DK143939B - Fremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-fbeta-derivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-fbeta-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143939B DK143939B DK394175AA DK394175A DK143939B DK 143939 B DK143939 B DK 143939B DK 394175A A DK394175A A DK 394175AA DK 394175 A DK394175 A DK 394175A DK 143939 B DK143939 B DK 143939B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- acid
- hydrogen
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- -1 prostaglandin F 1 compound Chemical class 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 9
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- MBRXTOIKYVMZRR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 MBRXTOIKYVMZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- MAMMVUWCKMOLSG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCCC1 MAMMVUWCKMOLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002562 anti-bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MSPUXCUFDQZMRC-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCO1 MSPUXCUFDQZMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
os) DANMARK
fw)
W (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT di) 1U3939B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
, (21) Ansøgning nr. 39^/75 (51) Int.CI.3 C 07 C 177/00 (22) Indleveringsdag 2. s ep. 1975 C 07 C 35/06 (24) Løbedag 2. sep. 1975 C 07 D 257/04 (41) Aim. tilgængelig 7. mar. 1976 C 07 D 305/06 (44) Fremlagt 2. nov. 1981 C 07 D 333/24 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 6. eep. 1974, 26994/74, IT
(71) Ansøger FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A., 20159 Milano, IT, (72) Opfinder Carmelo Gandolfl, IT: Renato Pellegata, IT: Angelo
Fumagalli, IT.
(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/S.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af prostaglandin-Fbeta-derivater.
Det er velkendt, at prostaglandin-Fp-forbindelser, navnlig PGF2g, (5c,13t-9|3,lla,15S-trihydroxy-prostadiensyre) er i besiddelse af nyttige farmakologiske egenskaber; i særdeleshed har de en afslappende virkning på bronkialmusklen og er derfor velegnede til behandling af astma.
PGFQ-forbindelser er hidtil blevet fremstillet ved reduktion p af de tilsvarende PGE-forbindelser.
Denne reaktion fører imidlertid i alle tilfælde - hvadenten reduktionen udføres med blandede hydrider, fx. alkaliske bor-® hydrider, eller om muligt katalytisk - til en blanding af de to r, epimere alkoholer (9β og 9a) , hvilken blanding må adskilles ved ^ indviklede og kostbare kromatografiske fremgangsmåder, som resul- j· terer i et udbytte af PGFp-derivater, der ikke overstiger 50%.
~ Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en ny almen frem- £ gangsmåde til syntese af PGFg-forbindelser, idet man går ud fra 5 de tilsvarende PGFa-forbindelser, hvorved der opnås praktisk taget kvantitative udbytter.
2 143939
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af prostaglandin-Fg-derivater med den almene formel:
R1 O H
\__ (N)
HO >E G
'2 V 3 R R
hvori D er en fri eller til et salt omdannet carboxygruppe, et carboxyamid, en carboxyester, en tetrazolyl- eller en -CH2-OH-gruppe, R1 er hydrogen eller en organisk acylgruppe, den ene af R2 og R3 betegner hydroxy og den anden hydrogen eller alkyl, A betegner -CH2-CH2- eller cis-CH=CH-, E er -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -CEC-, R4 G er -C-(CH-) -R6 , eller cis-CH_-CH=CH-CH_-CH0, i i n - c. i i 4·5 R3 hvori n er nul eller et helt tal fra 1 til 5, 4 5 R og R er hydrogen eller alkyl, /<CH2>ln R° er hydrogen eller gruppen -ch , hvori X er -CH2~ eller et oxygen- eller svovlatom, og m er et helt tal fra 1 til 4, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man esterificerer en tilsvarende prostaglandin-Fa-forbindelse, i hvilken 11- og 15-hydroxygrupperne er beskyttede på i og for sig kendt måde og en eventuelt tilstedeværende 1-hydroxygruppe eventuelt er beskyttet på i og for sig kendt måde, med en carboxylsyre og i nærværelse af en forbindelse med formlen MVY3, hvori Mv er et metalloid hørende til gruppe V, og Y er en alkyl, en dialkylamino- eller en aryl- 3 143939 gruppe, samt i nærværelse af en hydrogen-acceptorforbindeIse, til direkte opnåelse af et tilsvarende PGFp-9-acyloxyderivat eller PGFg- 1,9-diacyloxyderivat, hvorpå man enten (i) fraspalter beskyttelsesgrupperne fra de beskyttede 11- og 15-hydroxygrupper og en eventuelt tilstedeværende beskyttet 1-hydroxygruppe og derpå, om ønsket, spalter acyloxygruppen i 9-stillingen og en eventuel acyloxygruppe i 1-stillingen til dannelse af en fri hydroxygruppe eller (ii) spalter acyloxygruppen i 9-stillingen og en eventuel acyloxygruppe i 1-stillingen til dannelse af en fri hydroxygruppe, hvorpå beskyttelsesgrupperne fra de beskyttede 11- og 15-hydroxygrupper og eu eventuelt tilstedeværende beskyttet 1-hydroxygruppe fraspaltes, hvorpå man om ønsket omdanner en dannet syre til en ester, eller en dannet ester til en syre eller et salt deraf med en kation.
Den ovenfor nævnte fremgangsmåde, som indebærer fuldstændig invertering af konfigurationen af hydroxygruppen i 9-stillingen, er særlig vigtig, ikke blot fordi den som nævnt ovenfor muliggør opnåelse af praktisk taget kvantitative udbytter, men også fordi en PGFa~forbindelse med den frie hydroxygruppe i 9-stillingen og hydroxygrupperne beskyttet i 11- og 15-stillingerne, i særdeleshed ved dannelsen af etherbindinger er det sædvanlige mellemprodukt ved de mest anvendte metoder til totalsyntese af naturlige prosta-glandiner og prostaglandinlignende forbindelser (Fried et al., J.
Am. Chem. Soc., 94, 4342 (1972); Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) og 92, 397 (1970)).
Ovennævnte reaktion udføres fortrinsvis ved stuetemperatur i et inert vandfrit opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af aromatiske carbonhydrider såsom benzen og toluen, lineære eller cykliske ethere, f.eks. ethylether, dimethoxyethan, tetrahydro-furan og dioxan, og halogenerede carbonhydrider såsom dichlormethan og dichlorethan.
Alle de anvendte reagenser, dvs. forbindelsen med formlen MvY2» den esterificerende syre og hydrogén-acceptorforbindelsen anvendes fortrinsvis i et forhold på mindst 1,5 irøl pr. mol PGFq-forbindelse og mest foretrukkent anvendes fra 2 til 4 mol reagens pr. mol PGFa~forbindelse.
4 143939 I forbindelsen med formlen MVY3, betegner MV fortrinsvis P, As, Sb, i særdeleshed P. Når i den nævnte forbindelse Y er alkyl, er det fortrinsvis en C^-Cg alkylgruppe, fortrinsvis methyl, og når Y er aryl, er det fortrinsvis phenylj når Y er dialkylamino, er det fortrinsvis dimethylamino.
Forbindelsen med formlen MVY3 er fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af triphenylphosphin, triphenylarsin, triphenylstilbin og hexamethyltriaminophosphin med formlen [(CH^^Nl-jP.
Den anvendte hydrogen-acceptor er fortrinsvis en ester eller et amid af azodicarboxylsyre, men også andre hydrogen-acceptorer kan anvendes, f.eks, quinoner såsom chloranil (2,3,5,6-tetrachlor-benzoquinon) og 2,3-dicyan-5,6-dichlor-benzoquinon eller azobis formamid.
En foretrukken hydrogen-acceptor er forbindelsen med formlen: N - COOR" N - COOR" hvori R" betegner en alkylgruppe.
Esterificeringsreaktionen med invertering af konfigurationen af hydroxygruppen i 9-stillingen forløber fx. efter følgende system: MVY, 3 „v . _ HO H . „ Y3M ° H, ? + |-C00R hn-coor" /-i" ( i N-COOR" ^ HN-COOR" \_1 j
Z 1 R -COOH Z
CL
hvori Z betegner en acylo^fgruppe eller en anden kendt beskyttende gruppe bundet til ringen ved et etherisk oxygenatom, og RaCO er en organisk acylgruppe, og med følgende reaktionsforløb, som omfatter dannelsen af et oxonium mellemproduktsalt, ud fra hvilket oxidet af forbindelsen med formlen mVY3 og esteren af den inverterede prostaglandin dannes: 5 14393 9 0 a N-COOR" // \ v R -C-OH + b — C-OH + HY, + b. y 2 ->.
C N-COOR" P a .,, HN-COOR" „ ft (_) \ l+l [Ra-C-Ol ' b — C-0---MVY3 ] + I HN-COOR" 0 a 4/ // / R -C-O-C—b + MVY-, —> 0 c hvori symbolerne a, b og c på alkoholens carbonatom betegner de tre indbyrdes forskellige substituenter (dvs. alkoholens carbon-atom er asymmetrisk), som sammen med carbonatomet og hydroxygruppen udgør prostaglandinen.
Der er ikke nogen begrænsning med hensyn til arten af den carboxylsyre, der anvendes som esterificerende middel, idet den kan være enten alifatisk såsom eddikesyre, myresyre eller propion-syre, eller aromatisk såsom benzoesyre og p-phenylbenzoesyre, eller cycloalkyl-alifatisk såsom cyclopentyl-propionsyre, eller arali-fatisk såsom phenyleddikesyre, alifatisk substitueret med en hetero-cyklisk gruppe, fx. (2'-tetrahydrofuryl)-propionsyre.
Som anført ovenfor beskyttes hydroxygrupperne i 11- og 15-stillingerne i den PGFa-forbindelse, der anvendes om udgangsmateriale, og eventuelt aa eventuel tilstedeværende 1-hydroxygruppe, på konventionel måde ved hjælp af beskyttende grupper såsom ester-og ethergrupper.
Eksempler på konventionelle beskyttende ethergrupper er acetal-ethere, enolethere og silylethere.
De foretrukne ethergrupper er: CH3 OAlk (CH,),SiO-, (CH,),-C-C-SiO-, f V ,
ch3 I
o-· · al · hvori Æ er -0- eller -CH2-/og Alk er en C-^Cg alkylgruppe.
6 143939
Den ovenfor omtalte beskyttelse af hydroxygrupperne kan også ske ved acylering med syrer såsom fx. eddikesyre eller p-phenyl-benzoesyre.
Som nævnt ovenfor er reaktionen praktisk taget kvantitativ, idet kvantiteten af Δ umættede derivater altid er lavere end 10% og i almindelighed ikke højere end 2-3%, især ved anvendelse af p-phenylbenzoesyre eller benzoesyre som esterificerende middel.
9-acyloxy-PGF^-forbindelsen opnået ved reaktionen kan nemt renses ved søjlekromatografi, fortrinsvis med silikagel, idet man som elueringsmiddel fx. anvender methylenchlorid, ethylether, cyclo-hexan eller ethylacetat.
Når forbindelsen med formlen MVY3 er hexamethyltriaminophosphin, kan det resulterende oxid [(CH^^NlgP—>0 fjernes direkte ved udvaskning med syrer, hvorved rensningsprocessen bliver enklere, idet man undgår rensningstrinnet på søjle på dette stadium.
Deetheriseringen af forbindelser, hvori hydroxygrupperne er beskyttede med ethergrupper, udføres fortrinsvis i vand-blandbare opløsningsmidler såsom alifatiske alkoholer med lav molekylvægt, lineære eller cykliske ethere, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy-ethan eller ketoner, fx. acetone, ved reaktion med vandige mineralsyrer, fx. saltsyre eller 0,5-2N svovlsyre eller en polycarboxyl-syre, fx. 0,25N oxalsyre ved en temperatur imellem stuetemperatur og kogepunktet og ved efterfølgende afdampning af det organiske opløsningsmiddel under vakuum.
Afhængigt af de anvendte reaktionsbetingelser kan hydrolyse af den forbindelse, der er et resultat af esterificeringen af 9-hydroxywPGFQ-forbindelsen føre til forskellige resultater.
Når hydrolysen udføres i en alkohol, fortrinsvis en alifatisk alkohol, i nærværelse af en base såsom vandfri kaliumcarbonat, opnås PGFp-forbindelsen, hvori en eventuel forestret carboxylgruppe forbliver esterificeret, medens der opnås en fri carboxylgruppe, når hydrolysen udføres i vandige alkoholer. I begge tilfælde opnås der ved hydrolysen forbindelser, hvori 93-hydroxygruppen og de andre hydroxygrupper er frie hydroxygrupper, hvis de tidligere har været beskyttet ved acetylering.
Ovennævnte fremgangsmåde kan anvendes ved syntesen af en hvilken som helst af de i kravene omhandlede PGFp-forbindelser, naturlige eller syntetiske, uanset modifikationerne på a- og ω-sidekæderne.
Ifølge et udførelseseksempel på fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man ud fra en PGFq-forbindelse med følgende formel (Q): 7 1Λ 3 9 3 9 HO h ^aaAad, / (Q)
Vs hvori D' er en carboxyester, et carboxyamid, et tetrazolyl- eller et -C^-OH radikal med hydroxygruppen beskyttet på konventionel måde, A, E og G har den ovenfor anførte betydning, 2 3 Z og den ene af R' og R' betegner en acyloxygruppe eller en 2 3 etherificeret hydroxygruppe og den anden af R' og R' betegner hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, hvilken forbindelse acyleres med en carboxylsyre R -COOH, hvori a
RaCO er en organisk acylgruppe, i nærværelse af en forbindelse med formlen MVY3, hvori Mv og Y har den ovenfor anførte betydning, og af en hydrogenacceptor, til opnåelse af en forbindelse med følgende almene formel (T): \ (T) . Ve
£ V
2 3 hvori D* , R CO, R1 , R1 , A, E, G og Z har den ovenfor anførte a betydning, hvorpå man i vilkårlig rækkefølge renser denne forbindelse, fraspalter beskyttelsesgrupperne fra de beskyttede 11- og 15-hydroxy-grupper, og en eventuelt tilstedeværende beskyttet 1-hydroxygruppe, omdanner en dannet ester til en syre eller til et salt deraf med en farmaceutisk anvendelig kation og om ønsket på i og for sig kendt måde spalter gruppen R C00- i 9-stillingen til dannelse af a en hydroxygruppe.
PGFq-forbindelserne med formel (Q), der anvendes som udgangsmateriale kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåder, 8 143939 der er beskrevet i litteraturen; fx. kan PGFa-forbindelserne, i hvilke E er trans-CH=CH-, opnås efter Corey's almene fremgangsmåde., der er nævnt ovenfor; forbindelserne, hvori E er -CH2-CH2~, kan opnås ud fra de forbindelser, hvori E er -011=011-, ved katalytisk hydrogenering, fx. med palladium på trækul, medens PGFa-forbindelserne, hvori E er -C=C-, kan fremstilles fx. som beskrevet af C. Gandolfi et al., Il Farmaco, Ed. Sc., 22,1125 (1972). PGFa-for-bindelseme med de forskellige substituenter på ω-kæden kan nemt opnås under anvendelse af et tilsvarende phosphonat, der kan fremstilles i overensstemmelse med E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 90^, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966).
Ifølge en udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan endvidere fremstilles hidtil ukendte, lægemiddelaktive, PGFp-forbindelser med følgende almene formel (I): 1*
R O „H
(I *2ν (i) *3' *5'
R R
hvori R betegner en tetrazolyl- eller en -CH -OH-gruppe eller en
2 IV
-COR"'-gruppe, hvori R'" er en aminogruppe eller en -OR -gruppe, hvori RIV er hydrogen, C^-C12alkyl, trihalogenalkyl eller en farmaceutisk anvendelig kation, R1' er hydrogen eller -COR^, hvori R^ er hydrogen, C^-C^alkyl eller φ-(CH2)n^,hvori n^ er nul eller et helt tal fra 1 til 5, og φ er en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med en eller flere substituenter udvalgt fra gruppen bestående af halogen, alkoxy, trifluormethyl, phenyl og cycloalkyl-alkyl, eller R^ er følgende gruppe: «®2>m >:' 9 143339 hvori m er et helt tal fra 1 til 4, X er -CHg” eller et oxygeneller et svovlatom, og n·, har den ovenfor anførte betydning, den 21 t 1 ene af R og R er hydroxy og den anden hydrogen eller C^-Cg alkyl, R4 og R5 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Cj_-Cg alkyl, n er nul eller et helt tal fra 1 til 5, R5 er hydrogen eller en ^CH2)m _ gruppe
-CH
\x hvori X og m har den ovenfor anførte betydning, A er eller cis-CH=CH-, idet dog - når R er en COR"'-gruppe, hvori R"' IV 1*
er en -OR- -gruppe - n betegner 3 eller 4, A er cis-CH=CH-, R
6 4' 5" og R er hydrogen, og den ene af R og R er hydrogen, den anden er 16S- eller 16R- C^-Cgalkyl, ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man esteriricerer 9-α-hydroxygruppen i en prostaglandin-Fa-forbindelse med formlen (II): 0H-)L.-a^rv (I *;2?4' i ^C=C-é-C-(CH-) -R6 z Up R'3 R^ hvori RV er en tetrazolyl- eller en -(^“OH-gruppe med hydroxygruppen beskyttet på konventionel måde, eller en COR"'-gruppe, hvqri R"' betegner en amino- eller en OR'IV-gruppe, hvori R,IV er C^-C.^ 4' 5' 6 alkyl eller trihalogenalkyl, A, R , R , R og n har den ovenfor 2 3 anførte betydning og Z og den ene af R' og R' er en acyloxygruppe 2 3 eller en etherificeret hydroxygruppe, og den anden af R' og R' er hydrogen eller C-^-Cgalkyl, med en carboxylsyre med formlen R^-COOH, hvori Rtø har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en hydrogen-acceptorforbindelse og en forbindelse med formlen MvY3, hvori Mv er et metalloid hørende til gruppe V, og Y er en alkyl-, dialkylamino- eller arylgruppe til opnåelse af en forbindelse med formlen (III) ti R, C 00 * „ λ ..
b SL^a^r7 (III) \_ R^2 R4* i▼csc-fi-c-(chj -r6 z U5' R'3 R5 10 U3939 V A9 51 6 2 3 hvori R , A, Rfc, R , R , R , η, Z, R' og R' har den ovenfor anførte betydning, hvorpå man i vilkårlig rækkefølge renser denne forbindelse, fraspalter beskyttelsesgrupperne fra de beskyttede 11- og 15-hydroxygrupper og en eventuelt tilstedeværende beskyttet 1-hydroxygruppe, omdanner en dannet syre til en ester, eller en dannet ester til en syre eller et salt deraf med en farmaceutisk anvendelig kation og om ønsket på i og for sig kendt måde spalter gruppen R^COO- i 9-stillingen til dannelse af en hydroxygruppe.
PGF^-derivaterne med formel (II), der anvendes som udgangsmaterialer, opnås i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der er nævnt ovenfor i forbindelse med fremstillingen af PGF^-deri-vaterne med formel (Q), hvori E er -C=C-.
I formlerne i nærværende beskrivelse angiver de brudte streger, (iimiii), at substituenterne er i α-konfiguration, dvs. under ringens eller kædens plan, medens de tykke sorte streger () angiver, at substituenterne er i β-konfiguration, dvs. over ringens eller kædens plan.
Som det fremgår af ovenstående formler, kan hydroxygruppen, som er bundet til carbonatomet i 15-stillingen, enten være i a-konfigura- tion ( -C- : 15S-oler), eller i β-konfiguration , lp .c_ . .
% ( -.C- : 15R-oler) .
R·3 OH V
R^ OH
Når i ovenstående formel (I) R betegner en -COR"1-gruppe, hvori R"1 er en -OR^-gruppe, n er 3 eller 4, A er cis-CH=CH-, og R^ betegner hydrogen, og kun én alkylgruppe er tilstede på carbonatomet i 16-stillingen, kan denne substituent kun være i a-stillingen 4' ( R^ ) eller i β-stillingen ( H ) ~b -b i l5, H R"*
Det vil med andre ord sige, at når samtidig R er en COR"'-gruppe, IV 1 1
hvori R"' er en -OR -: gruppe, n er 3 eller 4, A er cis-CH=CH-, R
og R6 betegner hydrogen;og kun in alkylgruppe er tilstede på carbonatomet i 16-stillingen, kan nævnte alkylgruppe aldrig være en 16(S,R)-alkylgruppe, men kun en 16S- eller en 16R-alkylgruppe, medens -når R er forskellig fra -COR"', hvori R"' er en -0RIV-· gruppe, og/eller n er forskellig fra 3 eller 4, og/eller A er -CH--CH--og/eller R3" og eller R er forskellige fra hydrogen - indbefatter ovenstående formler også 16 (S, R) - (Cj_-Cg) al]<ylforbindelser,dvs. en blanding af de to 16R- og 16S-diastereoisomere.
6 ^(CH ) Når i formel (I) R betegner 2'm - gruppen, er den
-CH
143939 11 fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af cyclohexyl, cyclopentyl, 21-tetrahydrofuryl, n er fortrinsvis 2 eller 4, medens n^ fortrinsvis er nul, 1 eller 2.
Kår Φ er substitueret med en cycloalkyl-alkylgruppe, er denne gruppe fortrinsvis cyclopentyl-methyl eller cyclopentyl-ethyl eller cyclohexyl-methyl eller cyclohexyl-ethyl.
Når Rtø betegner alkyl, er det fortrinsvis methyl, ethyl eller propyl; når det er en 4>-(CH2)nj gruppe, er det fortrinsvis phenyl, benzyl eller p-phenyl-phenyl; når dernæst Rb betegner ^'(ca2)m -(CH9) -CH I er det fortrinsvis cyclopentyl-ethyl eller ά nl —'X 7 cyclohexyl-ethyl eller (2'-tetrahydrofuryl)-ethyl. Når R betegner trihalogenalkyl, er det fortrinsvis -CI^-CCI^.
Alkylgrupperne kan være forgrenede eller ligekædede.
Eksempler på kationer af farmaceutisk anvendelige baser er enten metalkationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium, eller organiske aminkationer såsom trialkylaminer.
ω-homo-forbindelserne er de forbindelser, hvori R° er hydrogen og n er 5.
Nor-forbindelserne er de forbindelser, hvori n er nul eller 1 eller 2.
Særligt foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er følgende: 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2gf 16S-methyl-20u-homo-13,14-dehydro-PGF2p; 16R-methyl-13,14-dehydro-PGF2p; 16R-methyl-20oj-homo-13,14-dehydro-PGF2g, som har de i eksemplerne nedenfor angivne fysiske data.
De nye forbindelser med formel (I) kan anvendes på samme terapeutiske indikationer som naturlige prostaglandiner, i forhold til hvilke de imidlertid er karakteriseret ved en lavere inaktiveringshastighed, idet de ikke er substrater for enzymet 15-hydroxy-prosta-glandin-dehydrogenase, der som bekendt hurtigt inaktiverer naturlige prostaglandiner, samt ved en mere selektiv virkning.
De kan i særdeleshed, ligesom PGF2ø, anvendes som gastriske anti-sekretions- og anti-ulcus -midler, men i sammenligning med PGF2p udviser de højere aktivitet, således som det vil fremgå af følgende tabel, hvori PGF^'s anti-ulcus*og anti-sekretions-aktivitet på konventionel måde er tildelt værdien 1.
12 143939
TABEL
Anti-ulcus- Anti-sekretions- _aktivitet (°) i rotter__aktivitet (°°) i rotter
Relativ styrke ED^W Relativ styrke ED^q (·*·) ?GF2p 1 1,579 1 1,45 L6S-methyl-L3,14-dehydro- ?GF2j3 3,5 0,472 2,5 0,558 (o) ulcus induceres ved den af Takagi-Okabe beskrevne metode (K.Takagi et al.. Jap. J. Pharm., 18^, 9 (1968); (oo) ifølge Shay (H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954); (·*) Udtrykt i mg/kg
Forbindelsen 16R-methyl-13,14-dehydro-PGF2£ har i samme tests vist sig at være fire gange mere aktiv som anti-ulcus- og anti-sekre-tionsmiddel end PGF„_.
2p 1 ovennævnte tests blev forbindelserne administreret subkutant. Forbindelserne med formel (I) er ydermere i besiddelse af bronkial-udvidende aktivitet og er derfor nyttige ved behandlingen af astma.
For eksempel har 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p en 5-6 gange større virkning på bronkospasme hos marsvin end den naturlige PGF2p. Den antibronkospastiske (anti-astmatiske) aktivitet bestemtes på marsvin, der opdeltes i grupper og behandledes med en histaminspray (0,2% vandig opløsning af histamin-hydrochlorid); tidspunktet, hvor dyret viste tegn på bronkospasme, optegnedes. Fire timer senere behandledes de samme dyr med en spray af testforbindelserne i forskellige koncentrationer i saltvand eller med en spray af standard PGF2^-opløsning. De behandledes igen med en histamin-spray (0,2%),og igen optegnedes den tid, der forløb, før bronkospasme indtraf.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan administreres oralt, parenteralt eller intravenøst, ved rektale suppositorier eller ved inhalering. De kan f.eks. administreres ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning med en hastighed på 0,01 til 10, fortrinsvis 0',05 til 1 yg/kg legemsvægt pr. minut.
13 143939
Farmaceutiske sammensætninger kan fremstilles efter sædvanlige metoder, og de kan fx. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller i flydende form, fx. opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
Eksempler på stoffer, der kan tjene som bæremidler eller fortyndingsmidler er vand, gelatine, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.
Opfindelsen belyses i det følgende ved eksempler, i hvilke forkortelserne MTHP", "DIOX" og "THF" står for hhv. tetrahydropyranyl, dioxanyl og tetrahydrofuran.
Eksempel 1 -3
En opløsning af azodicarboxylsyrediethylester (0,26 g, 1,44x10 mol) i tør THF (2 ml) sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en -3 omrørt opløsning af triphenylphosphin (0,38 g, 1,44x10 mol), p-phenyl-benzoesyre (0,285 g, 1,44x10 mol) og 5c,13t-9a,lla-15S-trihydroxy-prostadiensyremethylester-ll,15-bis-THP-ether (0,2 g,
— i O
3,73x10 mol) under afkøling ved 20-22 C. Efter yderligere omrøring i 15 minutter inddampes reaktionsblandingen i vakuum til tørhed og giver et råt produkt, som opløses i ethylether. Det organiske lag vaskes med mættet NaHCO, og vand til neutralitet, J s tørres (Na2SO^), og opløsningen inddampes i vakuum til tørhed.
Den opnåede blanding af triphenylphosphinoxid og 5c,13t-93,11a, 15S-trihydroxy-prostadiensyremethylester-ll,15-bis-THP-ether-9-p- phenylbenzoat behandles med acetone (8 ml) og vandig 0,2N oxalsyre * (6 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter.
Efter fjernelse af acetonen i vakuum, ekstraheres den vandige fase med ethylacetat, de forenede organiske ekstrakter vaskes med mættet (NH^^SO^, tørres (Na2SO^) og inddampes til tørhed.
Det resulterende rå materiale absorberes på en kort silikagel-søjle (10 g) og giver efter eluering med cyclohexan-ethylether (60:40) (til fjernelse af urenhederne) og dernæst med ethylether ren 5c,13t-9£,11a,15S-trihydroxy-prostadiensyre-methylester-9-p-phenylbenzoat, 180 mg, olie, [a]D = -44,1°, [0^355° _ _iggO (CHC1 )
En opløsning af denne forbindelse i tør methanol opvarmes veå tilbagesvalingstemperatur i 1 time og 30 minutter i nærværelse af K2CO3 (55 mg). Opløsningsmidlet afdampes i vakuum,og den olieagtige remanens optages i methylenchlorid og vand. Det organiske lag vaskes til neutralitet, tørres (Na2SO^), koncentreres til et lille volumen, hvorefter remanensen absorberes på en lille silikagelsøjle (3 g).
14 143939
Efterfølgende eluering med ethylether til fjernelse af methyl-p-phenylbenzoat og dernæst med ethylether -ethylacetat giver 5c,13t-93,lla,15S-trihydroxy-prostadiensyremethylester, 117 mg, 93% udbytte, smeltepunkt 88-89,5° (fra ethylether-isopropylether), [a]^ = -4,9°; [a]365o = -2° (EtOH).
Efter tyndtlagskromatografisk analyse på silikagelplader, idet ethylacetat anvendes som elueringsmiddel, og med to 17 cm passager ved 20°C, viser denne forbindelse sig, R^ 0,076, at være helt fri for PGF2a-methylester (R^ 0,116).
En opløsning af PGF2£-methylester (100 mg) i 6% i 80% vandig methanol (6 ml) tilbagesvales i 1 time.
Efter afdampning af overskydende opløsningsmiddel og syrning til pH 4,5 og ved ekstraktion med ethylacetat opnås ren 5c,13t-9p,lla,-15S-trihydroxy-prostadiensyre (PGF2^), 39 mg, [a]Q = -1,8°, [et] 365° = -2,6° (EtOH).
Eksempel 2
En opløsning af azodicarboxylsyrediethylester (0,26 g) i tør THF (2 ml) sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en omrørt -3 opløsning af triphenylphosphin (0,38 g, 1,44,10 mol), propionsyre -3 (0,107 g, 1,44,10 mol) og 5c,13t-9a,lla,15S-trihydroxy-prostadien-syremethylester-11,15-bis-THP-ether (0,2 g, 3,73,10 ^ mol).
Efter yderligere omrøring i 15 minutter inddampes reaktionsblandingen til tørhed i vakuum, og det rå materiale, en blanding af triphenylphosphinoxid og PGF2£~methylester-ll,15-bis-THP-ether- 9-propionat behandles med 6% I^CO^ i 80% vandig methanol ved tilbagesvalingstemperatur i 2,5 time.
Efter fjernelse af det meste af alkoholen i vakuum fortyndes den vandige fase med 0,25N KOH (8 ml) og ekstraheres med benzen-ethylether (30:70) til fjernelse af triphenylphosphinoxidet.
Den vandige fase syrnes til pH 4,5-4,8, ekstraheres med pentan-ethylether (1:1) , og dernæst, efter udvaskning med mættet (NH^^SO^ indtil vaskevæsken er neutral, inddampes de organiske ekstrakter til tørhed, hvilket giver PGF2g-ll,15-bis-THP-ether (168 mg, 86% udbytte). En opløsning af denne forbindelse i acetone (10 ml) og 0,2N vandig oxalsyre (6 ml) opvarmes ved 40°C i 6 timer; efter fjernelse af acetone i vakuum opnås ved ekstraktion med ethylether PGF2^/ smeltepunkt 94-96°, (90 mg, 82% udbytte).
Eksempel 3 15 143939
Til en omrørt opløsning af triphenylphosphin (0,79 g), eddikesyre (0,18 g) og 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre ethylester-lla,15S-bis-THP-ether (535 mg) i tør benzen (30 ml) sættes dråbevis over et tidsrum af 5-7 minutter azodicarboxylsyrediethylester (523 mg) i tør benzen (10 ml).
Efter 10 minutters forløb vaskes reaktionsblandingen med 5%'
NaHCO-j og vand, tørres (Na2SO^) og inddampes til tørhed. Remanensen, der opløses i acetone (20 ml) og 0,2N vandig oxalsyre (15 ml) tilbagesvales i 1 time? acetonen afdampes, og den vandige fase ekstraileres med ethylether. De forenede ekstrakter inddampes til opnåelse af det rå 5c-9fJ,lla,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-ethylester-9-acetat.
Den rene forbindelse [α]β = -19,2° (EtOH) , 530 mg, 90% udbytte, opnåedes ved rensning på en kort silikagelsøjle (20 g) under anvendel-; se af cyclohexan-ether (75:25) som elueringsmiddel; En opløsning af den rene inverterede ester i 6% I^CO^ i MeOH-^O (80:20), 25 ml, tilbagesvales i 2 timer. Efter koncentration i vakuum til fjernelse af methanolen, syrnes opløsningen og ekstraheres med ethylether. De forenede ekstrakter vaskes med mættet (NH^^SO^, tørres og inddampes til tørhed til opnåelse af 5~cis-93,lla,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre (13,14-dehydro-PGF2g) [a]D ” +3° (EtOH).
Eksempel 4
En opløsning af 1,05 g diethylazodicarboxylat i tør THF (10 ml) sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en omrørt opløsning af 1,095 g 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-16s-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-methylester-lla,15-bis-THP-ether, 1,5 g triphenylphosphin og 0,735 g benzoesyre i tør THF (25 ml), afkølet ved 20-22°C.
Efter 15 minutters forløb inddampes reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen behandles med ethylether og pentan (2:1) til fjernelse af det meste af triphenylphosphinoxidet.
Den organiske fase koncentreres til et lille volumen og absorberes på en silikagelsøjle (40 g). Ved eluering med cyclohexan-ethylether (80:20) opnås 1,15 g 5c-9P,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre methylester-9-benzoat-ll,15-bis-THP-ether [a]D = -28° (CHC13).
143938 16
Onder anvendelse af i hovedsagen samme fremgangsmåde, men idet benzoesyren erstattes med ækvimolære mængder af myre-, propion-, eddike-, smør-, p-phenylbenzoe-, kapron-, cyclopentylpropion-, cyclohexylpropion- 2-tetrahydrofurylpropion-, phenyleddike- og phenyl-propionsyrer, fremstilles følgende 9-estere af 5c-9P,lla,15S-tri-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre methylester-11,15-bis-THP-ether: - formiat, [α]β = -42° (CHCl^); - acetat, [a]D = -38° (CHC13); - propionat, [a]^ = -37° (CKC13); - butyrat, [a]D = -36° (CHC13); - p-phenylbenzoat, [a]^ = -30° (CHC13); [a]3g,-o = -103° (CHC13); - kapronat, [α]β = -40° (CHC13); - cyclopentyl-propionat, [a]D = “37° (CHC13)? t cyelohexyl-propionat, [a]D = -37° (CHC13); - 2'-tetrahydrofurylpropionat, [a] = “18° (CHC13); - phenylacetat,M -168= m/e 498, phenyl-propionat,M -168= m/e 512.
En opløsning af 0,83 g 5c-9β,llα,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-methylester-9-benzoat-ll,15-bis-THP-ether i 25 ml acetone behandles med 0,4N citronsyre (15 ml) i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Acetonen afdampes i vakuum, og den vandige fase ekstraheres med dichlormethan. De forenede organiske faser vaskes til neutralitet, tørres (Na2S04) og inddampes til opnåelse af 5c-9(3,ll<x,-15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre methylester-9-benzoat (16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester-9-benzoat) 0,59 g, [a]D = -29° (CHC13),
Under anvendelse af i hovedsagen samme fremgangsmåde, og idet man går ud fra tilsvarende acylater, opnås følgende: 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester-9-formiat, [a]D = -32° (CHC13); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2£-methylester-9-acetat, ta]D = -34° (CHC13)} 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2^-methylester-9-propionat, [a]^ = -18° (CHC13); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2g-methylester-9-butyrat, [a]D = -32° (CHC13); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2^-methylester-9-p-phenylbenzoat, [a]D = -25,7° (CHC13); [a]365° = -123° (CHCl3); 17 143939 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester-9-kapronat, [a]Q = -34° (CHCI3); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2^-methylester-9-cyclopentylpropionat, [a]D = -31° (CHCI3); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester-9-cyclohexylproplonat, [a]D = -29° (CHCI3); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester-9-(2'-tetrahydrofuryl)-propionat, [α]^ = -27° (CHCI3); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester- 9 -phenylacetatta] D = -31° (CHCI3); 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2g-methylester- 9-phenylprppionat, M+=m/e 512. Eksempel 5
En opløsning af
0,47 g 5c-9P,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-methylester-9-benzoat i 10 ml 6% Κ2002 i MeOH-H20 (80:20) tilbagesvales i 1 time, koncentreres til et lille volumen, syrpes til pH
5,2 og ekstraheres med ethylether. De forenede organiske faser inddampes til tørhed. Remanensen absorberes på 2 g sur silikagel og elueres med ethylether og ethylacetat (8:2), hvorved der opnås 345 mg 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2g (eller 5c-9|3,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre), [a]D = +2,8°; [^3550 “ + 20,5° (EtOH).
Eksempel 6
En opløsning af 430 mg 5c-9(3,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-methylester- _3 9-acetat, 1 x 10 mol i tør methanol (10 ml) omrøres i 2 timer ved stuetemperatur med 154 mg vandfri kaliumcarbonat, og efter neutralisering med 15% vandig eddikesyre inddampes til næsten tørhed, fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat.
De forenede organiske faser vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed, hvorved der opnås 0,36 g 5σ-9β,11α,15S-tri-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-methylester (13,14-dehydro-16S-methyl-PGF2p-methylester [α]D = +4,7°; [^355° = +261° (EtOH).
Eksempel 7
Idet der arbejdes under tørre betingelser, sættes en opløsning af diethylazodicarboxylat (700 mg) i 10 ml THF dråbevis og ved en temperatur på ca. 20-22°C til en omrørt opløsning af 0,67 g 18 143939 5c-9a,11α,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-trichlorethyl-ester-11,15-bis-THP-ether, 1,05 g triphenylphosphin og 600 mg phenyl-propionsyre i tør THF (25 ml.)
Omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter, reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen absorberes på 25 g silika-gel, hvorved der, efter eluering med cyclohexan-ethylether (95:5), opnås 0,7 g 5ο-9β,11α,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-trichlorethylester-11,15-bis-THP-ether-9-phenylpropionat (udbytte 87%). [a] = -15° (CHC13).
Under tilsvarende forsøgsbetingelser, og idet man går ud fra det isomere 16R-methylderivat, fremstilles 5c-93,lla,15S-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-trichlorethylester-ll,15-bis-THP-ether- 9-phenylpropionatet, [a]D = -12° (CHC13).
En opløsning af 5c-93,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-trichlor-ethyles ter-11,15-bis-THP-ether-9-p-phenylpropionat (0,7 g) i methanol (6 ml) og vandig 2N citronsyre (1 ml) opvarmes ved 40°C i tre timer.
Overskud af methanol afdampes, og der ekstraheres med ethyl-ether. Opløsningsmidlet afdampes fra de organiske faser, som perkoleres på 5 g silikagel under anvendelse af cyclohexan-ethylether (1:1). Der opnås 0,52 g 5c-93,lla,15S-tr ihydroxy-16 S-methy1-pro st-5-en-13-yn-syretrichlorethylester-9-phenylpropionat, [α]β = -8° (CHCl3).
Under anvendelse af en analog fremgangsmåde, og idet man går ud fra den 16R-isomere, opnås 5c-93,lla,15S-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-trichlorethylester-9-phenylpropionat, [a]D = -11° (chci3).
Eksempel 8
En opløsning af 315 mg 5c-90,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-trichlorethylester-9-phenylpropionat i 15 ml 90% vandig eddikesyre omrøres, idet temperaturen holdes ved ca. 30-35°, og der tilsættes 1,5 g zinkstøv. Efter 12 timers forløb filtreres blandingen, vaskes med ethylacetat, og eluatet inddampes i vakuum til et lille volumen. Remanensen behandles med ethylacetat, den organiske fase vaskes med fortyndet svovlsyre, vand og mættet ammoniumsulfat, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen renses på sur silikagel, idet man som elueringsmiddel anvender cyclohexan og ethylacetat (70:30), hvorved der opnås 202 mg ren 5c-9$,lla,15s-trihydroxy-16S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-9-phenylpropionat, [a]D = -9° (CECl^).
Eksempel 9 143939 19
Til en opløsning af 260 mg 5c-93,lla,15S-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-trichlorethylester-9-phenylpropionat i vandfri methanol sættes 1,2 g zinkstøv, hvilket tilbagesvaler i 4 timer.
Der filtreres, vaskes med methanol, inddampes til tørhed, behandles ... med ethylacetat, og de organiske faser vaskes med 2N ^SO^, vand og mættet ammoniumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnås ren 5c-9f3,lla,15S-trihydroxy-16R-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-9-phenyl-propionat, [a]D = -12° (CHClg).
Eksempel 10
Idet der arbejdes som beskrevet i eksemplerne 7 til 9 , og idet der i stedet for phenyl-propionsyren i eksempel 7 anvendes en af tilsvarende syrer,fremstilles følgende 9-estere: -f 13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2jj-9~formiati M m/e 394.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2p-9-acetati M+ m/e 408.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2g-9-propionat; M+ m/e 422.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2g“9-butyrat; M+ m/e 436.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2g-9-kapronat; M+ m/e 464.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2p-9-benzoat; M+ m/e 470.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF9f,-9-cyclohexyl-propionat; M+ m/e 504·.
zp _j_ 13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2£-9-cyclopentyl-propionat; M m/e 490.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2p-9-phenylacetat; M+ m/e 484.
13.14- dehydro-16S-methyl-PGF2g-9- [2' ] -tetrahydrofuryl-propionat ;Mn/e492.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2£-9-formiat; M+-2H20 m/e 358.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2p-9-acetat; ¢^-21^0 m/e 372.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2g-9-propionat; M+-2H20 m/e 386.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2£-9-butyrat; M+-2H20 m/e 400.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2p-9-kapronat; 1^-21^0 m/e 428.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2p-benzoat; M+-2H20 m/e 434.
13.14- dehydro-16R~methyl-PGF2p~9-cyclohexyl-propionat; 1^-2^0 m/e 468.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2p-9-cyclopentyl-propionat;M+-2H20 m/e 454.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2g-9-phenyl-acetat; M+-2H20 m/e 448.
13.14- dehydro-16R-methyl-PGF2£~9-[2']-tetrahydrofuryl-propionat.
M+-2H20 m/e 456.
Alle forbindelserne i dette eksempel viser tydelig IR-absorption ved -1718 cm og omkring -1150 cm hvilket er typisk for carboxyl-esteren ved Cg.
20
Eksempel 11 143939
Ved 20-22°C sættes en opløsning af 2,3-dicyano-5,6-dichlorbenzo-quinon (640 mg) i tør THF dråbevis til en omrørt opløsning af 5c,13t-9a,11a,15S-trihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diensyre-methylestef-ll,15-bis-DI0X-ether (0,57 g), triphenylphosphin (740 mg) og benzoesyre (345 mg) i tør THF (30 ml).
Efter 15 minutters forløb afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen tages op med benzen og absorberes på en kort silikagel-søjle.
Eluering med cyclohexan-ethylether (85:15) giver 0,63 g 5c,13t-90,11a,15S-trihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diensyre-methylester-9-benzoat-ll,15-bis-DIOX-ether, [a]^ = +0,2° (CHC13).
Alkalisk spaltning af estergrupper udføres ved behandling af denne forbindelse (0,3 g) med 6% i 80% vandig methanol (15 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Den resulterende alkaliske opløsning af 16,16-dimethyl-PGF2ø-ll/15-bis-DIOX-ether afkøles, syrnes til pH 1,5 ved tilsætning af 0,3M citronsyre, og opvarmes dernæst ved 35° i 3 timer til opnåelse af deacetaliseringsreaktionen. Efter koncentrering i vakuum til fjernelse af det meste af alkoholen, ekstraheres den vandige fase med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mættet (NH^^SC^ til neutralitet, tørres (Na2SO^) og inddampes til tørhed. Det rå produkt absorberes på en silikagel-søjle, og efterfølgende eluering med C^C^-ethylacetat (6:4) giver 151 mg 5c,13t-90,11a,15S-trihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-syre (16,16-dimethyl-PGF2g), [a]D = +7,9°; [a]365° = +88»3° (EtOH); methylester [α]β = +7,8° (EtOH); methylester-9-benzoat,[a]D = -8,7° (chci3).
Eksempel 12
En opløsning af diethylazodicarboxylat (85 mg) i tør benzen (4 ml) sættes dråbevis (i løbet af 5 minutter) til en omrørt suspension af p-phenylbenzoesyre (120 mg) i en opløsning af triphenylphosphin (158 mg) og PGF^a-methylester-ll,15-bis-trimethylsilylether (154 mg). Ved slutningen af tilsætningen er al syren opløst, og efter 15 minutters forløb inddampes opløsningen i vakuum til tørhed.
En opløsning af remanensen i acetone (6 ml) og 0,2N vandig oxalsyre (2 ml) opvarmes i 3 timer ved 40°, koncentreres i vakuum til fjernelse af acetonen, fortyndes med vand (2 ml) og ekstraheres med ethylacetat.
21 143939
De opsamlede organiske faser vaskes til neutralitet med vand, tørres, koncentreres til et lille volumen og absorberes dernæst på en silikagelsøjle. Efterfølgende eluering med cyclohexan-ether (40:60) og dernæst med ether giver PGF^methylester-9-p-phenyl-benzoat (152 mg), M+ m/e 550.
Idet man går uf dra denne forbindelse og arbejder som beskrevet i forbindelse med eksempel 1, opnås følgende: PGFip-methylester, smeltepunkt 106-107°C; PGFip, smeltepunkt 126-128°C [α]β = -19,7° (EtOH).
Når man går ud fra 13,14-dehydro-PGFla-methylester-ll,15-bis-THP-etheren, opnås på tilsvarende måde følgende: 13.14- dehydro-PGF1p-methylester-9-p-phenylbenzoat; (olie). M+ m/e 548.
13.14- dehydro-PGF^p-methylester; (olie). M+ m/e 368.
13.14- dehydro-PGF^g. M+ m/e 354; M+-2H20 m/e 318.
Eksempel 13 -4
En opløsning af 4x10 mol af 5c-9o,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost~5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether (224 mg), [a]Q = -7,8° (EtOH) i tør benzen (10 ml) behandles med en etherisk opløsning af destilleret diazoethan (1,2 molækv.) ved stuetemperatur i 30 minutter.
Blandingen inddampes i vakuum til tørhed, og den omrørte opløsning af den resulterende ethylester i tør THF (6 ml) tilsættes i rækkefølge: tre molækv. triphenylphosphin, tre molækv. p-phenyl- benzoesyre og derefter en opløsning af azobiscarboxylamid (218 mg) i tør THF (3 ml).
Efter 15 minutters forløb fjernes THF i vakuum, og den resulterende rå bis-acetal-9-inverterede ester hydrolyseres ved behandling med acetone (10 ml) og 0,3N vandig oxalsyre (5 ml) i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur.
Efterfølgende fjernelse af acetonen i vakuum, ekstraktion med ethylacetat og kromatografisk rensning på en silikagelsøjle giver 5c-93,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ethylester-9-p-phenylbenzoat.
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 1, omdannes denne forbindelse til 5c-9p,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl-prost-5-en-13-ynsyre (18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-13,14-de-hydro-PGF2g), (a]Q = -2° (EtOH) og dens ethylester, [a)D = -3° (CHC13).
Eksempel 14 22 143939
En omrørt opløsning af 570 mg 5c-9a,lla,15R-trihydroxy-16S-methyl-20u)-homo-prost-5-en-13-ynsyre-methylester-ll,15-bis-THP-ether i 25 ml tør dimethoxyethan behandles i rækkefølge med 790 mg tri-phenylphosphin og 370 mg benzoesyre og dernæst, under udvendig afkøling ved 20-22°C,med en opløsning af 350 mg azodicarboxylamid i tør dimethoxyethan. Efter 20 minutters forløb inddampes reaktionsblandingen til tørhed og deles mellem vand og ethylether. De organiske ekstrakter forenes, tørres og inddampes til tørhed. Efter sur hydrolyse med acetone og 0,2N oxalsyre renses det rå 5c-9|3,lla,15R-trihydroxy-16S-methyl-20u)-homo-prost-5-en-13-ynsyre-methylester-9-benzoat på silikagel under anvendelse af cyclohexan og ethylether (80:20) som elueringsmiddel, hvorved der opnås 470 mg ren 15-epi-16S-methyl-13,14-dehydro-20w-homo-PGF2^-methylester-9-benzoat.
[a]D= -28° (CHC13).
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 1, opnås 5c-93,lla, 15R-trihydroxy-16S-methyl-20a)-homo-prost-5-en-13-ynsyre [a] +4° (CHCl^) og dens methylester [a]^= +8° (CHCl^).
Eksempel 15
Under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 og 14, og idet man som hydrogen-acceptor anvender diethylazodicarboxylat og går ud fra en 11,15-bis-tetrahydropyranylethermethylester af følgende prostansyrer: 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-20a)-homo-prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-16R-methyl-20a)-homo-prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,11a,15R-tr ihydroxy-16R-methy1-2 0 ω-homo-pros t-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,lla,15R-trihydroxy-pros t-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,11a,15R-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,11a,15R-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13- ynsyre; 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-tetrahydrothiophenyl) -prost-5-en-13-ynsyre; 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-19,20-di-nor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynsyre; 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclohexyl-prost- 5-en-13-ynsyre; 5c-9a,lla,15S-tr ihydroxy-2 0 ω-homoprost-5-en-13-ynsyre; 23 143939 5c-9 α ,11α,15R-trihydroxy-2Οω-homo-prost-5-en-13-ynsyre; 5c,13t-9a,11a,15S-trihydroxy-15-methyl-prosta-diensyre; 9a,11a,15S-trihydroxy-prost-13-ynsyre; 9a, 11a, 15S-trihydroxy-20a)-homo-prost-13-ynsyre, og idet man som acylerende middel anvender benzoesyre, opnåedes efter deacylering af 9-benzoatesteren de tilsvarende 9p-hydroxy-prostanmethylestere, der hydrolyseredes til det tilsvarende frie syrer: 5c-9β,11α,15S-trihydroxy-16S-methy1-20 ω-homo-prost-5-en-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 344.
5c-93,11a,15S-trihydroxy-16R-methyl-20ω-homo-prost-5-en-13-ynsyrej M+-2H20 m/e 344.
5ο-9β,11a,15R-trihydroxy-16R-methyl-20m-homo-prost-5-en-13-ynsyre* Μ+-2Η?0 m/e 344.
5c-93,lla,15R-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre; M+-2H90 m/e 316.
5c-93,lla,15R-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre;M -2H-0 xt\/e 330.
+ z 5c-9P,lla,15R-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre;M -2H20 n/é 330. 5c-93,lla,15S-trihydroxy-20m-homo-prost-5-en-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 330. 5c-9p,lla,15R-trihydroxy-20a)-homo-prost-5-en-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 330. 5ο-9β,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 342.
5ο-9β,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(21-tetrahydrofuryl)-prost-5-en-13-ynsyre? M+-2H20 m/e 344.
5ο-9β,11α,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-tetrahydrothiophenyl)-prost-5-en-13-ynsyre, M+-2H20 m/e 360.
5c-9β,llα,15S-trihydroxy-19,20-di-nor-18-cyclohexyl-prost-5-eh-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 370.
5ο-9β,11a,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclohexyl-prost- 5-en-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 342.
5c,13t-9P,11a,15S-trihydroxy-15-methyl-prosta-diensyre;M+-2H20 m/e 332. 93,lla,15S-trihydroxy-prost-13-ynsyre; M+-2H20 m/e 318. 93,lla,15S-trihydroxy-20m-homo-prost-13-ynsyre. M+-2H20 m/e 332.
Eksempel 16
En opløsning af 358 mg ethylazodicarboxylat i THF (4 ml) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 270 mg PGF2a-methylester-ll,15-bis-THP-ether (5c,13t,17c-9a,11a,15S-trihydroxy-prosta-5,13,17-triensyre-methylester-ll,15-bis-THP-ether), 520 mg triphenylphosphin og 395 mg p-phenylbenzoesyre i 9 ml tør THF.
24 143939
Efter 10 minutters forløb koncentreres reaktionsblandingen til tørhed, fortyndes med 15 ml acetone og 6 ml 0,2N oxalsyre og tilbagesvales dernæst i 2 timer. Acetonen afdampes i vakuum, og gentagne ekstraktioner udføres med ethylacetat. De organiske faser forenes, vaskes til neutralitet ned vand, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen absorberes på en kort silikagelsøjle (7 g), idet der elueres med cyclohexan og ethylether (60:40) og dernæst med ethylether. Der opnås 328 mg PGF3£-methylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t,17c-93,lla, 15S-trihydroxy-prosta-5,13,17-triensyre-methylester-9-p-phenylbenzoat).
I.R. 1718 cm ester ved Cn.
9
Eksempel 17 5c-93,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-prosta-5-en-13-ynsyre (100 mg) og dicyclohexylcarbodiimid (100 mg) sættes efter hinanden til en omrørt blanding af 5 ml vandfri dichlormethan, 0,3 g n-octanol og 0,3 ml vandfri pyridin.
Blandingen omrøres i tre timer og absorberes dernæst på 50. g silikagel, idet der elueres med cyclohexan, petroleumether og ethylether. Der opnås 103 mg 5c-93,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prosta- 5-en-13-ynsyre-n-octylester, [a]p = +3° (CHCl^).
Eksempel 18
En opløsning af 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyremethylester-ll,15-bis-THP-ether, Ca]D = -9,7° (THF) (1,65 g) i vandfri ether (5 ml) sættes dråbevis til en suspension af LiAlH^ (0,4 g) i vandfri ether.
Efter omrøring i to timer ved stuetemperatur, dekomponering af overskydende LiAlH^ , filtrering fra det uorganiske bundfald og inddampning til tørhed opnås 5c-l,9a,lla,15S-tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-yn-5-en-ll,15-bis-THP-ether (1,54 g), [a]^ = -2° (CHCl^).
En omrørt opløsning af denne forbindelse i tør benzen (30 ml) behandles i rækkefølge med triphenylphosphin (3,15 g), p-phenylbenzoesyre (1,19 g) og dernæst med en opløsning af ethylazodicarboxylat (1,05 g), under udvendig afkøling til ca. 5°C - 10°C.
Efter 15 minutters forløb vaskes den organiske fase med vand, 2N H2SO^, igen med vand til neutralitet, tørres Na2SO^ og inddampes til tørhed. Ved filtrering af remanensen på silikagel (eluerings-middel: CH2C12) opnås 5c-l,9(3,lla,15S-tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-yn-5-en-l,93-di-p-phenyl-benzoat-ll,15-bis-THP-ether (2,42 g).
En opløsning af denne forbindelse i acetone (30 ml) hydrolyseres ved behandling i 8 timer ved 36°C med 0,6N oxalsyre (20 ml).
25 143939
Efter afdampning af overskydende acetone og ekstraktion med ethylacetat behandles den opnåede rå lla,15S-diol i methanol (25 ml) med K2C03 (0,5 g) i 4 timer ved stuetemperatur, syrnes dernæst til pH 4,5 med H2S04 2N, filtreres og inddampes til tørhed.
Remanensen absorberes på silikagel (20 g) og elueres med cyclo-hexan-ethylacetat (1:1) til fjernelse af methyl-p-phenyl-benzoatet, derefter med ethylacetat og ethylacetat-methanol til dannelse af 5c-l,93,lla,15S-tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-yn-5-en-, [a]D = +6° (EtOH) (0,86 g).
På tilsvarende måde fremstilledes følgende forbindelser, idet man gik ud fra 1-tetrazolyl og 1-carboxyamidderivaterne: 5ο-9β,11α,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-yn-l-carboxyamid; [<x]D= +6° (CHC13) .
5ο-9β,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-l-yn-l-tetrazolyl· [a]Q= +8,1° (CHC13).
Eksempel 19
Til en opløsning bestående af PGF2a-*ll,15-bis-THP-ether-methylester (0,44 g), hexamethyltriaminphosphin (0,48 g) og p-phenyl-benzoesyre (570 mg) i benzen (30 ml) sættes en opløsning af ethyl-azobiscarboxylat (0,5 g) i benzen (10 ml). Ved uafbrudt omrøring i en time, fortynding med benzen, vask med H2SC>4 2N, vand, natrium-hydrogencarbonat og vand, og inddampning til tørhed opnåedes PGF^- 11,15-bis-THP-ether-methylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t-90,11a,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyremethylester-9-p-phenylbenzoat-ll,15-bis-THP-ether) (0,95 g), som omdannedes til PGF^-ll ,15-hydroxy-methylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t-90,11a,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre methylester-9-p-phenylbenzoat)[α]β= -41° (CHC13) i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 4.
Eksempel 20
En opløsning af 5c-16S-methyl-93,lla,15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre (16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2g, 0,36g) i 0,1 N NaOH (10,2 ml) fortyndedes med en pH 7,4 isotonisk fosfat-pufferopløsning (200 ml).
Det faste stof frafiltreredes til opnåelse af natriumsaltet af 5c-16S-methyl-93,11a, 15S-trihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre, [aD]=+2,5 (EtOH 90%). Den anvendte pufferopløsning opnåedes ved opløsning af 1,8 g natriumdihyrogenfosfat,monohydrat NaH2P04,H20, 9,55 g natrium-monohydrogenfosfat,bihydrat Na2HP04,2H20 og 4,40 g natriumchlorid i bidestilleret vand til et samlet volumen på 1 liter.
Claims (2)
- 26 143939 PATENTKKAV X. Fremgangsmåde til fremstilling af prostaglandin-F.-derivater p med den almene formel Rl HO E G R2 V (N) hvori D er en fri eller til et salt omdannet carboxygruppe, et carboxyamid, en carboxyester, en tetrazolyl- eller en -CH2“OH-gruppe, R^ er hydrogen eller en organisk acylgruppe, 2 3 den ene af R og R betegner hydroxy og den anden hydrogen eller alkyl, A betegner -Ci^-CH^" eller cis-CH-CH-, E er -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -C=C-, R4 G er -é-(CH-) -R6 , eller cis-CH0-CH=CH-CH~-CH,, i z n - z δ j *5 R3 hvori n er nul eller et helt tal fra 1 til 5, 4 5 R og R er hydrogen eller alkyl, , /(CH2>m R er hydrogen eller gruppen -CH , hvori X er -CH9- X eller et oxygen- eller svovlatom, og m er et helt tal fra 1 til 4, kendetegnet ved, at man esterificerer en tilsvarende prostaglandin-F^-forbindelse, i hvilken 11- og 15-hydroxygrupperne er beskyttede på i og for sig kendt måde og en eventuelt tilstede- 27 143939 værende 1-hydroxygruppe eventuelt er beskyttet på i og for sig kendt måde, med en carboxylsyre og i nærværelse af en forbindelse med formlen M Y^, hvori M er et metalloid hørende til gruppe V, og Y er en alkyl-, en dialkylamino- eller en aryl-gruppe, samt i nærværelse af en hydrogen-acceptorforbindeIse, til direkte opnåelse af et tilsvarende PGFg-9-acyloxyderivat eller PGFg- 1,9-diacyloxyderivat, hvorpå man enten (i) fraspalter beskyttelsesgrupperne fra de beskyttede 11- og 15-hydroxygrupper og en eventuelt tilstedeværende beskyttet 1-hydroxygruppe og derpå, om ønsket, spalter acyloxygruppen i 9-stillingen og en eventuel acyloxygruppe i 1-stillingen til dannelse af en fri hydroxygruppe eller (i i) spalter acyloxygruppen i 9-stillingen og en eventuel acyloxygruppe i 1-stillingen til dannelse af en fri hydroxygruppe, hvorpå beskyttelsesgrupperne fra de beskyttede 11- og 15-hydroxygrupper og en eventuelt tilstedeværende beskyttet 1-hydroxygruppe fraspaltes, hvorpå man om ønsket omdanner en dannet syre til en ester, eller en dannet ester til en syre eller et salt deraf med en kation.
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af prostaglan- din-F -derivater med formlen (I): β Rl0 H ^ (Ί A r2Y' m LL R hvori R betegner en tetrazolyl- eller en -CH -OH-gruppe eller en 2 jy -COR"'-gruppe, hvori R"' er en aminogruppe eller en -OR -gruppe, hvori RIV er hydrogen, C^-C-^alkyl, trihalogenalkyl eller en farmaceutisk anvendelig kation, Ri* er hydrogen eller -COR^, hvori R^ er hydrogen, C^-C^alkyl eller Φ-(CH2)n^,hvori n^ er nul eller et helt tal fra 1 til 5, og Φ er en pheny1gruppe, som er usubstitueret eller substitueret ned en eller flere substituenter udvalgt fra gruppen bestående af halogen, alkoxy, trifluormethyl, phenyl og cycloalkyl-alkyl, eller R^ er følgende gruppe: 28 143939 (ch,) ^^CH-(CH9) - y* z n^ X^ hvori m er et helt tal fra 1 til 4, X er -CH2~ eller et oxygeneller et svovlatom/ og n, har den ovenfor anførte betydning, den 2' 3f ^ ene af R og R er hydroxy og den anden hydrogen eller C-,-C,- alkyl, 4* 5' 0 R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C-^-Cg alkyl, n er nul eller et helt tal fra 1 til 5, R^ er hydrogen eller en “ Snuppe -CH Nx hvori X og m har den ovenfor anførte betydning, A er -CH2-CH2- eller cis-CH=CH-, idet dog - når R er en COR"'-gruppe, hvori R"' IV 1* er en -OR -gruppe - n betegner 3 eller 4, A er cis-CH=CH-, R 6 4' 5* og R er hydrogen, og den ene af R og R er hydrogen, den anden er 16S- eller 16R- C-^-Cgalkyl, kendetegnet ved, at man esterificerer 9-α-hydroxygruppen i en prostaglandin-Fa-forbindelse med formlen (II): OH I1 „ „ < 2 4' (II) \_I r:2 r i ▼CsC-C-C-(CH0) -R6 Z ^3 *5' R’3 ΈΓ hvori R^ er en tetrazolyl- eller en -CH2-OH-gruppe med hydroxygruppen beskyttet på konventionel måde, eller en COR"1-gruppe, hvori r"· betegner en amino- eller en OR’ -gruppe, hvori R1 er C^-C^2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2699474 | 1974-09-06 | ||
| IT26994/74A IT1044796B (it) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | Pgf beta gandolfi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK394175A DK394175A (da) | 1976-03-07 |
| DK143939B true DK143939B (da) | 1981-11-02 |
| DK143939C DK143939C (da) | 1982-04-13 |
Family
ID=11220722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK394175A DK143939C (da) | 1974-09-06 | 1975-09-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-fbeta-derivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125045A (da) |
| AT (1) | AT359215B (da) |
| BE (1) | BE833030A (da) |
| CA (1) | CA1056376A (da) |
| CH (1) | CH615908A5 (da) |
| CS (2) | CS190494B2 (da) |
| DE (1) | DE2539547A1 (da) |
| DK (1) | DK143939C (da) |
| FI (1) | FI752500A (da) |
| FR (2) | FR2313359A1 (da) |
| GB (1) | GB1498105A (da) |
| HU (1) | HU176654B (da) |
| IL (1) | IL48065A0 (da) |
| IT (1) | IT1044796B (da) |
| NL (1) | NL7510517A (da) |
| NO (1) | NO146358C (da) |
| SE (1) | SE7509870L (da) |
| SU (1) | SU629872A3 (da) |
| ZA (1) | ZA755490B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| US4058564A (en) * | 1976-07-26 | 1977-11-15 | The Upjohn Company | Aliphatic 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PG compounds |
| US4149006A (en) * | 1977-01-24 | 1979-04-10 | G. D. Searle & Co. | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain |
-
1974
- 1974-09-06 HU HU74EA153A patent/HU176654B/hu unknown
- 1974-09-06 IT IT26994/74A patent/IT1044796B/it active
-
1975
- 1975-08-07 GB GB33048/75A patent/GB1498105A/en not_active Expired
- 1975-08-27 ZA ZA755490A patent/ZA755490B/xx unknown
- 1975-08-28 AT AT665275A patent/AT359215B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 DK DK394175A patent/DK143939C/da active
- 1975-09-03 BE BE159711A patent/BE833030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 CH CH1151475A patent/CH615908A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 DE DE19752539547 patent/DE2539547A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-05 CA CA234,843A patent/CA1056376A/en not_active Expired
- 1975-09-05 JP JP50107940A patent/JPS51125045A/ja active Pending
- 1975-09-05 CS CS756059A patent/CS190494B2/cs unknown
- 1975-09-05 FI FI752500A patent/FI752500A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-05 FR FR7527360A patent/FR2313359A1/fr active Granted
- 1975-09-05 SU SU752167370A patent/SU629872A3/ru active
- 1975-09-05 IL IL48065A patent/IL48065A0/xx unknown
- 1975-09-05 CS CS767640A patent/CS190498B2/cs unknown
- 1975-09-05 SE SE7509870A patent/SE7509870L/xx unknown
- 1975-09-05 NL NL7510517A patent/NL7510517A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-05 NO NO753051A patent/NO146358C/no unknown
-
1976
- 1976-07-27 FR FR7622884A patent/FR2315915A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO146358B (no) | 1982-06-07 |
| HU176654B (en) | 1981-04-28 |
| DK394175A (da) | 1976-03-07 |
| CS190494B2 (en) | 1979-05-31 |
| IT1044796B (it) | 1980-04-21 |
| FI752500A (da) | 1976-03-07 |
| AU8381275A (en) | 1977-02-10 |
| DK143939C (da) | 1982-04-13 |
| NO146358C (no) | 1982-09-15 |
| AT359215B (de) | 1980-10-27 |
| FR2313359B1 (da) | 1980-05-30 |
| SU629872A3 (ru) | 1978-10-25 |
| FR2313359A1 (fr) | 1976-12-31 |
| GB1498105A (en) | 1978-01-18 |
| FR2315915A1 (fr) | 1977-01-28 |
| CH615908A5 (en) | 1980-02-29 |
| DE2539547A1 (de) | 1976-03-18 |
| FR2315915B1 (da) | 1981-03-20 |
| SE7509870L (sv) | 1976-03-08 |
| CA1056376A (en) | 1979-06-12 |
| BE833030A (fr) | 1976-03-03 |
| ATA665275A (de) | 1980-03-15 |
| JPS51125045A (en) | 1976-11-01 |
| NL7510517A (nl) | 1976-03-09 |
| CS190498B2 (en) | 1979-05-31 |
| NO753051L (da) | 1976-03-09 |
| IL48065A0 (en) | 1975-11-25 |
| ZA755490B (en) | 1977-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU596947B2 (en) | Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
| CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
| US4035414A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US4018812A (en) | 16-methylene-prostaglandin compounds | |
| SU727139A3 (ru) | Способ получени оптически активных 11-дезокси-16-арил- тетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей | |
| DK143939B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af prostaglandin-fbeta-derivater | |
| US4294849A (en) | Prostaglandin analogues | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4281113A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6.beta.-5-iodo-PGF1 compounds | |
| JPH05502043A (ja) | プロスタグランジン誘導体の合成方法 | |
| US3836578A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| CA1175822A (en) | 2,5-inter-o-phenylene-3,4-dinor-pgf and pgi compounds | |
| US4018820A (en) | Chemical synthesis | |
| US4078021A (en) | Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate | |
| PT87928B (pt) | Processo para a preparacao de novos acidos 3,5-dihidroxi-carboxilicos e dos seus derivados | |
| US4175201A (en) | Chemical synthesis | |
| Orth et al. | Syntheses and activity of heteroprostanoids | |
| US4171375A (en) | Cyclopentane derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| US4113766A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US4094899A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US3810936A (en) | 2-formyl 3-oxygenated 5-oxycyclopen-taneheptanoic acids,esters corresponding and derivatives | |
| AT364094B (de) | Verfahren zum herstellen von neuen pgfbeta-prostaglandinen | |
| FI60557C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9-oxo-prostansyraderivat |