AT354647B - Verfahren zur herstellung eines neuen 6-methyl- 8-(substituierten)methylergolins und seiner saeureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 6-Methyl-8- (substituierten) methylergolins, das einen   Prolactinhemmer   darstellt. 



   Von Mutterkörnern abgeleitete pharmakologisch wirksame Verbindungen, die allgemein als Ergotalkaloide bezeichnet werden, gibt es bereits seit Jahrhunderten. Die Ergotalkaloide verfügen über eine Reihe interessanter physiologischer Wirkungen. Praktisch alle Ergotalkaloide und ihre Derivate sind einander ähnlich, da sie das gleiche allgemeine tetracyclische Ringsystem der Formel 
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 besitzen. 



   Die Ergotalkaloide mit obigem Ringsystem werden im allgemeinen in zwei Klassen eingeteilt, nämlich 
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 -ergolinmaligen Wirksamkeit eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängiger Zustände, bei denen die   Prolactinabscheidung   einen nachteiligen Effekt hat. 



   In neuerer Zeit wurde eine Reihe semisynthetischer Ergotalkaloide aus der Klasse der Clavine hergestellt, die über interessante Eigenschaften verfügen. So sind in der US-PS Nr. 3, 238,211 beispielsweise zahlreiche   8-Acylaminomethylergoline   beschrieben. Es wurden auch bereits verschiedene 8-Acyloxymethylergoline hergestellt, die über eine starke uteruskontrahierende Wirkung verfügen. Ferner wurde auch bereits eine Reihe anderer Ergolinderivate unter Einschluss   von8-Acylaminomethylergolinderivaten   hergestellt. 



  Es wird hiezu auf die US-PS Nr. 3, 324, 133 verwiesen. 



   Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Ergotalkaloids, das der Klasse der Clavine angehört. 



   Die Erfindung betrifft demzufolge ein Verfahren zur Herstellung eines neuen   6-Methyl-8ss- (substituier-   ten) methylergolins der Formel 
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 und der nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin Q eine Ester, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe, bedeutet, mit Na- 

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 infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel, wie Thorazin, oder Prostatahypertrophie selbst. 



   Das neue Ergolin der Formel (II) lässt sich unter Einschluss seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Hemmung der Prolaetinsekretion verabreichen. Hiezu wird die Verbindung in geeigneter Formulierung parenteral oder oral in Mengen von etwa 0, 01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht ein-bis zweimal täglich parenteral oder oral verabfolgt. 



   Die neue Verbindung der Formel (II) eignet sich insbesondere für eine orale Verabreichung, und sie wird vorzugsweise zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet und als Tabletten, Suspensionen oder Kapseln geliefert. Für eine parenterale Verabreichung wird die neue Verbindung so formuliert, dass sie sich durch subkutane, intravenöse   oder intramuskuläre   Injektion verabreichen lässt. Die Formulierung der Verbindung der Formel (II) erfolgt durch übliche Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungmittel, Excipientien oder Träger, wie Stärke, Lactose, Talkum oder Magnesiumstearat. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter erläutert. 
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 methylsulfoxyd, das 1, 5 g Natriumnitrit enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 46 h bei   250C   gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser und extrahiert das in Wasser unlösliche Produkt hieraus   inÄthylacetat.   Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der hiebei erhaltene Schaum wird auf eine mit 50 g Florisil (Adsorbens auf Magnesiumsilikatbasis) bepackte Chromatographensäule gegeben und hievon mit Chloroform eluiert.

   Diejenigen Eluatfraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Hiebei erhält man 75 mg 
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<tb> 9berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 14. <SEP> 93.
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   Beispiel 2 : Eine Lösung von 2 g   D-6-Methyl-S-nitromethylergolin.   hergestellt nach Beispiel 1, in 50   mlDiäthyläther   leitet man   unterRuhren   in überschüssiges Chlorwasserstoffgas ein. Durch Filtrieren des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches erhält man   D-6-Methyl-S-nitromethylergolin-hydrochlorid   in Form eines weissen kristallinen Feststoffes. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen 6-Methyl-8- (substituierten) methylergolins der Formel EMI3.4 und der nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindung, dadurch EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> nitrit umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D-6-Methyl-8-nitromethylergolin, dadurch ge- kennzeichnet, dass man D-6-Methyl-8- (p-toluolsulfonyloxymethyl) ergolin mit Natriumnitrit umsetzt.