PL80526B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyn Typu F[3, o wla¬ sciwosciach biologicznych uzytecznych do celów farmakologicznych takich samych jak prostaglan¬ dyny Fi|3.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru, w grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla równa sie 2, a Z oznacza grupe —CH2CH2—:.Przykladami grup alkilowych o 1—2 atomach we¬ gla sa grupy: metalowa, etylowa, propylowa, buty- lowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, oraz ich odmiany izomeryczne.Przykladami grup alkanoilowych o 1—8 atomach wegla sa grupy: formylowa, acetylowa, propiony- lowa, butyrylowa, walerylowa, heksanoilowa, hep- tanoilowa, oktanoilowa oraz ich odmiany izome¬ ryczne.Nowe zwiazki o wzorze 1, przypominaja nieco niektóre ze znanych prostaglandyn. Te ostatnie uwazane sa za pochodne kwasu prostanowego o wzorze 2.Znana pochodna kwasu prostanowego, hormon gruczolu prostaty (prostaglandyna) F3p(PGF2fi) ma budowe przedstawiona wzorem 3.Zwiazek o wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru a Z = —CH2CH2—, ma taka sama bu¬ dowe jak PGF2[3, z tym tylko wyjatkiem, ze przed¬ lo 15 30 stawiony nowy zwiazek posiada jeden atom wegla wiecej w tym samym zawierajacym grupe hydro¬ ksylowa lancuchu (od — homo).Ten nowy posiada wyjatkowo silne dzialanie biologiczne i dla¬ tego znajduje zastosowanie do wielu celów farma¬ kologicznych.Zwiazki te stosowane sa zamiast oksytacyny w celu przyspieszenia porodu u ciezarnych kobiet i samic zwierzat np. krów, owiec i swin, we wlas¬ ciwym terminie lub w okresie bliskim temu termi¬ nowi, a takze u ciezarnych zwierzat z obumarlym plodem sródmacicznym w okresie okolo 20 tygodni przed terminem porodu. W tym celu, zwiazek po¬ daje sie korzystnie dozylnie w postaci wlewu w dawkach 0,0 V do 50 pg na kg wagi ciala na minute, az do, lub prawie do zakonczenia drugiego etapu porodu, tj. wydzielenia plodu. Zwiazki te sa szcze¬ gólnie uzyteczne gdy plód jest przenoszony (jeden do kilku tygodni), a naturalny poród nie zaczal sie, lub w momencie gdy w 12 do 60 godzin po przer¬ waniu pecherza naturalny poród jeszcze sie nie zaczal.Nowe zwiazki o wzorze 1, stosowane sa równiez do kontrolowania cyklu reprodukcyjnego samic ssaków w okresie jajeczkowania, zarówno u ludzi, jak i u zwierzat takich jak malpy, szczury, króliki, psy, bydlo i podobne. W tym celu, zwiazki te podaje sie systematycznie w dawkach na poziomie 0,01 do okolo 20 mg na kg wagi ciala samicy ssaka, 8052680526 3 4 korzystnie w okresie zaczynajacym sie mniej wie¬ cej w czasie owulacji, a konczacym sie w czasie menstruacji lub tuz przed nia, powodujac w ten sposób nieplodnosc samicy w okresie owulacji, po¬ mimo kontaktu ze zdolnym do zaplodnienia sam¬ cem.Nowe zwiazki o wzorze 1, znajduja zastosowanie jako srodki obnizajace cisnienie krwi u ssaków z ludzmi wlacznie. W tym celu podaje sie je naj¬ chetniej w postaci wlewów dozylnych w ilosci od okolo 0,01 do okolo 50 ug na kg wagi ciala na mi¬ nute, lub w postaci jednej lub kilku porcji o calko¬ witej ;dawce 25 do 500 ug na kg wagi ciala dziennie.Nowe zwiazki o wzorze 1, zwiekszaja przeplyw krwi w nerce ssaków, zwiekszajac w ten sposób zawartosc elektrolitu w moczu oraz jego objetosc.Mozna je zatem stosowac w przypadkach uposle¬ dzenia funkcji nerek, zwlaszcza przy zablokowaniu lozyska naczyniowego nerki. Zwiazki te mozna, dla przykladu, stosowac w celu lagodzenia i poprawy stanu w przypadkach obrzeku powstalego np. na skutek rozleglych oparzen powierzchniowych oraz w przypadkach szoku. W tych celach zaleca sie podawanie tych zwiazków najpierw w postaci zastrzyku, dozylnie w dawce rzedu 10 do 1000 ug na kg wagi ciala lub w postaci wlewu dozylnego w dawce rzedu 0,1 do 20 ug na kg wagi ciala na minute az do wystapienia pozadanego efektu. Na¬ stepne porcje podaje sie dozylnie, sródmiesniowo lub podskórnie, w postaci zastrzyków lub wlewów, w dawkach rzedu 0,05 do 2 mg na kg wagi ciala dziennie.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez re¬ dukcje grupy karbonylowej zwiazków o wzorze 4.,We wzorze 4, R2, R-i, m, p i Z maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki posrednie o wzorze 4 stanowia ketony, które sa zwiazkami znanymi i otrzymuje sie je znanymi metodami. Zwiazki o wzorze 4, w którym R2 i R4 oznaczaja atom wodoru, m = 2, a Z ozna¬ cza — CH2CH2— opisali Beerthuis i wspólpracowni¬ cy, Rec. Trav. Chim.,8, 461 (1968).J^owe zwiazki o wzorze 1, w których Rx oznacza grupe alkilowa otrzymuje sie przez redukcje grupy karbonylowej odpowiednich estrów alkilowych przedstawionych wzorem.4 pólproduktów o charak¬ terze ketonowym.•Nowe zwiazki o wzorze 1, w których obydwa R2 oznaczaja grupy alkanoilowe otrzymuje sie przez redukcje grupy karbonylowej w odpowiednich al- kanoilowych pochodnych pólproduktów ketonowych o wzorze 4, w którym obydwa podstawniki R2 ozna¬ czaja grupy alkanoilowe.Redukcje grupy karbonylowej w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, przeprowadza sie poddajac odpowiednie .ketony przejsciowe o wzorze 4 reak¬ cji z dowolnym czynnikiem redukujacym grupe karbonylowa, a nie reagujacymi ani z grupa estro¬ wa ani z wiazaniami podwójnymi wegiel-wegiel.Przykladami takich czynników redukujacych sa bo¬ rowodorki sodu lub potasu oraz wodorek (trój-t- -butoksy) litowo-glinowy.Wspomniane redukcje grupy karbonylowej prze¬ prowadza sie znanymi metodami stosowanymi do redukcji pochodnych kwasu protanowego. Metody te opisano w pracach: Bergstron et al., Acta Chem.Scand. 16, 969 (1962) oraz Anggard et al., J. Biol.Chem. 239, 4101 (1964). Jako rozpuszczalniki do re¬ akcji stosuje sie korzystnie nizsze alkohole alifa¬ tyczne, jak metanol czy etanol, jakkolwiek stosuje sie tez inne rozpuszczalniki np. dioksan i eter dwu- metylowy glikolu dwuetylenowego, zwlaszcza w polaczeniu z nizszymi alkoholami alifatycznymi.Mimo, ze 0,25 równowaznika borowodorku lub wodorku (trój-t butoksy) litowo-glinowego jako czynnika redukujacego wystarcza do zredukowania jednego równowaznika ketonu o wzorze 6, 7 lub 8, to jednak zaleca sie stosowanie nadmiaru czynnika redukujacego, korzystnie od okolo 1 do okolo 15 równowazników na równowaznik reagujacego ketonu. Lepiej jest dodawac roztwór lub zawiesine czynnika redukujacego do ketonu, jakkolwiek moz¬ na stosowac równiez odwrotna kolejnosc. Do prze¬ prowadzenia reakcji wystarczy zazwyczaj tempe¬ ratura w granicach od 0° do okolo 50°C. Przy 25°C pozadana reakcja przebiega do konca w ciagu od okolo 0,5 do 2 godzin. Powstajacy zwiazek komplek¬ sowy przeprowadza sie nastepnie znanym sposobem w zadany produkt, za pomoca rozcienczonego kwa¬ su,, korzystnie solnego.Pozadany produkt redukcji o wzorze 1 wyodreb¬ nia sie znanymi sposobami, np. przez odparowanie rozpuszczalnika i ekstrakcje pozostalej wodnej mieszaniny niemieszajacym sie z woda rozpuszczal¬ nikiem np. eterem dwuetylowym. Odparowanie tego rozpuszczalnika daje nastepnie pozadany pro¬ dukt. Opisane redukcje ketonów o wzorze 4 za po¬ moca borowodorku lub wodorku (trój-t-butoksy) litowo-glinowego prowadza do powstania mieszani¬ ny zwiazku p-hydroksy i izomerycznego (epime- rycznego) zwiazku a-hydroksy. Skladniki a i (3 mie¬ szaniny izomerycznych hydroksyzwiazków rozdziela sie znanymi metodami stosowanymi do rozdzielania analogicznych par izomerycznych pochodnych kwa¬ su prostanowego. Metody te opisano np. w pracach Bergstróm et al., cytowana uprzednio, Granstróm et al., J. Biol. Chem. 248, 457 (1965) i Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Najdogodniejszymi sposobami rozdzialu sa metody chromatografii po¬ dzialowej, o fazie normalnej i odwróconej, chroma¬ tografia cienkowarstwowa i metody rozdzialu w przeciwpradzie.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. co-homo PGF2 (3 (wzór 1 R: i R2 oznaczaja atom wodoru, m = 2 a Z = —GH2CH2—).Borowodorek sodu (140 mg) dodaje sie stopniowo w trakcie mieszania w ciagu 3 minut do roztwo¬ ru co-homo PGE2 (270 mg) w 10 ml metanolu w temperaturze — 20°C. Otrzymana mieszanine mie¬ sza sie przez 50 minut w temperaturze — 20°C a nastepnie dodaje sie 10 ml wody i zateza mie¬ szanine pod zmniejszonym cisnieniem usuwajac metanol. Dodaje sie wode (20 ml) i octan etylu (50 ml) do mieszanego koncentratu i zakwasza 3 ml 3n kwasnego siarczanu potasowego, po czym dodaje sie chlorek sodu w celu wysycenia fazy wodnej. Rozdziela sie warstwy i warstwe wodna 10 15 20 25 30 35 40 45 50* 55 605 8BSS6 6 dwukrotnie ekstrahuje 50 ml octanu etylu. War¬ stwe octanu etylu i ekstrakty octanu etylu laczy sie, suszy bezwodnym siarczanem sodu po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie nad 100 g przemytego kwasem zelu krzemionkowego, eluujac sukcesyw¬ nie 400 ml octanem etylu — Skelly — solve B (60—40), 400 ml octan etylu — Skelly solve B (80—20), 400 ml octanu etylu, 1000 ml octanu etylu zawierajacego 1% metanol, 1000 ml octanu etylu za¬ wierajacego 2% metanol, 1000 ml octanu etylu za¬ wierajacego 1% kwas octowy i 1000 ml etylu za¬ wierajacego 4% metanol i 2% kwas octowy, zawie¬ rajac 200 ml frakcje. Frakcje 21—24 laczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 6 ml acetonu. Dodaje sie skelly solve B (10 ml) i metny roztwór pozostawia w temperaturze 25°C na 15 godzin. Nastepnie do¬ daje sie dalsza porcje Skellysolve B (13 ml) i po¬ zostawia mieszanine w temperaturze —20°C na 15 godzin otrzymujac 45 mg co-homo PGF2 P w for¬ mie krystalicznej. Temperatura topnienia otrzyma¬ nego zwiazku wynosi 88,0—89,3°C, absorpcja w podczerwieni przy 3210, 2700, 2250, 1705, 1315, 1305, 1195, 1040, 1005, 970 cm-*.Przyklad II. Ester metylowy co-homo-PGF2 P (wzór 1, Rj = CH3; R2 = H, m = 2, Z = = —CH2CH2—). Zgodnie z powyzszym przykladem w celu zredukowania w-homo PGF2, ester metylo¬ wy (o-homo-PGF2 redukuje sie do estru metylo¬ wego PGF2 p wspólnie z estrem metylowym cd- 5 -jhomo-PGF2 a. Ester metylowy — PGF2 P wy¬ dziela sie metoda chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy dwukrotnie rozwijany miesza¬ nina 90 : 10 chloroform — metanol). Bardziej polar¬ ne, .pasmo zawierajace 20 estru metylowego. PGF2 p który ekstrahuje sie z cienkiej plytki przy pomocy mieszaniny 1 : 1 aceton — metanol i odparowuje otrzymujac ester metylowy ca-homo-PGF2 P, Rf 0,15 (plytka zelu krzemionkowego rozwinieta mie¬ szanina 90 : 10 chloroform — metanol). ^ PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pro- staglandyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, m jest 2, a Z oznacza —CH2CH2—, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 4, w którym R2, R4, m i Z maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie grupe karbonylowa. 15 2080526 HO R20' O H^oc/H •ZW( MCH^COOR, c=c; / H H *C-CH-Z-(CH,)m-CH H OR2 WZÓR 1 2'm CO OH WZÓR 2 "N—/X/xCOOH HO' h' "OH WZÓR 3 H\,. ^/H C=C V^c_c/H R2C' H/ " -c-CH2-Z-(CH2)m-CH3 H OR2 WZÓR 4 Drukarnia Techniczna w Bytomiu. Zam. 308 — 105 egz. Cena 10 zl PL PL