16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF_2ß (oder 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-erL-13-irtsäure), Coc3_D = +2,8°, CalUgcO = +20,5° (ÄtOH), erhielt.

Beispiel 7

Eine Lösung eines in Beispiel 5 angegebenen 9-Esters (z.B. von 430 mg (1 χ 10~⁵ Mol) 5e-9ß,11a,i5S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-acetat) in 10 ml trockenem Methanol wurde mit 154 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nach der Neutralisation mit 15 %iger wäßriger Essigsäure fast bis zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,36 g 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester (13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF_2ß-methylester), Ca]_D = +4,7°, Ca]₅₆₅O = +261° (ÄtOH), erhielt«

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-28- 25395

BeisOiel 8

Zu einer gerührten Lösung von 0,67 g 5c-9a,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-trichloräthylester~11,15-bis-THP-äther, 1,05 g Triphenylphosphin und 600 mg Phenylpropionsäure in 25 ml trockenem TEF wurde eine Lösung von 700 mg Diäthylazodicarboxylat in 10 ml THF bei einer Temperatur von etwa 20 bis 22⁰C zugetropft, wobei unter trockenen Bedingungen gearbeitet wurde. Das Rühren wurde weitere I5 Minuten lang fortgesetzt und dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an 25 g Silicagel absorbiert, wobei man nach dem Eluieren mit Cyclohexan/Äthyläther (95/5) 0,7 g (Ausbeute 87 %) 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-trichloräthylester-11,i5-"bis-THP-äther-9-phenylpropionat, Ca^_D = -15° (CHOI,), erhielt.

Unter ähnlichen experimentellen Bedingungen wurde, ausgehend von dem Isomeren 16R-Methylderivat das 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-trichloräthylester-11,15-bis-THP-äther-9-phenylpropionat hergestellt, -12° )

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,7 g 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-i3-insäure-trichloräthylester-11,15-bis-THP-äther-9-p-phenylpropionat in 6 ml Methanol und 1 ml einer wäßrigen 2n Citronensäure wurde 3 Stunden lang auf 40⁰C er

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hitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Methanols und nach dem Extrahieren mit Äthyläther wurde das Lösungsmittel aus den organischen Phasen verdampft, die durch 5 S Silicagel perkoliert wurden unter Verwendung von GyclohexanA Äthyläther (1/1). Dabei erhielt man 0,52 g 5c-9ß,Hoc,153-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-trichloräthylester-9-pnenylpropionat, Co^d = -8° (CHGl,,).. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens erhielt man, ausgehend von den 16R-Isomeren, das 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16R-methyl-prost~ 5-en-13-insäure-trichloräthylester-9-phenylpropionat, Cal^ = -11° (CHGl₃) ο

Beispiel 10

Eine Lösung von 315 mg 5c-9ß,11a,i5S-Trihydroxy-16S-methyl~ prost-5-en-13-insäure-trichloräthylester-9-phenylpropionat in 15 ml einer 90 %igen wäßrigen Essigsäure wurde gerührt, wobei die Temperatur bei etwa 30 bis 35 0 gehalten wurde, und es wurden 1,5 ß pulverförmiges Zink zugegeben. Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und das Eluat wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampfte Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die organische Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und einer gesättigten Ammoniumsulf atlö sung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an saurem Silicagel gereinigt unter Verwendung von Gyclohexan/Äthylacetat (70/30) als Eluierungsmittel, wobei man 202 mg reines' 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure-

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9-phenylpropionat, CalL = -9° (CHCl,,), erhielt.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 260 mg 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16R-methyl-prost-i^-en-^-insäure-trichloräthylester^'-phenylpropionat in wasserfreiem Methanol wurden 1,2 g pulverförmiges Zink zugegeben und es wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Mach dem Filtrieren und Waschen mit Methanol und nach dem Eindampfen zur Trockne wurde mit Äthylacetat aufgenommen und die organischen Phasen wurden wie oben mit 2 η HpSO^, Wasser und einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 195 mg !'eines 5c-9ß»11a_t15^s-Ti^>ihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13~insäure-9-phenyl-propionat, Ca]-Q = -12° (CHCl-,). Beispiel 12

Unter Verwendung einer der folgenden Säuren anstelle der Pheny!propionsäure in Beispiel 8 (Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Benzoesäure, Cyclone xy !propionsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, 2-Tetrahydrofurylpropionsäure), wobei man wie in den Beispielen 8 bis 11 arbeitete, wurden die folgenden 9-Ester hergestellt:

13 ;14--Dehydro-16S-methyl-PGF_2ß-9-f ormiat; 13,14~-Dehydro-16S-methyl-PGP_2ß-9_acetat;

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13,14"Dohydro-l6S~rnethyl-PGF -9-prop i onat· ; 13,14-D.ehydro~l6S~methyl-PCF ~9-butyrat;

Zp

13,! 4-Dehydro-l6S-methyI-PGF_ ~9-capronat_;

ZB

l3,14-Dehydro-l6S-inethyl-PGF -9-benzoat ι

Zp

13,14-Dehydro-l6S-methy I-PGF -9-cycI ohexy I·» prop i onat .; 13,14-D^hydro-l6S-methy!-PGF₀ -9-cycIopentyl-propi onate; 13,14-Dehydro-l6S-methyI-PGF ~9~phenyI 13,14-Dehydro-l6S-methyI-PGF₀ -9~[2']-tetrahydrofuryI prop i onat ;

13,14-Dehydro-l6R-methyI-PGF_-9-formiate;

zp

13,14-Dehydro-l6R-methyl-PGF -9-acetat ;

Zp

13,14-Dehydro-loR-methyI-PGF -9-propίonat ;

~p

13,14-3>hydro-l6R-methyI-PGF -9-butyr_at; 13,14-Dehydro-l6R-methy!~PGF -9-capronat ;

Zp

13/14-Dehydro-l6R-methyI-PGF -benzoat ; 13,14-Dehydro-l6R-methyI-PGF -9-cycIohexyI-prop i onat ;

Zp

13,14-Bihydro-l6R-methyl-PGF -9-cyc I openty I -prop i onat _;;

zp

13,14-Dehydro-l6R-methy!-PGF₀ -9-phenyl-acetat ;

Ζβ

13,14--Dehydro-l6R-methy!-PGF -9-[2'j-tetrahydrofuryl

Zp

prop ionat ..

Alle Verbindungen dieses Beispiels zeigten eine ausge-

—i —1

prägte ZR-Absorption bei -17^8 ^cm und etwa -1150 cm , die typisch für den Carboxylester an Cq ist.

Beispiel 13

Bei 20 bis 22°C wurde eine Lösung von 640 mg 2,3-Dieyano-5,6-dichlorbenzochinon in trockenem THJ¹ zu einer gerührten Lösung von 0,57 g 5c,13t-9a,11a,15S-Trihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diensäure-methylester-11,15-bis-DIOX-äther, 740 mg Triphenylphosphin und 345 mg Benzoesäure in

30 ml trockenem IHF zugetropft· Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und an einer kurzen SiIicage!säure absorbiert. Nach dem Eluieren mit Cyclohexan/Äthylather (85/15) erhielt man 0,63 g 5c,i3t-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16,i6-dimethyl-prosta-5₉^3-diensäure-methylester-9-benzoat-11,15-bis-DIOX-äther, Ca]₃₅ = +0,2° (CHCl₃).

Die alkalische Verseifung der Estergruppe wurde durch Behandlung von 0,3 g dieser Verbindung mit 6 % TL^pQ^ in 80 %igem wäßrigem Methanol (I5 nil) durch 2-stündiges Behandeln bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die dabei erhaltene alkalische Lösung des 16,16-Dimethyl-PGF_2ß-11,15-bis-DIOX-äthers wurde abgekühlt, durch Zugabe von 0,3 M Citronensäure auf pH 1,5 angesäuert und dann 3 Stunden lang auf 35°C erhitzt, um die Deacetalisierungsreaktion zu bewirken. Nach dem Einengen im Vakuum zur Entfernung des größten Teils des Alkohols wurde die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten (NH* ^SCv-Lösung bis zur Neutralität gewaschen, über NapSO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde an einer sauren Silicagelsäure absorbiert und nach dem Eluieren mit CHp^lp/Äthylacetat (6/4) erhielt man I5I mg 5c,13t-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diensäure (16,16-Dimethyl-PGF_2ß), Ca]₃₅ = +7,9°, Ca]₅₆₅O = +38,3° (ÄtOH); Methylester Ca]₃₅ = +7,8° (ÄtOH); Methylester-9-benzoat Ca]₃₅ = -8,7° (CHOI,).

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Beispiel 14

Eine Lösung von 85 mg Diäthylazodicarboxylat in 4 ml trockenem Benzol wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 120 mg p-Phenylbenzoesäure in einer Lösung von 158 mg Triphenylphosphin und 154 mg PGP_-1 -Methylester-11,15-bis-trimethylsilyläther zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe war die gesamte Säure gelöst und nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Aceton (6 ml) und einer 0,2 η wäßrigen Oxalsäure (2 ml) wurde 4 Stunden lang auf 40°C erhitzt, zur Entfernung des Acetons im Vakuum eingeengt, mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt und dann an einer SiIicagelsäule absorbiert· Nach dem Eluieren mit Cyclohexan/Äther (40/60) und anschließend mit Äther erhielt man 152 mg PGF^_ß-Methylester-9-p-phenylbonzoat.

Ausgehend von dieser Verbindung wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: PGP^n-Methylester, F. 106 bis 107°C, P&F_1ß, P. 126 bis 128°0, Ca]₃₃ = -19,7° (ÄtOH).

Auf ähnliche Weise wurden, ausgehend von dem 13»14—Dehydro-PGF_1a-methylester-11,15-bis-THP-äther hergestellt: 13,14_TDehydro-PGFy|o-methylester-9-p-phenylbenzoat, (Öl) 13,14-Dehydro-PGF_1ß-methylester, (Öl) 13,i4-Dehydro-PGF_1ß.

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Beispiel 15

Eine Lösung von 224 mg (4- χ 10"^ Mol) 5c-9a,11cc,15S-Trihydroxy-18,19» 20-tr inor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-Ms-THP-äther, [a3_D = -7,8° (ÄtOH) in 10 ml trockenem Benzol wurde mit einer ätherischen Lösung von destilliertem Diazoäthan (1,2 Moläquivalente) 30 Minuten lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und die gerührte Lösung des dabei erhaltenen Äthylesters in 6 ml trockenem THF wurde anschließend mit 3 Moläquivalenten Triphenylphosphin, 3 Moläquivalenten p-Phenylbenzoesäure und dann mit einer Lösung von 218 mg Azobiscarbonsäure in 3 ml trockenem THF versetzt. Nach 15 Minuten wurde das THF im Vakuum entfernt und der dabei erhaltene rohe Bisacetal-9-invertester wurde durch 3-stündige Behandlung mit 10 ml Aceton und 5 ml einer 0,3 η wäßrigen Oxalsäure bei der Bückflußtemperatur hydrolysiert. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat und der chromatographischen Reinigung an einer Silicagelsäule erhielt man 5c-9ß, 11 ct-15S-Tr ihydroxy-18,19,20-tr inor-17-cyc lohexyl-prost-5-en-13-insäure-äthylester-9-p-phenylbenzoat.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde"diese Verbindung in die 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5~en-13-insäure (18,19,20-Trinor-17-cycIohexyl-13,14--dehydro-PGF_2ß), [_a]_D = -2° (ÄtOH),und ihren Äthylester, Cocl^ = -3° (CHCl·,)^umgewandelt,,

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Beispiel 16

Eine gerührte Lösung von 570 mg 5c-9oc,11ot,15R-Trihydroxy-16S-methyl-20 £o -homo-prost-5-en-iJ-insäure-methylester-11,15-bis-T HP-äther in 25 ml trockenem Dimethoxyäthan wurden, nacheinander mit 790 mg Triphenylphosphin und 370 mg Benzoesäure und dann unter äußerem Kühlen auf 20 bis 22°C mit einer Lösung von 350 mg Azodicarbonsäureamid in trockenem Dimethoxyäthan behandelt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und in Wasser und Äthyläther aufgetrennt. ■°ie organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Säurehydrolyse mit Aceton und einer 0,2 η Oxalsäure wurde das rohe 5o9ß,11a, 15R-Trihydroxy-16S-methyl-20 ^O-homo-prost-5-en-i3-insäuremethylester-9-benzoat an Silicagel gereinigt unter Verwendung von Cyclohexan/Athyläther (80/20) als Eluierungsmittel unter Bildung von 470 mg reinem 15-Epi-i6S-methyl-13,14--dehydro-20 Cü-homo-PGF2ß-methylester-9-benzoat.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die 5c-9ß,11a,15R-Trihydroxy-16S-methyl-20£J -homo-prost-^-en-IS-insäure und ihr Methylester hergestellt.

Beispiel 17

Nach dem in den Beispielen 1 und 16 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung eines Azoderivats aus der Gruppe Azodicarbonsäureamid und Diäthylazodicarboxylat als Wasserstoffakzeptor und

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ausgehend von einem 11,^-Bis-tetrahydropyranyläther-methylester der nachfolgend angegebenen Prostansäuren:

5c-9a,11a,15S-!Drihydroxy-16S-methyl-20w-homo-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a, 11 a, 15SHEri hydroxy-16R-methyI-20 CU-homo-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,lΙα,Ι5R-Ip ίhydroxy-1^R~methy I-20lX>-homo-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,1 Ια,Ι 5R-Tr· i hydroxy-prost-5-en-l3- insäure; 5c-9a, 11. α, 1 5R-Tr- i hydroxy-1 6S-niethy I -p.rost- 5-en-l 3-insäure ;

5c-9cc, 11 a, 1 5R-T-r i hydroxy-1 6R-methy I -prost- 5-en-l 3~insäure;

5c-9.a,lla,l 5S-^r i hydroxy-13,1 9, 20-tr i nor-17-cycl openty I-

prost-5-en-13-iiisäure; -

5c-9a,lla,15S-{D.r i hydroxy-l8 ,1 9, 20-tr i nor-1 7-(2'-tetrahydrofuryI)-prost-5-en-l3-insäure;

5c-9a,lla,l5S-Trihydroxy-19/20-di -nor-l8-cyclohexyI-prost-5-en-l3-insäure;

5c-9a,llarl5S-Trihydroxy-17,13,19,20-tetra-nor-l6-cycIohexyI-prost-5-en-l3-insäure;

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-200j-homo-prost-5-en-l3-insäure; 5c-9a, 11 a, 1 5R-Tr>i hydroxy-2OuJ-homo-prost-5-en-l 3-insäure ; 5c>13t-9a,lla,15S-rpri hydroxy-1 5-methy I -prosta-d iensäure; 9a,11 α,15S-T rihydroxy-prost-13-insäure; 9a,1la,15S-Tr i hydroxy-20uJ-homo-prost-13-insäure

und unter Verwendung von Ameisensäure, Essigsäure, Propion säure, Buttersäure, Capronsäure, Benzoesäure, p-Phenyl-■benzoesäure, Phenylessigsäure oder Cyclohexy!propionsäure

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als Acylierungsmittel erhielt man nach dem Deacetylieren einen 9-Ester der Formiat-, Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Capronat-, Benzoat-, p-Phenylbenzoat-, Phenylacetat- oder Cyclohexylpropionat-Gruppe der Prostansäuremethylester der folgenden 9ß-Hydroxysäuren:

5c-9ß, 11 a, 1 5S-T.rihydroxy-16S-methyl-2OLJ -homo-prost-5-en-13-insäure;

5c-9ß, 11 α, 1 5S-5- r i hydroxy-16R-methy I -20 UJ-homo-prost-5-en-i3-insäure;

5c-9ß,11 α,1 5R-"Tr i hydroxy-1 6R-methy 1-20 oJ-homo-prost-5-en-l 3-insäure;

5c-9ß, 11 α, 1 5R-0? r i hydroxy-prost-5-en-l3- insäure; 5c-9ß, 11 α, 1 5R-Tr i hydroxy-1 6S-methy I -prost-5-en-l 3- insätire; 5c-9n,1la,15R-Tr ί hydroxy-16R-methyI-prost-5-en-l3- insäure; 5c-9ß, 11 α, 1 5S-J]}.r i hydroxy-20 Cd -homo-prost-5-en-l 3- insäure; 5c-9ß, 11a, 15R-T-r i hydroxy-20UJ-homo-prost-S-en-lS-:insäure; 5c-9ß,lla, 15S-T r'\ hydroxy-13,19, 20-tr inor-17-cycl openty I prost-5-en-l3-insäure;

5c-9ß , lla, 1 5S-JT-r i hydroxy-l8,19, 20-tr i nor-1 7-(2'-tetrahydrofuryI)-prost-5-en-l3-.insäure;

5c-9ß,lla,15S-Tri hydroxy-19,20-di -nor-13 -cyclohexylprost-5-en-l3-insäure;

5c-9ß , Ha, 1 5S-^Er i hydroxy-1 7,13 ,19, 20-tetra-nor-l6-cyc I ohexy I -prost-5-en-l 3- insäujre;

5c,13t-9ß,11 α,15S-Tr i hydroxy-15-methyI-prosta-d i ensaure;

9ß /11 α, 15S-{D-r i hydroxy-prost-13-insäure; 9ß,lla, 1 5S-Tr i hydroxy-20Gü-homo-prost-13-ia.säure ;

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diese wurden verseift unter Bildung der entsprechenden
freien Säuren.

Beispiel 18

Eine Lösung von 358 mg Äthylazodicarboxylat in 4 ml THF
wurde zu einer gerührten Lösung von 270 mg PGrF, -Methy 1-ester-11,15-bis-THP-äther (5c,13t,17c-9a,11a,15S-Trihydroxyprosta-5»13>17-triensäure-methylester-11,15-bis-THP-äther),
520 mg Triphenylphosphin und 395 mg p-Phenylbenzoesäure in
9 ml trockenem THi¹ zugetropft. Nach 10 Minuten wurde die
Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, mit 15 ml Aceton
und 6 ml einer 0,2 η Oxalsäure verdünnt und dann 2 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum eingedampft und es wurde wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer kurzen Silicagelsäule (7 g) absorbiert, mit Cyclohexan/Äthyläther (60/40), dann mit Äthyläther eluiert, Dabei erhielt man 328 mg PGF,ß-Methylester-9-p-phenylbenzoat ( 5c, 13t,17c-9ß,11α,15S-Trihydroxy-prosta-5,13,17-triensäuremethylester-9-p-phenylbenzoat).

Ausgehend von dieser Verbindung erhielt man nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die POKE¹™ und ihren Methylester durch Verseifen.

6098 12/102.4

Beispiel 19

100 mg 5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prosta-5-en-13~ insäure, 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von 5 ml wasserfreiem Dichlormethan, 0,3 g n-Octanol und 0,3 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, dann an 50 g SiIicagel absorbiert, mit Cyclohexan, Petroläther und Äthyläther eluiert. Auf diese Weise erhielt man 103 mg 5e-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prosta-5-en-13-insäure-n-octylester, Ca3_D - +3° (GHCl₅).

Beispiel 20

Eine Lösung von 1,65 g 5c-9a,11a,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en.-13-insäure-methylester-11,15-bis-THP-äther, Coüp = -9,7° (THF)^in 5 ml wasserfreiem Äther wurde zu einer Suspension von 0,4· g LiAlH^ in wasserfreiem Äther zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und nach dem Zersetzen des überschüssigen Reagens und nach dem Abfiltrieren des anorganischen Niederschlags und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 1,54 g 5c-1,9a,11a,15S-Tetrahydroxy-16S-methylprost-13-in-5-en-11,15-bis-THP-äther, [a]_D = -2° (CHGl₃).

Eine gerührte Lösung dieser Verbindung in 30 ml trockenem Benzol wurde nacheinander mit 3,15 g Triphenylphosphin, 1,19 g P-Pheny!benzoesäure, dann mit einer Lösung von 1,05 g Äthylazodicarboxylat unter äußerem Kühlen auf etwa 5 bis 10°C behandelt. Nach 15 Minuten wurde die organische Phase mit Wasser, 2 η

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HpSO^, dann wieder mit Wasser "bis zur Neutralität gewaschen, über NapSO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Fach dem Filtrieren des Rückstandes an Silicagel (unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel) erhielt man 2,4-2 g 5c-1,9ß 15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-in-5-en-1 ,9ß-di-pphenylbenzoat-11,15-bis-THP-äther. Eine Lösung dieser Verbindung in 30 ml Aceton wurde durch 8-stündige Behandlung bei 36°C mit 20 ml 0,6 η Oxalsäure hydrolysiert.

Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetons und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wurde das erhaltene rohe 11oc,15S-Diol in 25 ml Methanol mit 0,5 g K₂CO, 4· Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt, dann mit 2 η H₂SO^ auf pH 4,5 angesäuert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an 20 g Silicagel absorbiert und mit Cyclohexan/Äthylacetat (1/1) eluiert, um das Methyl-p-phenylbenzoat zu entfernen, dann wurde er mit Äthylacetat und Äthylacetat/Methanol eluiert, wobei man 0,86 g 5c-1,9ß,11a,i5S-Tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-in-5-en, Ca3_D = +6° (ÄtOH), erhielt..

Auf die gleiche Weise wurden, ausgehend von dem 1-Tetrazolyl- und dem 1-Carboxyamid-Derivat die folgenden Verbindungen hergestellt:

5c-9ß,11α,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-1-carboxyamid;

5c-9ß ,11a, 15S-Tr ihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-1-in-1-tetrazolyl.

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Beispiel 21

Zu einer Lösung von 0,4A g PGF_2a~11,15-Bis-THP-äther-methylester, 0,48 g Hexamethyltriaminophosphin und 570 mg p-Phenyl— benzoesäure in 30 ml Benzol wurde eine Lösung von 0,5 g Äthylazobiscarboxylat in 10 ml Benzol zugegeben. Nach 1-stündigem ständigem Rühren und nach dem Verdünnen mit Benzol und dem Waschen mit 2 η HpSO^₁ Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung

ι und Wasser und nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 0,95 S PGi^t _2ß-11,15-Bis-0}HP-äther-methylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t-9ß»11ot,15S-Trihydroxy-prost-5-eJtt-13-insäure-methylester-9-p-phenylbenzoat~11,15-bis-THP-äther), das (der) nach dem in Beispiel 5 angegebenen Verfahren in PGF2ß-11,15-Hydroxy-methylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t-9ß,11a,15S-Trihydroxy-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-p-phenylbenzoat) überführt wurde.

Pat ent ansprüc he:

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Claims (10)

1. Patentansprüche

   1 · Verfahren zur Herstellung von PGFß-Prostaglandinen und ihrer 9-Acyloxy~Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man die 9a-Hydroxygruppe eines PGF -Prostaglandins in Gegenwart einer Verbindung der Formel M⁷Y*, worin M^v ein Metalloid der Gruppe V des Periodischen Systems der Elemente und T eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeutet, und eines Wasserstoffakzeptor s mit einer Carbonsäure selektiv verestert unter direkter Bildung eines PGFß-9-Acyloxy-Derivats, das nach üblichen Verfahren in das gewünschte PGFß-Prostaglandin überführt werden kann.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die in dem PGF -Prostaglandin vorhandenen Hydroxygruppei außer der. 9oc-Hydr oxy gruppe auf übliche Weise schützt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die in dem PGF -Prostaglandin vorhandenen Carboxygruppen auf übliche Weise schützt.
4. 4-, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel H⁷Y^ Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin oder Hexamethyltriaminophosphin verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß " man als Wasserstoffakzeptor einen Ester oder ein Amid der Azo-

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   diearbonsäure, ein Chinon oder Azobisformamid verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man-als Chinon 2,3j5»6-Tetrachlorchinon oder 2,3-Dicyano~5»6-dichlorbenzochinon verwendet.
7. 7· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Prostaglandins der allgemeinen Formel

   (N)

   ^H0 Λ

   R₂

   worin bedeuten:

   D eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppej eine Carboxyamid-, Carboxyester-, Tetrazolyl- oder -CHo-OH-Gruppe,

   Ή.* Wasserstoff oder eine -CO-R -Acy 1-Gruppe, worin R_ den Rest einer allgemeinen Carbonsäure bedeutet,

   einer der Reste R^ und R, Hydroxy und der andere Wasserstoff oder Alkyl,

   A -CH₂-CH₂- oder cis-CH=CH-,

   B -CH₂-CH₂-, trans-CH=CH- oder -C=C-,

   R-
   =4

   G die Gruppe -C- (cn V-R oder die CiS-CH₀-CH=CH-CH₀-CH_x-

   & 2 η 6 d. ei ο

   Gruppe, 5

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   worin η die Zahl Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten kann,

   und Er Wasserstoff oder Alkyl,
   Wasserstoff oder den Eest -^c

   worin X -C^- oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und η eine ganze Zahl von 1 bis 4- bedeuten können,

   das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 9a-Hydroxy-Gruppe eines PGF -Prostaglandins der allgemeinen "Formel

   CX

   HO H

   ir

   (Q)

   .'^R2^R3

   worin D¹ einen Carboxyester-, Carboxyamid-, Tetrazolyl- oder -CHp-OH-Eest mit einer freien Hydroxygruppe oder einer in
   üblicher V/eise geschützten Hydroxygruppe bedeutet, A, B und G die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z und einer der Eeste E'p und E¹, eine Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Eing bzw. die Kette gebundene Schutzgruppe
   und der andere Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,

   durch Umsetzung mit einer Carbonsäure der Formel E-COOH,
   worin E die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart
   eines Wasserstoffakzeptors und einer Verbindung der Formel
   M^VY,, worin M^v ein Metalloid der Gruppe V des Periodischen

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   Systems der Elemente und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeuten, verestert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R COO _VH

   Z ^>^C^

   worin D" eine Carboxyester-, Carboxyamid-, Tetrazolyl- oder -CH₂OCOR -Gruppe oder einen -CHoOH-Rest mit einer auf übliche Weise geschützten Hydroxygruppe, wie oben angegeben, bedeutet und R , R¹ ο» R¹3» ^A, B, C und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   die in beliebiger Reihenfolge gereinigt, entäthert und gegebenenfalls verseift, erneut acyliert oder in ein Salz überführt wird.

   Γ 8.J) PGFß-Prostaglandine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   ^R3^R5

   worin bedeuten:

   R eine Tetrazolyl- oder -CHp-OH-Gruppe oder eine -COR"¹-

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   Gruppe, worin E"¹ eine Aminogruppe oder einen -OR Rest bedeutet, worin R Wasserstoff, C^-C^g-Alkyl, Trihalogenalkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist,

   Wasserstoff oder -COR^-Acyl, worin E^ Wasserstoff oder

   sein kann, einen Phenyl- (CH_O)_ -Rest, worin ri^ die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und der Phenylrest unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Phenyl und Cycloalkylalkyl substituiert sein kann oder R, den folgenden Rest bedeuten kann (CH )

   ^V-CH-(CH.) -

   worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4, X -C^- oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und n^ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

   einer der Reste Rp und
8. S, Hydroxy und der andere Wasserstoff oder

   und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^-Cg die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, Wasserstoff oder die Gruppe „ein j worin X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

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   -GH₂-CH₂- oder cis-CH=CH-,

   worin dann, wenn gleichzeitig R -COR"¹ bedeutet, worin R¹" ein -OR¹^-ReSt ist, η die Zahl 3 oder 4-, A CXS-Ch=CH-, R₁ und Rg Wasserstoff und einer der Reste R^ und R₁- Wasserstoff, der andere ein 16S- oder leR-Cj-Cg-Alkyl bedeuten·
9. 9. 13 ,14--Dehydro-PGF_2ß;

   16S-Methyl-13,14-dehydro~PGF_2ß;

   16R-Methyl-13,14~dehydro-PGF_2ß;

   20 <e-Homo-13,14-dehydro-PGP_2ß;

   16S-Methyl-13,14-dehydro-20 Oo -^ 16R-Methyl-13,14~dehydro-20 ω-homo-PGF_2ß; 17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-13,14-dehydro-PGF_2ß sowie ein 1-Ester, ein 9-Ester oder ein Salz davon.
10. 10. 5c-1,9ß,11a,i5S-{Detrahydroxy-prost-13-in-5-en;

    5c-1,9ß,11α,15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-prο st-13-in-5-en; 5c-1,9ß,11a,15S-Tetrahydroxy-16R-methyl-prost-13-in-5-en; 5c-1,9ß,11a,15S-G?etrahydroxy-20co -homo-prost-13-in-5-en; 5c-1,9ß,11α,15S-Tetrahydroxy-20 ω-homo-16S-methyl-prost-13-in-5-en;

    oder ein 1,9-Diester davon.

    ,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-1-carboxyamid;

    5c-9ß,11a,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-1-tetrazoIyI;
    oder ein 9-Ester davon.

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    12, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die 9oc-Hydroxygruppe eines PGE¹ -Prostaglandins der allgemeinen Formel

    (II)

    worin E eine TetrazoIyI- oder -CH^-OH-Gruppe mit einer freien oder in üblicher Weise geschützten Hydroxygruppe oder eine -COR"'-Gruppe bedeutet, worin R"¹ ein Amino- oder -OR -Rest ist, worin R C^-C^p-Alkyl oder Trihalogenalkyl bedeutet, A, R₂,, Rt-, Rg, n, Z, R^!2 und E¹, die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen haben,

    durch Umsetzung mit einer Carbonsäure der Formel R^-COOH, worin R, die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors und einer Verbindung der Formel M^-7Y^, worin M^v ein Metalloid der Gruppe V des Periodischen Systems der Elemente und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeuten, verestert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

    COO H

    worin R eine Tetrazolyl-, CH2OCOR, -Gruppe oder einen

    60981 2/ 1 024

    -CHp-OH-Rest mit einer in üblicher V/eise geschützten Hydroxygruppe oder eine -COR"'-Gruppe bedeutet, worin R"^f ein Amino- oder -OR -Rest ist, worin R C^-C.o-Alkyl oder Trihalogenalkyl bedeutet, A, R, , R^, Ri-, Rg, n, Z, R¹P und R^f^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    die in jeder beliebigen Reihenfolge gereinigt, entäthert und gegebenenfalls verseift, erneut acyliert oder in ein Salz überführt wird.

    Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel I,gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten Träger- und/oder Verdünnungsmittel,enthält.

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