NO752734L

NO752734L -

Info

Publication number: NO752734L
Application number: NO752734A
Authority: NO
Inventors: J Bowler; K B Mallion
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1976-02-06
Also published as: DE2534989A1; FR2281101B1; GB1486832A; IE43198B1; FI752196A; NL7509078A; DK354575A; BE832098A; IE43198L; CA1067490A; DD124595A5; AU502146B2; IN141386B; ZA754491B; JPS51125042A; AU8310275A; FR2281101A1; SE7508779L; ATA606175A

Description

Fysiologisk aktive prostaglandinderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav.

Foreliggende oppfinnelser vedrører nye prostansyrederivater, og spesielt nye 11-epi-prostansyrederivater som har luteolytisk virkning. De nye forbindelser er derfor fordel-aktige for anvendelse som svangerskapsforebyggende midler eller for regulering av østrussyklusen i dyr. Forbindelsene kan også anvendes for fremkalling av veer, eller som hypotensiver, for lindring av bronkospasme eller som inhibitorer for mavesekre-sjonen eller blodplateaggregasjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører ll-epirprostan-syrederivat av formelen:

hvor R<1>er et karboksy- eller hydroksymetylradikal eller et alkoksykarbonyl- eller alkoksymetylradikal med opptil 11 karbonatomer, R 2er et hydroksyradikal eller et alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer, A er et etylen- eller vinylenradikal, Y er et etylen- eller trans-vinylen-radikal, X er en direkte binding, et alkylidenoksyradikal med 1-6 karbonatomer hvor alkyliden-2 3 gruppen er bundet til -CHR - og oksygenatomet er bundet til R , eller et alkylenradikal med 1-6 karbonatomer, og R<3>er et fenyl- eller naftylradikal som kan være usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, riitro-, hydroksy-, fenyl- eller trifluormetylradikaler, alkyl-, alkenyl- eller alkoksyradikaler hver med 1-5 karbonatomer, eller dialkylaminoradikaler hvor alkylgruppe inneholder 1-3 4 5

karbonatomer, R er et hydroksyradikal og R er et hydrogenatom eller R4 og R<5>sammen danner et oksoradlkal, og, for forbindelse hvor R<1>er et karboksyradikål, farmasøytiske eller veterinærmedisinske aksepterbare salter derav.

En passende betydning for R1 lik et alkoksy-

;!karbonylradikal er for eksempel et metoksykarbonyl-, etoksy-

1 karbonyl-, butoksykarbonyl-, heksyloksykarbonyl eller decyloksy-karbonylradikal, særlig et slikt alkoksykarbonylradikal med inntil 6 karbonatomer, og en passende betydning for R* lik et alkoksymetylradikal er for eksempel et metoksymetyl-, etoksymetyl-, heksyloksymetyl- eller decyloksymetylradikal.

En passende betydning for R 2 lik et alkoksyradikal er for eksempel et metoksy-, etoksy-, propoksy-eller butoksy--radikal.

En passende betydning for X lik et alkylidenoksyradikal er for eksempel et metylenoksy-, etylidenoksy-(-CH(CH.j) .-0- ), isopropylidenoksy (-C(CH3)2.0-), 1-metylpropylidenoksy -

(-C(CH3)(C2H5).0-).0-) eller 1-etylpropylidenoksy (-C(C2H5)2.<0->)<->radikal, og en passende betydning for X lik et alkylenradikal er for eksempel et metylen-, etyliden-, isopropyliden-, propylidén-,

1- metylprppyliden-, 1-etylpropyliden-, etylen-, 1-metyletylen-, 1,1-dimetyletyleir-, 2-metyletylen- eller trimetylenradikal.

3 En passende verdi for en haldgensubstituent i R "er for eksempel et klor-, brom- eller fluoratom, og en passende betydning for en alkyl-, alkenyl- eller alkoksysubstituent i R3

er for eksempel et metyl-, etyl-, propyl-, allyl-, metoksy-, etoksy- eller propoksyradikal. En passende betydning for en

3 dialkylaminosubstituent i R er for eksempel et dimetylamino-radikal.

En passende farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbart salt er for eksempel en ammonium-, alkylammonium-som inneholder 1-4 alkylsubstituenter hver med 1 - 6 karbonatomer, alkanolammonium som inneholder 1 til 3 2-hydroksyetylradikaler,- eller alkalimetallsalt, for eksempel et trietyl-ammonium, etanolammonium, dietanolammonium, natrium- eller kaliumsalt.

Det vil fremgå at forbindelsene av formel I inneholder fem asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomene 8,9,11,1.2 og 15, den relative konfigurasjon av de første fire er faste, slik at det er klart at disse forbindelser eksisterer i minst to optisk aktive former. Det vil forstås at de nyttige egenskaper av racematene (som omfatter forbindelsen av formel I og dens speilbilde) kan være til stede i forskjellig utstrekning i optiske isomerer, og at oppfinnelsen omfatter racemformen og en optisk aktiv form som har de samme nyttige egenskaper, idet det er kjent hvordan de optiske aktive former kan oppnås og de respektive biologiske egenskaper bestemmes. Det vil også forstås at foreliggende oppfinnelse vedrører begge C-15-epimerer, det vil si epimerer ved -CHR<2->karbonatomet av den lavere sidekjeden.

En foretrukken gruppe av prostanderivater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R^" er et karboksy-, hydroksymetyl-, metoksykarbonyl^- eller etoksykarbonyl-radikal, R<2>er et hydroksyradikal, A er et cis-vinylen-radikal, Y er et trans-vinylen-radikal, X er en direkte binding eller et"2 metylenoksyradikal, hvor metylengruppen er bundet til -CHR - og 3 3

oksygenet er bundet til R , og R er et klorfenyl- eller trifluormetylfenylradikal.

En foretrukket betydning for R , når X er et metylenoksyradikal, er et 3-klorfenyl- eller 3-trifluormetylfenylradikal, dg en foretrukken betydning for R 3 når X er en direkte binding, er et 4-trifluormetylradikal.

Særlig foretrukne 11-epi-prostansyredérivater ifølge foreliggende oppfinnelse er 16-(3-klorfenoksy)-9a,113,15a-trihydroksy—17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, 16-(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, metyl-16-(3-klorfenoksy)^9a,118,-15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-oate, 16-(3-klorfenoksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis7l3-trans-prostadien-i,9a,113#15a-tetraol, 16-(3-klorfenoksy)-113,15-dihydroksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre og 9a,113r15a-trihydroksy-15-(4-trifluormetylfenyl)-16,17,18,-19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre.

11-epi-prostansyrederivatet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter kjente metoder for fremstillingen av kjemisk analoge forbindelser. Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er således en fremgangsmåte for fremstilling av et 11-epi-prostansyrederivat som erkarakterisert vedat man: (a) for forbindelse hvor R1 er et karboksyradikål, og

X ikke er en direkte binding, hydrolyserer en forbindelse av formelen:

13 hvor R , R , A og Y har de ovenfor angitte betydninger, R<6>er et tetrahydropyran-2-yloksy eller C4_10-alkoksydialkylmetoksyradikal, for eksempel et 1-metoksy-l-metyletoksyradikal, R7 er et alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer eller et tetrahydropyran-2-yloksy- eller C4<_10-alkoksydialkylmetoksyradikal, for eksempel et 1-metoksy-8 1- metyletoksyradikal, og R har de ovenfor angitte 4 betydninger for R , eller et et tetrahydropyran-6 2- yloksy-radikal} eller R er et hydroksyradikal eller et aroyloksyradkal med opptil 15 karbon-7 8 atomer, R er et hydroksyradikal og R er et aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, og for fremstillingen av et salt, omsetter det oppnådde produkt med en base; eller (b) for forbindelse hvor R<1>er et karboksyradikål, A er et vinylenradikal og X er en direkte binding, omsetter en laktol av formelen:

2 3 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, med et (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumsalt, for eksempel et bromid, i nærvær av en sterk base, og for fremstillingen av et salt, omsetter

det oppnådde produkt med en base; eller

(c) for forbindelse hvor R* er et alkoksykarbonylradikal, omsetter den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R<1>er et karboksyradikål, med et diazoalkan med 1-10 karbonatomer, eller med , et salt derav, for eksempel et sølv- eller na-triumsalt, med et alkylhalogenid, for eksempel et alkyljodid; eller (d) for forbindelse hvor R1 er et hydroksymetylradikal, reduserer en tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R^" er et alkoksykarbonylradikal, for eksempel méd et kompleks metallhydrid slik som litiumaluminiumhydridfeller (e) for forbindelse hvor R 2 er et alkoksyradikal, omsetter en tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R 2er et hydroksyradikal, med et alkylhalogenid med 1-4 karbonatomer, for eksempel et alkyljodid, i nærvær av en sterk base, for eksempel natriumhydrid; eller (f) for forbindelse hvor A er et trans-vinylenradikal,

adskiller en blanding som består av forbindelsen hvor A er et trans-vinylenradikal og den tilsvarende forbindelse hvor A er et cis-vinylen-radikal.

Hydrolysen ved fremgangsmåte (a) kan utføres med en syre, for eksempel vandig eddiksyre eller en sulfonsyre, for eksempel toluen-p-sulfonsyre i et C1_4-alkanol når R 6 eller R<7>er et tetrahydropyranyloksyradikal, eller pufret sitronsyre (for eksempel pH 3) når R<6>eller R1 er et alkoksydialkylmetoksyradikal, eller den kan utføres med en base, for eksempel et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat, når R 6 eller R<7>er et aroyloksyradikal, og den kan utføres ved omgivelsetempera-tur eller ved en forhøyet temperatur opptil 60°C.

Ved fremgangsmåte (b), når den sterke base som anvendes er en natriumbase, for eksempel metansulfinylmetylnatrium i dimetylsulfoksyd, eller kalium-t-butoksyd, er det oppnådde produkt I i alt vesentlig et produkt hvor A er trans-vinylen, mens dersom n-butyl-litium i sulfolan anvendes som den sterke base, er det oppnådde produkt ett som inneholder en blanding av for bindelsen hvor A er trans-vinylen og forbindelsen hvor A er cis-vinylen, og blandingen kan adskilles i sine komponenter etter fremgangsmåte (f) ovenfor.

I fremgangsmåte (f), er en passende fremgangsmåte for adskillelse av 5-trans-forbindelsen fra en blanding av 5-trans og 5-cis forbindelsene kromatografi, for eksempel på silikagel impregnert med sølvnitrat, men andre vanlige metoder for å adskille cls-trans blandinger kan også anvendes, for eksempel fraksjonert krystallisasjon.

Utgangsmateriale av formelen III, som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor R<2>er et hydroksyradikal kan oppnås ved å omsette et lakton iEVc5mea en azodikarboksylatester i nærvær av trifenylfosfin og benzoesyre, og man får di-benzoat V som hydrolyseres til diolen VI. Reduksjonen av laktonet med diisobutylaluminiumhydrid gir det ønskede utgangsmateriale III, (R<2>o hydroksy).

Mange av laktonene av formelen IV er kjente forbindelser, og eventuelle nye forbindelser kan fremstilles etter kjente metoder for fremstillingen av kjente laktoner av formel

Utgangsmateriale av formel III, hvor R<2>er et alkoksyradikal, kan oppnås ved å omsette en tilsvarende forbindelse VI, hvor R 2 er et hydroksyradikal, med et alkylhalogenid, for eksempel et alkylbromid eller -jodid, i nærvær av en ekvalent av en sterk base, for eksempel natriumhydrid, etterfulgt av reduksjonen av produktet med diisobutylaluminiumhydrid, som angitt ovenfor, og man får det ønskede utgangsmateriale III (R<2>alkoksy).

Utgangsmateriale av formel II som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor A er et vinylenradikal,

6 7 8

R og R begge er et tetrahydropyran-2-yloksy-radikal, og R er et hydroksyradikal, kan oppnås ved å omsette den tilsvarende forbindelse VI med dihydropyran, og man får en bis-(tetrahydropyran-2-yl-eter), som reduseres med diisobutylaluminiumhydrid, som angitt ovenfor for forbindelse VI, og det resulterende laktol omsettes med et (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumsalt, som angitt ovenfor for et laktol III, og man får et utgangsmateriale II, hvor A er cis-vinylen, dersom det anvendes metansulfinylmetylnatrium eller kalium-t-butoksyd som den sterke basen, eller en blanding av forbindelsene av formel II, hvor A er trans-vinylen og cis-vinylen, dersom det anvendes n-butyl-litium i sulfolån som den sterke basen, fra hvilken blanding utgangsmateriale II, hvor A er trans-vinylen, kan oppnås ved kromatogråfi på silikagel impregnert med sølvnitrat.

Tilsvarende utgangsmaterialer av formel II, hvor R 6 og R 7begge er et alkoksydialkylmetoksyradikal, kan fremstilles på tilsvarende måte ved å anvende et alkoksyalkan, for eksempel 2-metoksypropen i nærvær av dihydropyran. 6 7 Utgangsmateriale av formel II, hvor R og R begge er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal og R<5>og R<8>sammen danner et oksoradikal, kan oppnås ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse II, hvor R 8 er et hydroksyradikal, for eksempel med Jones * reagens.

Utgangsmateriale av formel II som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor Y er et trans-vinylen-8 6 7

radikal, R er et aroyloksyradikal og R og R begge er et hydroksyradikal, kan oppnås ved å behandle det kjente lakton, 4 B-dimetoksymetyl-2,3,3aB,6a8-tetrahydro-5a-hydroksy-2-oksocyklo-penteno[b]furan (VII) med en azodikarboksylsyreester i nærvær

av trifenylfosfin og benzoesyre, og man får benzoatet av C-5-epimeren av VII (VIII), som hydrolyseres og deretter beskyttes som tetrahydropyranyleter (IX). Laktonet reduseres med diisobutylaluminiumhydrid til laktol X, og laktolet omsettes med et fosfoniumsålt av formelen Ph.J(CH~)-.COOH.Br" i nærvær av en sterk base, og man får et cyklopentanolderivatet XI, hvor A er cis-vinylen dersom det anvendes metansulfinylmetylnatrium eller kalium-t-butoksyd som den sterke basen, eller en blanding ay cyklopentanolderivater XI, hvor A er cis-vinylen og trans-vinylen når n-butyl-litium i sulfolan anvendes som den sterke basen, fra hvilken blanding cyklopentanolderivatet XI,

Bz benzoyl, THP = tétrahydropyran-2-yl, PB » 4-fenylbenzoyl, hvor A er trans-vinylen-radikal, kan adskilles ved kroraatografi på silikagel Impregnert med sølvnitrat. Alternativt kan blandingen behandles via én eller flere følgende syntesetrinn, og det tilsvarende trans-mellomprodukt kan adskilles ved et egnet på-følgende trinn. Et cyklopentanolderivat XI ved omsetning med de diazometan til metylesteren XII. Metylesteren XII omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en aromatisk syre, for eksempel 4-fenylbenzoylklorid, og man får en 4-fenylbenzoatester XIII, som selektivt hydrolyseres i to trinn, først for å fjerne tetra-hydropyranylbeskyttende gruppen (XIV), og hydrolyserer deretter acetalen, og man får aldehydet (XV). Aldehydet XV behandles med et fosfonat (CH30)2PO.CH2CO.XR3 eller et fosforan Ph3P:CH.CO.XR<3>i nærvær av en sterk base, og man får enonet XVI, reduksjonen av dette med aluminium-tri-isopropoksyd eller diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd gir det ønskede utgangsmateriale II, hvor 6 7 A er et vinylenradikal, Y er trans-vinylen, R = R hydroksy,

8

og R ■ aroyloksy.

6 8

Y er et trans-vinylen-radikal, R og R begge er et aroyloksy- : radikal og R 7 er et hydroksyradikal kan oppnås fra metylesteren XII ved selektiv hydrolyse av tetrahydropyranylradikal, for eksempel med toliien-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran, til en

diol XVII, som omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en aromatisk syre, for eksempel 4-fenylbenzoylklorid, og man får en bis-(fenylbenzoatester) XVIII, som selektivt hydrolyseres med fortynnet, vandig syre til det tilsvarende aldehyd XIX. Aldehydet XIX omsettes med et fosfonat eller fosforan som angitt

ovenfor, og man får enonet XX, som reduseres, som angitt ovenfor for lignende enoner XVI, til det ønskede utgangsmateriale 6 8 7

II (R = R aroyloksy, R hydroksy)..

Utgangsmaterialer av formel II, hvor Y er et

6 7

etylenradikal og enten R og R begge er et hydroksyradikal og

8 7 6 R er et aroyloksyradikal, eller R er et hydroksyradikal og R og R<8>er begge et aroyloksyradikal, kan oppnås ved å redusere

henholdsvis et enon XVI eller et enon XX med for eksempel natriumborhydrid, og man får en blanding av 13,14-trans- og 13,14-dihydro-enoler, hvorfra man kan adskille 13,14--dihydro-enolen (II, Y etylen) etter vanlige metoder.

Utgangsmaterialene av formel II, hvor A ex* et etylenradikal, kan oppnås-ved hydrogenering av et.tilsvarende utgangsmateriale II, hvor A er et cis-vinylen-radikal, eller ved hydrogenering av et mellomprodukt av formelen XIV eller XVIII, å anvende det hydrogenerte mellomprodukt i stedet for XIV eller XVIII 1 de påfølgende trinn av syntesene som er beskrevet

ovenfor.

Ved en alternativ syntese kan mellomproduktet XIV som anvendes ved fremgangsmåten ovenfor oppnås ved å behandle den kjente forbindelsen XXl med en azodikarboksylatester, som angitt ovenfor, og man får en diester XXII som overføres via mellomproduktanaloger til XV og XVI til det ønskede utgangsmateriale II "' (R° v » benzoyloksy, R 7 » hydroksy, R 8 » 4-fenylbenzoyloksy). ,

Ved en ytterligere, alternativ syntese kan ut-

6 7 gangsmateriale med formelen II (R = benzoyloksy, R = hydroksy, R 8= 4-fenylbenzoyloksy) oppnås ved å behåndle en forbindelse av formelen:

med en azodikarboksylatester som angitt ovenfor, og man får et

6 7 utgangsmateriale av formelen II (R = benzoyloksy, R «= hydroksy, R 8 «4-fenylbenzoyloksy).

Forbindelser av formelen XXIII er kjente verdier 3 3

for visse betydninger av -XR , for eksempel hvor -XRer 3-klorfenoksy, og de tilsvarende forbindelser for andre betydninger av -XR<3>kan fremstilles på en helt analog måte.

Utgangsmaterialer av formel II, hvor R1 er et karboksy- eller hydroksymetylradikal kan oppnås fra den tilsvarende forbindelse hvor R"** er et alkoksykarbonylradikal ved henholdsvis forsåpning eller reduksjon med kompleks metallhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid.

Utgangsmaterialer av formelen II, hvor R1 er et alkoksykarbonylradikal kan oppnås fra et 11-epi-prostansyrederivat ifølge oppfinnelsen av formel I, hvor R<*>er et alkoksykarbonylradikal ved omsetning med 2,3-dihydropyran, og man får en tris(tetrahydropyranyleter) XXIV som reduseres med litiumaluminiumhydrid til en hydrok3ymetylforbindelse XXV, som deretter alkyleres, og man får et utgangsmateriale II (R"*"

6 7 8

alkoksymetyl, R => R « R = tetrahydropyran-2-yloksy) .

THP »=» tetrahydropyran-2-yl

Som angitt ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen luteolytiske egenskaper. For eksempel 16-(3-klorfenoksy) -9a,118»15a-trih<y>droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre er ca. 500 ganger så aktiv som naturlig prostaglandinHE^a i en luteolytisk test med hamster (oral dosering), men har bare 1/12 av den stimulerende virkning av glatt muskulatur av den naturlige forbindelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor mere selektive enn den naturlige forbindelsen når det gjelder luteolytisk virkning. Man har ikke observert noen indikasjon på toksisitet hos små dyr med luteolytisk effektive doser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor nyttige for eksempel for fremkalling av veer ved fødsel, og for dette formål anvendes de på samme måte som det er kjent å anvende de naturlige forekommende prostaglandinene og Ej, dvs. ved administrering av en steril, hovedsakelig vandig løsning som inneholder fra 0,01 - 10 yg/ml, fortrinnsvis 0,01 - 1 yg/itil virksom forbindelse, ved intravenøs, ekstraovular eller intra-amniotisk administrering inntil veene begynner. For dette formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes i kombinasjon, eller samtidig med, et uterint stimuleringsmiddel, for eksempel oksytoksin, på samme måte som det er kjent å anvende prostaglandin-F2d i kombinasjon med, eller samtidig med, oksytoksin for fremkalling av veer.

Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes for regulering av østrussyklusen hos dyr, kan det anvendes i kombinasjon med, eller samtidig med, et gonadotropin, for eksempel PMSG (serumgonadotropin av drektig hoppe) eller HCG (menneskelig chorionisk gonadotropin) til å påskynde begynnelsen av neste cyklus.

Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse vedrører således en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som inneholder et 11-epi-prostansyrederivat ifølge oppfinnelsen, sammen med en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.

Preparatene kan være i en egnet form for oral administrering, for eksempel tabletter eller kapsler, i en form som er egnet for inhalering, for eksempel en erosol eller en løsning som er egnet for påsprøytning, i en egnet form for parenteral administrering, for eksempel sterile, injeserbare vandige eller oljeaktige løsnhger eller suspensjoner, eller i form av et suppositorium, som er egnet for anal eller vaginal anvendelse.

Preparatene ifølge forbindelsen kan fremstilles etter vanlige metoder og kan tilsettes vanlige ekscipienter.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

En løsning av 16-(3-klorfenoksy)-9a-hydroksy-113,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-ois,13-trans-prostadiensyre (108 mg) i 2 ml av en 2:1 blanding av eddiksyre og vann ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Løsnings-midlene ble fordampet, resten ble oppløst i fortynnet, vandig natriumbikarbonatløsning (2 ml) , løsningen ble eJtstrahert med etylacetat (3 x 2 ml) og ekstraktens ble kastet. Den vandige løsningen ble surgjort til pH 3-4 med 2N vandig oksalsyre og den surgjorte løsningen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 5 ml). Etylacetatekstraktene ble vasket med 1:1 blanding av mettet salt-løsning og vann og ble deretter tørket. Etter fordampning av etylacetat består resten av 16(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-tri-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre. Tynnsjiktskromatografi på silikagelplater, (Merck, Darmstadt), ved anvendelse av en blanding av 3% eddiksyre i etylacetat som fremkallingsmiddel, gir den rene forbindelsen, Rp, = 0,2. Kjernemagnetisk resonansspektrum i deuterisért aceton viser de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 6,9-7,2, bred multiplett, 4 aromatiske protoner, 5,2 -6,1, brede multipletter, 4 olefin- og 4 utbyttbare protoner 3,95 - 4,5 brede multipletter, 5H, >& E,0-protoner Massespektret av tetra(trimetylsilyl) derivatet viser (M-CH3)<+>= 697.2990, (beregnet for C34H61Cl0GSi4=»697.3001) *

Bis(tetrahydropyranyleter) som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Til en løsning av 48-[4-(3-klorfenoksy)-38-hydroksybut-l-trans-enyl]-2,3,3aB,6a$-tetrahydro-5a-hydroksy-2-oksocyklopenteno[b]furan (838 mg), trifenylfosfin (1,63 g)

og benzoesyre (758 mg) i tetrahydrofuran (15 ml.) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter dietylazodikarboksylat (1,06 g). Etter 45 minutter ble løsningsmidlet fjernet ved fordampning og resten ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket etter hverandre med natriumbikarbonat-løsning og saltløsning, og tørket, og løsningsmidlene ble fordampet, og man får bis-benzoatesteren, 56-benzoyloksy-4B-[3a-benzoyloksy-4-(3-klorfenoksy)but-l-trans-enyl]-2,3,3a8,6aB-tetrahydro-2-oksocyklopenteno[b]furan,R^, «=■ 0,6 (5% etylacetat

i metylendiklorid).

Til en løsning av bis-benzoatesteren (1,03 g) i en blanding av metanol og metylendiklorid (2:1) ble tilsatt vannfri kaliumkarbonat (578 mg). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved værelsetemperatur, surgjort til pH 5 med IN saltsyre og fortynnet med etylacetat (100 ml). Blandingen ble vasket etter hverandre med mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, den organiske fasen ble adskilt og tørket og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Det urensede produkt ble kromatografert på MFC-silikagel ved anvendelse av etylacetat i metylendiklorid som elueringsmiddel, og man får di&en, 48-[4-(3-klorfenoksy) -3a-hydroksybut-l-trans-enyl]-2,3,3a 8,6a3-tetrahydro-5 - hydroksy-2-oksocyklopenteno[b]furan, Rp = 0,4 (etylacetat).

Det kjernemagnetiske resonansspektrum (i deuterisert kloroform) viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 6,8 - 7,6, brede multipletter, 4 aromatiske protoner, 5,8 6,0, 2 olefinprotoner,

3,7-5,2, brede multipletter, 5H, >CH.O-protoner Til en løsning av diolen (215 mg) i metylendi-

klorid (8ml) i en atmosfære av nitrogen ble etter hverandre tilsatt omdestillert 2,3-dihydropyran (0,58 ml) og en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (0,6 ml av en 1% løsning). Etter 10 minutter ble tilsatt pyridin (3 dråper), etterfulgt av etylacetat (50 ml). Løsningen ble vasket etter, hverandre med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet saltløs-ning og ble deretter tørket . Fordampning av løsningsmidlene gir en bis(tetrahydropyranyleter) som en klar olje, Rp = 0,6 (etylacetat) .

Til en løsning av bis(tetrahydropyranyleter) (320

mg) i tørr toluen (15 ml) i en atmosfære av nitrogen ved -78°C

ble tilsatt 0,86 ml av en 1,95M løsning av diisobutylhydrid i toluen. Etter 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved dråpevis tilsetning av metanol (3 ml) og etter ytterligere 15 minutter ved værelsetemperatur ble tilsatt en blanding av 1:1 mettet saltløsning/vann (25 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml); Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning,

og tørket og løsningsmidlet ble fordampet, og man får laktolen, 43-[4-(3-klorfenoksy)-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-1-trans-butenyl]-2,3,3aB,6a8-tetrahydro-2-hydroksy-5 8-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopenténoEb] furan, Rp «= 0,3 (25% etylacetat i metylendiklorid) .

En omrørt løsning av (4-karboksybutyl)trifenyl-fosfoniumbromid (6,21 g) i tørr toluen (125 ml) ble behandlet under argon ved 90°C med kalium-t-butoksyd (3,01 g), og man får en løsning av det tilsvarende ylid. Ylidløsningen (22,3 ml) ble deretter tilsatt til en løsning av laktol (388 mg) i tørr toluen

(5 ml) ved værelsetemperatur. Blandingen ble omrørt i 40 minutter

og ble deretter tilsatt vann (1 ml). Toluen ble fordampet og den resterende gummien ble fordelt mellom eter (4 x 10 ml) og vann (4 ral). Det vandige sjiktet ble adskilt, surgjort med 2N oksalsyre til pH 4 og ekstrahert med en 1:1 blanding av eter og pen-tan (6 x 15 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med salt-løsning tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsnings-midlet ble fordampet, og man får den ønskede bis(tetrahydropyranyleter) , 16-(3-klorfenoksy)9a-hydroksy-llB7l5a-bis(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Rj, = 0,5 (etylacetat).

Eksempel 2

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av den tilsvarende 113,158-bis(tetrahydropyranyleter) som utgangsmateriale, og man får 16-(3-klorfenoksy)-9a,118,158-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor~5-cis,13-trans-prdstansyre,

Rp = 0,3 (3% eddiksyre i etylacetat). Den kjernemagnetiske resonansspektrum (i deuterisert aceton) viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 6,9-7,3, brede multipletter, 4 aromatiske protoner, 5,2 6,1, brede multipletter, 4 olefinske og 4

utbyttbare protoner,

4,0-4,6, brede multipletter, 5H, >CH.O- protoner.

Massespektret av tetra(trimetylsilyl) derivatet viste (M-CH3)<+>697.2970, (beregnet for C34H61C10gSi4« 697.3001).

Bis(tetrahydropyranyleter som anvendes som utgangsmateriale kan oppnås etter serien av trinn som angitt i annen del av eksempel 1, ved å gå ut fra 48[4-(3-klorfenoksy)-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-1-trans-butenyl]-2,3,3a8,6a8~tetra-hydro-2-okso-5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-cyklopenteno[b]furan, via de følgende mellomprodukter: "bis-benzoatester", Rp «= 0,6 (5% etylacetat i metylendi klorid) "diol", Rp = 0,4 (etylacetat). Det kjernemagnetiske reso- nansspektret i deuterisert aceton vis£^£de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 6,8 - 7,6, bred multiplett, 4 aromatiske protoner, 5,8 - 6,0, 2 olefiniske protoner, 3,7 - 5,2, bred multiplett, 5H, >CH,0- protoner "bis(tetrahydropyranyleter)Rp - 0,6 (25% etylacetat

i metylendiklorid) "laktol", Rp =0,3(25% etylacetat i metylendiklorid).

Eksempel 3

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 16-(3-klorfenoksy)-9-okso-ll3,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,i8,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostansyre som utgangsmateriale, og man får 16-(3-klorfenoksy)-118,15a-dihydroksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor~5-cis,13-trans-prostadiensyre,

Rp «=. 0,4 (2,5% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum (i deuterisert aceton) viser de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 6,9 - 7,2, brede multipletter, 4 aromatiske protoner, 5,2-6,1, brede multipletter, 4 blefiniske og 3

utbyttbare protoner, 3,95- 4,6, 4H, >-CH,0- protoner Massespektret av tris(trimetylsilyl)derivatet viste M<+>= 667.2936, (beregnet for C32H54ClN06Si3»667.2946)*

Bis(tetrahydropyranyleter) som anvendes som utgangsmateriale kan oppnås som følger: En løsning av 16-(3-klorfenoksy)-9a-hydroksy-118, 15a-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-. trans-prostadiensyre (92 mg) i aceton (5 ml) ble ved 0°C behandlet

med 8N kromsyre (50,4 yl) i 25 minutter. Det ble tilsatt iso-propanol og løsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml),

vasket med saltløsning pg tørket. Fordampningen av løsnings-midlet ga den ønskede 9-okso-bis(tetrahydropyranyleter), Rp =

0,4 (5% metanol i metylendiklorid).

Eksempel 4

Fremgangsmåten angitt i eksempel 3 ble gjentatt

ved anvendelse av den tilsvarende 118,158-bis(tetrahydropyranyleter)

som utgangsmatériale, og man får 16-(3-klorfenoksy)-118,158-di-hydroksy-9-okso-17,18,19,20-teér-anor-5-ciS7l3-trans-prostadiensyre, Rp 0,5 (2,5% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum (i deuterisert aceton) viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 5,9 7,2, brede multipletter, 4 aromatiske protoner,

5,2 - 6,1, brede multipletter, 4 olefiniske og 3

utbyttbare protoner,

3,95- 4,6, 4H, >CH.O- protoner

Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste M<+>= 667.2928, (beregnet for C32H54<C>lN06Si3= 667.2946).

Bis(tetrahydropyranyleter) som anvendes som utgangsmateriale kan oppnås ved oksydasjon av den tilsvarende 9a-hydroksy-118,158-bis(tetrahydropyranyleter) som angitt i eksempel 2, etter fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 3, Rp =0,4 (5% etylacetat i metylendiklorid).

Eksempel 5"

Fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av den egnede bis(tetrahydropyranyleter) som utgangsmateriale, og man får forbindelsene som er' vist i tabellen nedenfor. Massesektraldata er for tetra(trimetylsilyl)-derivatene. Rp-verdier* for tynnsjiktskromatografi på silikagel, eluert med etylacetat, er også angitt for de tilsvarende diol-mellomprodukter av formelen VI.

Ved fremstillingen av forbindelsen, hvor Y er et

etylenradikal, oppnås det ønskede utgangsmateriale som følger:

En blanding av epimerer (epimerer med C-3 av butenyl-sidekjeden) av 48-E4-(3-klorfenoksy)-3-hydroksybut-l-trans-enyl]-2,3,3a8,6aB-tetrahydro-2-okso-5a-(p-fenylbenzoyloksy) -cyklopenteno[b] furan (1,83 g) ble oppløst i etanol (28 ml)

og løsningen ble tilsatt til nikkelborid, som på forhånd var fremstilt fra nikkelacetat (3,5 g) og natriumborhydrid (551 mg). Blandingen ble rystet med hydrogen i 4 timer - og ble deretter filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet, og man får en blanding av epimere, umettede alkoholer 4B-L4-(3-klorfenoksy-3-hydroksybutyl]-2,3,3a8,6a8-tetrahydro-2-okso-5-a-(p-fenylbenzoyloksy)cyklopenteno[b]furan, R^, = 0,3 (50% etylacetat i toluen). Blandingen av epimere, mettede alkoholer (1,47 g) ble omrørt kraftig 12% time med finpulverisert, vannfri kaliumkarbonat (1,02 g) i metanol (40 ml). Det ble tilsatt IN saltsyre (15 ml), etterfulgt av etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble adskilt,, vasket etter hverandre med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltløsning og tørket, løsningsmidlene ble for-

dampet og resten ble kromatografert på "Florisil" (varemerke) magnesiumsilikat (50 g). Eluering med eter fjernet biprodukter og den påfølgende eluering med etylacetat gir en blanding av de tilsvarende mettede, epimere lla,15-dioler, ^=0,3 (etylacetat) .

Eksempel 6

Til en løsning av den mer polare C-15-epimer av 16-(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (59 mg) i metanol (1 ml) ved 0°C

ble tilsatt et overskudd av en løsning av diazometan i eter.

Etter 10 minutter ble løsningsmidlene fordampet, og man får en enkel C-15-epimer, metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-tri-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat som en klar olje ^=0,15 (etylacetat) (M-CH3)<+>639.2754, (be-

regnet for C31H52C106Si3■ 639.2760).

Eksempel 7

En løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat (14 mg) i en blanding av eter (1 ml) og tetrahydrofuran (1 ml)

ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (25 mg)

i eter (3 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1

time, overskuddet av hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann (1 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlene ble fordampet, og man får 16-(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,-13-trans-prostadien-l-ol, Rp = 0,5 (10% metanol i etylacetat). Massespektret av tetra(trimetylsilyl)derivatet viste M+ = 698.3412, (beregnet for C34Hg3Cl05Si4698.3441).

Eksempel 8

Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,118r-15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat (22 mg) i 1,2-dimetoksyetan (2 ml) ble i rekkefølge tilsatt metyljodid (1 ml) og natriumhydrid (2,25 mg av en 60% suspensjon i olje) og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk og resten ble rystet med en blanding av etylacetat (3 x 15 ral) og vann (3 ml). De organiske fasene, ble adskilt, slått sammen og tørket, løs-ningsmidlene ble fordampet og resten ble renset ved tynnsjiktskromatografi på silikagelplater, ved anvendelse av etylacetat som fremkallingsmiddel, og man får metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,-1187dihydroksy-15a-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat, Rp = 0,30 (etylacetat). Massespektret av bis-(trimetylsilyl)derivatet viste (M-CH3)<+>= 581.2490, (beregnet for C2gH46Cl06Si2= 581.2521).

Eksempel 9

Til en løsning av 16-(3-klorfenoksy)-118,15a-dihydroksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (24 mg) i metanol (3 ml) ble tilsatt natriumborhydrid (15 mg). Etter 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av vandig oksalsyre, og blandingene ble ekstrahert med . metylendiklorid (2 x 50 ml). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med mettet saltløsning og tørket, og løsningsmidlene ble fordampet, og man får et urenset prosukt som ble fprestret ved anvendelse av et overskudd av diazometan i eter (2 ml). Metylesteren ble renset ved kromatografi på 1,5 g silikagel, ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, og man får metyl-16- (3-klorfenoksy)-96,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat, Rp = 0,30 (50% aceton/metylendiklorid). Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste (M-CH3)<+>= 639.2798, (beregnet for C31H52C10gSi3=639.2758).

Eksempel 10

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 ble gjentatt ved anvendelse av den tilsvarende 11$,158-isomer som utgangsmateriale/ og man.får metyl-16-(3-klorfenoksy)-98,118fl58-tri-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans^prostadienoat,

Rp = 0,33 (50% aceton i metylenklorid).

Eksempel 11

En løsning av 9a-hydroksy-116,15-bis(1-metoksy-l-metyletoksy)-15-(4-trifluormetylfenyl)-18,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (123 mg) i 0,8 ml av pH 3 sitronsyrepuffer pg 1,8 ml aceton ble omrørt ved værelsetemperatur i

18 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble ekstrahert

med etylacetat (3 x 3 ml). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med en 1:1 blanding mettet saltløsning og vann og ble deretter tørket. Etter fordampning av etylacetat består resten av en blanding av C-15-epimerer av 9ot,118,15-trihydroksy-15-(4-tri-f luormetylf enyl) -16,17,18,19,20-;pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre. Kromatografi av denne resten på CC4 Malinkrodt silikagel (2 g), og eluering med aceton/cykloheksan ga den adskilte C-15-epimerer av 9a,118,15-trihydroksy-15-(4-trifluormetylfenyl)-16, 17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre,Rp = 0,15 og

0,20 (2,5% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum av hver epimer (i deuterisert aceton) viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 7,65, 4 aromatiske protoner 5,4 - 6,1, 5H, 4 olefiniske protoner og

PhCH(OH).CH^CH-

4,2 - 4,9, 6H, C-9, C-ll og 4 utbyttbare protoner. Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet visteM<+>o 716.3353, (beregnet for c34<H>59<F>3<0>5<Si>4<=>716.3394). Bis-eteren som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Til en løsning av 2,3,3a6,6a8-tetrahydro-5B-hydrbksy-48-t3-hydroksy-3-(4-trifluormetylfenyl)-1-trans-prope-nyl]-2-oksocyklopenteno[b]furan (250 mg)(fremstilt etter fremgangsmåten angitt i annen del av eksempel 1) i metylendiklorid (4 ml) i en atmosfære av nitrogen, ble tilsatt i rekkefølge omdestillert 2-metoksypropen (528 mg) og en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (0,073 ml av en 1% løsning).

Etter 25 minutter ble tilsatt pyridin (2 dråper), etterfulgt av etylacetat (30 ml). Løsningen ble vasket i rekkefølge med mettet natriumbikarbonat og mettet saltløsning og ble deretter tørket. Fordampningen av løsningsmidlene ga en blanding av epimere 1-metoksy-l-metyletyleterer som en klar olje, Rp = 0,65 (etylacetat) .

Til en løsning av den epimere eteir (260 mg) i tørr toluen (17 ml) i en nitrogenatmosfære ved -78°C ble tilsatt 0,75 ml av en 1,95 m mol/ml løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Etter 30 minutter ble reaksjonen stoppet ved dråpevis tilsetning av metanol (2 ml), og etter ytterligere 15 minutter ved værelsetemperatur ble tilsatt en blanding av 1:1 mettet salt-løsning/vann (15 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning og tørket og løsningsmidlene ble fordampet, og man får en blanding av epimerer av laktolen, 2,3,3a8,6aB-tetrahydro-2-hydroksy-56-(1-metoksy-l-metyletoksy)-4£-[3-(1-metoksy-l-metyletoksy)-3-(4-trifluormetylfenyl)-1-trans-propenyl]-cykbpentenoCb]furan,

Rp = 0,15 (40% etylacetat/toluen).

En løsning av laktolen (260 mg) i toluen (7 ml) ble tilsatt til en løsning av kalium-5-trifenyl-fosforanyliden-valerat fremstilt fra 1 mol av (4-karboksybutyl)trifenylfosfonium-bromid med 2 mol kalium-t-butoksyd i toluen. Løsningen ble om-rørt i 1 time pg løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Resten ble rystet med vann (5 ml) og eter (3 ml) det vandige sjikt ble adskilt og ekstrahert med eter (4 x 3 ml) og ekstraktene ble kastet. Den vandige løsningen ble surgjort til pH 5,5 med oksalsyre og ekstrahert med en blanding av like deler av eter og petroleter (k.p. 40-60°C)(6x4 ml).

De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning og tørket, og fordampningen av løsningsmidlene i 9a-hydroksy-ll$,-15-bis-(1-metoksy-l-metyletoksy)-15-(4-trifluormetylfenyl)-16,-17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre. Rp = 0,38

(10% metanol i metylenklorid).

Eksempel 12

Fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av den tilsvarende 110,,15-bis (tetrahydropyranyleter) som utgangsmateriale, og man får C-15-epi-merene av 16-(3-klorfenoksy)-9a,118>15-trihydroksy-16,16-dimetyl- 17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,15 og 0,20 (2,5% eddiksyre i etylacetat). Massespektret av tetra(trimetylsilyl)-derivatet viser M<+>725.3224, (beregnet for C3gH65C106Si4= 725.3312). Bis(tetrahydropyranyl-eter) som anvendes som utgangsmateriale kan oppnås som følger: Til en løsning av 48-C4-(3-klorfenoksy)-3-hydroksy-4,4-dimetylbut-l-trans-enyl3-2,3,3a8,6aB-tetrahydro-2-okso-5a-(4-fenylbenzoyloksy)cyklopenteno[b]-furan (1,97 g)

i metylendiklorid (36 ml) ble tilsatt i rekkefølge 2,3-dihydropyran (3,3 ml) og en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (1,8 ml) av en 1% løsning). Etter 10 minutter ble tilsatt pyridin (lml),etterfulgt av etylacetat (200 ml). Løsningen ble vasket etter hverandre med natriumbikarbonat-løsning og saltløsning pg ble deretter tørket. Fordampningen av løsningsmidlene ga epimere tetrahydropyranyleter som en klar olje, Rp = 0,5 (20% etylacetat i metylendiklorid). Til en løsning av epimer tetrahydropyranyleter (2,0 g) i metanol (50 ml) ble tilsatt finpulverisert, vannfri kaliumkarbonat (648 mg). Blandingen ble omrørt kraftig i 6 timer, deretter ble tilsatt IN saltsyre (7 ml), etterfulgt av etylacetat (200 ml). Det organiske sjikt ble adskilt, vasket etter hverandre med mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning og tørket, og løsnings-midlene ble fordampet. Resten ble kromatografert på "Florisil"

(varemerke) magnesiumsilikat (40 g). Eluering med eter fjernet biproduktet, påfølgende eluering med etylacetat gir en blanding av C-15-epimerer av 48-E4-(3-klorfenoksy)-4,4-dimetyl-3-(tetra-hydropyran-2-yl) but-l-trans-enyl] -2,3, 3a8, 6a6-tetrahydror-5a-hydroksy-2-cyklopenteno[b]furan, Rp = 0,25 (40% etylacetat i metylenklorid). Fremgangsmåten i siste del av eksempel 1 gjentas ved å anvende forbindelsen ovenfor istedenfor diolen.

Eksempel 13

Fremgangsmåten angitt i eksempel 3 gjentas ved anvendelse av den egnede 9-okso-bis(tetrahydropyranyleter) som utgangsmateriale, og man får de forbindelser som angitt i den følgende tabell:

Eksempel 14

En løsning av 116,15-bis(l^metoksy-l-metyl-etoksy)-9-okso-15-(4-trifluormetylfenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (143 mg) i en blanding av 0,7 ml av pH 3 sitronsyrepuffer og 2,1 ml aceton ble omrørt ved værelsetemperatur i 18 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med en 1:1 blanding av mettet saltløsning og vann,

og deretter tørket. Etter fordampning av etylacetat består resten av en blanding av C-15 epimerer av 118,15-dihydroksy-9-okso-15-(4-trifluormétylfenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiénsyre, Rp = 0,45 (2%% eddiksyre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspekter (i deuterisert aceton) vist i de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):

7,67, 4 aromatiske protoner,

5,3 - 6,3, 4 olefiniske protoner,

C^g-proton og 3 utbyttbare protoner Massespektret av bis(trimetylsilyl)-9-metoksim-metylester viser

M<+>= 671.3080, (beregnet for C32H52<F>3<N>05Si3671.3104).

9-okso-bis-eter som anvendes som utgangsmateriale. kan oppnås soiri følger: En løsning av 9a-hydroksy-118,15-bis-(1-metoksy-l-metyletoksy) -15- (4-trifluormetylfenyl)-16,17,18,19,20-penta-nor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (200 mg) i metylendiklorid (2 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av Collins1 reagens, fremstilt fra kromtrioksyd (280 mg) og pyridin (0,45 ml) i metylendiklorid (5 ml). Etter 15 minutter ved værelsetemperatur ble blandingen ekstrahert med eter (2 x 10 ml), og de kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning og tørket. Fordampningen av løsningsmidlene ga den ønskede 9-okso-bis-eter, R<p>= 0,43 (10% metanol i metylenklorid).

Eksempel 15

Natriumsitrat, sitronsyre og natriumklorid ble oppløst i størsteparten av vannet, ble tilsatt 16-(3-klorfenyl)-9a,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre og løsningen ble fortynnet til volum med vann for injeksjon. Løsningen filtreres for å fjerne partikkelformet materiale, fylles på nøytrale glassampuller og behandles i autoklav, og man får en injiserbar, farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat.

Prostadiensyrederivatet kan selvfølgelig erstattes av en ekvivalent mengde av et annet prostadiensyre-derivat ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 16

Natriumfosfat ble oppløst i ca. 80% vann, deretter prostadiensyrederivatet og etter at dette var oppløst natriumhydrogenfosfat. Løsningen ble fortynnet til volum med vann for injeksjon og pH ble undersøkt slik at den lå mellom 6,7 og 7,7. Løsningen ble filtrert for å fjerne partikkelformet materiale sterilisert ved filtrering og fylt på for-steriliserte nøytrale glassampUller under aseptisk betingelser. Umiddelbart før anvendelsen ble inneholdene i en ampulle fortynnet i natriumklorid B.P. for administrering ved intravenøs infusjon.

Prostadiensyrederivatet kan selvfølgelig erstattes av en tilsvarende mengde av et annet prostansyrederivat ifølge oppfinnelsen.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 11-epi-prostansyrederivat av formelen:

hvor R <1> er et karboksy- eller hydroksymetylradikal eller et alkoksykarbonyl- eller alkoksymetylradikal med opptil 11 karbonatomer, R er et hydroksyradikal eller et alkoksyradikal med 1 - 4 karbonatomer, A er et etylen- eller vinylenradikal, Y er et etylen- eller trans-vinylenradikal, X er en direkte binding, et alkylidenoksyradikal med 1-6 karbonatomer hvor alkyliden-gruppen er bundet til -CHR 2 og oksygenatomet er bundet til R 3, 3 eller et alkylenradikal med 1-6 karbonatomer, og R er et fenyl- eller naftylradikal som kan være usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, nitrp-, hydroksy-, fenyl- eller trifluormetylradikaler, alkyl-, alkenyl- eller alkoksyradikaler som hver inneholder 1-5 karbonatomer, eller dialkylaminoradikaler, hvor hver alkylgruppe inneholder 1-3 karbonatomer, R 4er et hydroksy-5 4 5 radikal og R er et hydrogenatomoeller R og R danner sammen et oksoradikal, og for forbindelse hvor R* er et karboksyradikål, farmasøytiske eller veterinærmedisinske aksepterbare salter derav karakterisert ved at man:(a) for forbindelse hvor R^" er et karboksyradikål, og X ikke betyr en direkte binding, hydrolyserer en forbindelse av formelen:

13 ' D hvor R , R , A og Y har de ovenfor angitte betydninger, R er et tetrahydropyran-2-yloksy eller C4 _1Q -alkoksydialkyl-metoksyradikål, R^ er et alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer eller et tetrahydropvran-2-yloksy eller C« ,nalkoksydialkyl- a" 4 metoksyradikal og R har de ovenfor angitte betydninger for R , eller er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal; eller R^ er et hydroksyradikal eller et aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, R <7> er et hydroksyradikal og R <8> er et aroyloksyradikal med opptil 15 karbonatomer, og eventuelt for fremstilling av et salt omsetter det dannede produkt med en base? eller (b) for forbindelser hvor R1 er et karboksyradikål, A er et vinylenradikal og X er en^.direkte binding, omsetter et laktol av formelen:

hvor R <2> og R <3> har de ovenfor angitte betydninger, med et (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumsalt, i nærvær av en sterk base, og for fremstilling av et salt omsetter det dannede produkt en base; eller (c) for forbindelser hvor B?~ er et alkoksykarbonylradikal,' omsetter den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R <1> er et karboksyradikål, med et diazoalkan med 1-10 karbonatomer, eller et salt derav, med et alkylhalogenid; eller (d) for forbindelser hvor R* er et hydroksymetylradikal, reduserer en tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R^" er et alkoksykarbonylradikal; eller (e) for forbindelser hvor R <2> er et alkoksyradikal, omsetter den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R er et hydroksyradikal, med et alkylhalogenid med 1-4 karbonatomer i nærvær av.en sterk base; eller (f) for forbindelser hvor A er et trans-vinylen-radikal, adskiller en blanding som inneholder forbindelsen hvor A er et trans-vinylen-radikal og den tilsvarende forbindelse hvor A er et cis-vinylen-radikal.

2. 11-epi-prostansyrederivat av formel I som angitt 12 3 4 i krav 1, karakterisert ved at R,R,R,R, 5 R , A, X og Y har de i krav 1 angitte betydninger.

3. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i krav 2, k a r„a k t e r. is ert ved at R er et karboksy-, hydrbksyrnetyl-, metoksy-karbonyl-, etoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, heksyloksykarbonyl-, decyloksykarbonyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, heksylmetyl-, eller decyloksymetylradikal, R <2> er et hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy- eller butoksy-4 5 radikal, A, Y, R og R har de i krav 1 angitte betydninger, X er en direkte binding eller et metylenoksy-, etylenoksy-, isopropylidenoksy-, 1-metylpropylidenoksy-, 1-etylpropylidenoksy-, metylen-, etyliden-, isopropyliden-, propyliden-, 1-metylpropyliden-, 1-etylpropyliden-, etylen-, 1-metyletyleii-, 1,1-dimetyletylen-, 2-metyletylen eller trimetylenradikal, og R 3 er klor-, brom-, fluor-, nitro-, hydroksy-, fenyl-, tri- fluormetyl-, metyl-, etyl-, propyl-, allyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy- eller ddiaetyl-amino- fenyl eller -naftylradikal, og for forbindelser hvor R* er et karboksyradikål, ammonium, alkylammonium som inneholder 1-4 alkylsubstituenter som hver inneholder 1-4 karbonatomer, alkanolammohium som inneholder 1-3 2-hydroksyetylradikaler, og alkalimetallsalter derav0 4. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i kravene 2 og 3, karakterisert ved at R1 er et karboksy-, hydroksymetyl- eller metoksykarbonylradikal, A er et cis-vinylen-4 5 2 radikal, R , R og Y har de i krav 1 angitte betydninger, R er et hydroksy eller metoksyradikal, X er en direkte binding eller et metylenoksy- eller metylenradikal, og R er et fenyl-, klorfenyl- eller trifluormetylfenylradikal.

5. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i krav 2, karakterisert ved at R1 er et karboksy- eller hydroksymetylrådikal, eller et alkoksykarbonylradikal med opptil 2 3 4 5

11 karbonatomer og R , R , R, R , A, X og Y har de i krav 1 angitte betydninger.

6. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 2-5, karakterisert ved at R1 er et karboksy-, hydroksymetyl-, metoksykarbonyl- eller ■ •etoksykarbonylradikal, R er et hydroksyradikal, A er et cis-vinylen-radikal, Y er et trans-vinylen-radikal, X er en direkte binding eller et. metylenoksyradikal hvor metylengruppen er 2 3 3 bundet til -CHR - og oksygenatomet er bundet til R og R er et klorfenyl- eller trifluormetylfenylradikal.

7. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i hvilken som helst av kravene 2-6, karakterisert vedatX er et metylenoksyradikal og R <3> er et 3-klorfenyl- eller 3-trifluormetylfenylradikal.

8. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i hvilken eom helst av kravene 2-6, karakterisert ved at X er en direkte binding og R <3> er et 4-trifluormetylfenylradikal.

9. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i krav 2, karakterisert ved at 16-(3-klorfenoksy)-9a,118,-15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre , 16-(3-klorfenoksy)-93,116,15a-trihydr&ksy-17,18,19,20-tetrånor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,118,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat, 16-(3-klorfenoksy)-17,18,19-20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadien-l, 9a, 118 $ 15a-tetranor,. 16- (3-klorfenoksy) - 118,15-dihydroksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensyre og 9a,118,15a-trihydroksy-15-(4-trifluormetyl-fenyl) -16,17,18,1972,0-pentanor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre.

10. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i hvilken som helst av kravene 2-9, karakterisert ved at det foreligger i racemform.

11. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i hvilken som helst av kravene 2-9, karakterisert ved at det foreligger i luteolytisk virksom, optisk virksom form..

12. Farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat karakterisert ved at det består av 11-epi-prostansyrederivat som angitt i krav 1 sammen med en farma-r søytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbart fortynnihgsmiddel eller bærer.

13. 11-epi-prostansyrederivat som angitt i krav 2 hovedsakelig som beskrevet i eksemplene 1-14.

14. 11-epi-prosefnsyrederivat som angitt i krav 5 hovedsakelig som angitt i eksempel 1 - 4.

15. Preparat som angitt i krav 12 hovedsakelig som angitt i eksemplene 15 eller 16.