DE3222840A1 - Oral wirksame aporphinverbindungen - Google Patents
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Description
Northeastern University, 36O Huntington Avenue, Boston, Massachusetts 02115» V.St.A.
Oral wirksame Aporphinverbindungen
Zahlreiche Aporphinverbindungen besitzen therapeutische Aktivität. So zeigen Apomorphin (APO) und N-n-Propylnorapomorphin
(NPA) starke und selektrive Wirkungen an zentralen und anderen Dopaminrezeptorstellen. Solche Aporphinverbindungen
werden bereits klinisch verwendet, insbesondere bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, jedoch
ist ihre klinische Anwendung durch ihre schlechte orale biologische Verfügbarkeit und kurze Wirkungsdauer begrenzt.
Gemäß der Erfindung kann eine Aporphinverbindung, die
zwei benachbarte Hydrxygruppen an einem aromatischen Kern aufweist und bei subcutaner oder intraperitonealer Verabreichung
eine therapeutische Wirkung zeigt, in eine oral wirksame therapeutische Verbindung umgesetzt werden,
indem die Hydroxygruppen überbrückt werden, so daß sie eine Dioxygruppe, beispielsweise in Form einer Methylendioxygruppe
bilden. Diese Dioxygruppe wird im lebenden Körper aufgespalten, so daß die gewünschte Verbindung mit den
beiden benachbarten Hydroxygruppen entsteht.
Therapeutische Aporphinverbindungen mit der nachstehenden
Strukturformel sind gemäß der Erfindung besonders nütztlich und sind in eine oral wirksame therapeutische
Zusammensetzung umsetzbare, die im lebenden Körper aufgespalten wird, so daß man die Verbindung mit den beiden
benachbarten Hydroxygruppen erhält.
N-R,
in vivo
N-R.
wobei R^ ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges
Alkyl, ein Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein
substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl,
ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges
Alkynyl-Phenyl ist und R1+ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe,
-0-R,- oder -0-C-R- ist, wobei R5 Methyl oder ein niedriges
Alkyl ist, und wobei R2 und R, jeweils Wasserstoff, Methyl
oder R1 ist.
AO
γί -
Die Erfindung ist außerdem allgemein auf Dopaminagonistverbindungen
anwendbar, die zwei Hydroxygruppen an benachbarten Positionen an einem aromatischen Kern
aufweisen und bei subcutaner oder intraperitonealer Verabreichung
eine Dopaminagonistaktivität zeigen. Solche Verbindungen umfassen nicht nur Aporphinverbindungen,
sondern auch Nicht-Aporphinverbindungen, beispielsweise Verbindungen der folgenden Strukturformeln
10 (A)
20
wobei R. und Rp jeweils Wasserstoff, Methyl oder ein
niedriges Alkyl ist,
(B)
wobei R^ und R2 jeweils Wasserstoff, Methyl oder ein
niedriges Alkyl ist,
(C)
wobei R1 und Alkyl ist.
te -
jeweils Wasserstoff, Methyl oder ein niedriges
Außerdem bezieht sich die Erfindung auf Aporphinverbindungen, die zur Behandlung neurologischer und
psychiatrischer Erkrankungen oral wirksam sind. Des weiteren umfaßt die Erfindung Aporphinverbindunge, die zur Vorbeugung
und Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren wirksam sind und oral, subcutan oder peritoneal'verabreicht werden
können. Bevorzugte Beispiele dieser neuen Verbindungen und Dioxygruppen haben die folgenden Strukturformeln
N-R1
R:
Verbindung
Dioxygruppe
wobei R1 ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges
Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein
niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes, niedriges Alkynyl,
ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist, und R2 und R-, jeweils
Wasserstoff, Methyl, ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedres Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl,
ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl,.ein substituiertes niedriges
Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören
auch pharmazeutisch anwendbare, durch Säurezugabe erhaltene Salze der genannten Verbindungen. Insbesondere
bezieht sich die Erfindung auf die Erkenntnis, daß (-) 10, ll-Methylen~Dioxy-N-n-Propylnoraporphin besonders
bei oraler Verabreichung zur Vorbeugung und Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren und bei der Behandlung
psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen wirksam ist. Es hat sich außerdem gezeigt, daß die Methylendioxy-
IO gruppe eine besonders wirksame Dioxygruppe ist. Die
Verbindungen nach der Erfindung werden im lebenden Körper in die jeweilige Dihydroxyverbindung umgesetzt und sind
oral wirksam und langwirkend.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff "niedriges Alkyl" gesättigte monovalente aliphatische
Radikale einschließlich unverzweigter und verzweigter Radikale mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie sie beispielsweise
bei Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sekundärbutyl oder
20 Hexyl vorhanden sind.
Der Begriff "niedriges Alkenyl" bedeutet monovalente aliphatische Radikale mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,
die mindestens eine Doppelbindung enthalten und unverzweigt oder verzweigt sind, wie beispielsweise l-(2-Propenyl),
l-(3-Methyl-2-Propenyl), 1-(1, 3-Dimethyl-2-Propenyl) oder l-(2-Hexenyl).
Der Begriff "niedriges Alkynyl" bedeutet monovalente aliphatische Radikale mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,
die mindestens eine Dreifachbindung enthalten und unverzweigt oder verzweigt sind, wie beispielsweise l-(2-Propynyl),
l-(l-Methyl-2-Propynyl) oder l-(2-Heptynyl).
Mit dem Ausdruck "Cycloalkyl" sind zyklische gesättigte aliphatische Radikale mit drei bis acht
ringbildenden Kohlenstoffatomen gemeint, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl oder Cyclooctyl.
Die Begriffe "niedriges Alkyl-Phenyl", "niedriges
Alkenyl-Phenyl" und "niedriges Alkynyl-Phenyl" bedeuten
monovalente Radikale mit einem Phenylkern, der über ein bivalentes Radikal in Form eines niedrigen Alkylens mit
ein bis vier Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,1-Äthylen, 1,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen oder
!,Jj-Butylen, oder über ein bivalentes Radikal in Form
eines niedrigen Alkynylens mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 1,2-Äthynylen, 1,3-Propynylen,
1,3-(1-Butynylen) oder dgl. an den Rest des Moleküls gebunden ist. Darüberhinaus kann der Benzolring eines
solchen niedrigen Alkyl-Phenyl-, Alkenyl-Phenyl-, oder Alkyny1-Phenyl-Radikals durch einen oder mehrere Substituenten
in Form eines niedrigen Alkyls, einer niedrigen Alkoxygruppe, einer Halogengruppe (Chlor-, Brom-, Jod- oder
Fluorgruppe), einer Nitrogruppe, einer niedrigen Alkylmercaptogruppe,
einer Methylendioxygruppe oder Trifluormethyl substituiert sein.
Geeignete, durch Säurezugabe erhaltene Salze sind
solche, die aus diversen Säuren abgeleitet werden, wie beispielsweise aus Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure.,
Alpha-Mercaptopropionsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Milchsäure, Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure, Phtalsäure,
Anthranilsäure, 1-Naphthalencarboxylsäure, Zimtsäure, Cyclohexancarboxylsäure,
Mandelsäure, Tropasäure, Crotonsäure, Acetylendicarboxylsäure, Sorbinsäure, 2-Furancarboxylsäure,
Cholsäure, Pyrencarboxy!säure, 2-Pyridincarboxylsäure,
3-Indolessigsäure, Chinasäure, Sulfaminsäure, Methansulf
onsäure, Benzolsulfinsäure, Butylarsensäure, p-Toluolsulfonsäure, Diäthylphosphinsäure, p-Aminophenylarsinsäure,
Phenylantimonsäure, phenylphosphorige Säure, Methylphosphinsäure, Phenylphosphinsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure ^ Jodwasserstoff
säure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure, Phosphowolframsäure,
Molybdänsäure, Phosphomolybdänsäure, Pyrophosphor-
10 säure, Arsensäure, Picrinsäure, Picrolonsäure, Barbitursäure,
Bortrifluorid und dgl..
15 Bezüglich der Dopaminagonistaktivität wurden die
Verbindungen nach der Erfindung auf stereoptypes Nageverhalten von Ratten nach den von R.J. Baldessarini (K.G. Walton
und R.J. Borgman, 1976) in "Prolonged apomorphine-like
behavioral effects of apomorphine esters" (Neuropharma-Cology
15, 471) beschriebenen Methoden getestet. Bei einigen
Ratten wurde nach Verabreichung von (-) 10, 11-Methylendioxy-N-n-Propylnoraporphin
(MDO-NPA) auf das Vorhandensein von freiem N-n-Propylnorapomorphin untersucht, wozu
eine empfindliche und spezifisch hochleistungsfähige
25 Plüssigkeitschromatografiemethode (HPLC/ee) angewendet
wurde (B.H.C. Westerink und A.S. Horn, 1979: "Do neuroleptics
prevent the penetration of dopamine agonists into the brain?" Eur. J. Pharmacol. 58, 39). Die Ergebnisse sind in Tafel 1
dargestellt.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind bei oraler Verabreichung sehr aktiv hinsichtlich der Induzierung
stereotypen Verhaltens im lebenden Körper.
MDO-NPA in Dosen über 2 ^&mol/kg,. i.p. (etwa
0,68 mg/kg) erzeugen ein dosisabhängiges Ansteigen der
allgemeinen motorischen Aktivität; NPA und APO übten sehr ähnliche Wirkungen auf die motorische Aktivität
aus, mit erhöhten Werten bei Dosen über 2 ^^mol/kg,
jedoch ohne wesentliche Wirkung bei niedrigeren Dosen. Im Gegensatz hierzu induzierte MDO-NPA eine Hemmung
der Portbewegungsaktivität bei Dosen unter 2 ^6-inol/kg,
wobei eine maximale Wirkung bei 0,3 ,^mol/kg Cetera
0,1 mg/kg) festgestellt wurde. Des weiteren induzierte
nur MDO-NPA starke Catalepsy bei Dosen ähnlich denjenigen, die wiederum eine allgemeine Aktivität hemmten, wobei
eine maximale Wirkung bei 0,3 -#mol/kg, i.p., gefunden
wurde (bei der gleichen molaren Dosis erzeugten NPA und
15 APO jeweils nur 15 % bzw. 7 % der Stereotypie im Vergleich
zu MDO-NPA; N = 12). Infolgedessen zeigt MDO-NPA ein deutlich zweiphasiges Aktivitätsbild, in welchem niedrige
Dosen beträchtliche motorisch hemmende und cataleptische Wirkungen verursachen, die denen eines klassischen Neuro-
leptikums ähneln, während höhere Dosen angeregte und stereotype Verhaltensweisen erzeugen, wie man sie von
einem typischen DA-Agonisten wie beispielsweise APO oder NPA erwartet.
25 Die Dauer der stereotypen Verhaltenswirkungen von MDO-NPA übersteigt diejenige von NPA bei Dosen über
1 ^£mol/kg, i.p., und MDO-NPA zeigte bei erhöhter Dosis
einen entsprechenden Anstieg der Wirkungsdauer. Die Dauer der Verhaltenswirkung von NPA war etwa gleich derjenigen
30 oder geringfügig größer als diejenige von APO, und sowohl NPA als auch APO zeigten eine viel geringere Tendenz zur
Erhöhung der Dauer bei gesteigerter Dosis als MDO-NPA.
Bei Auswertung anderer Derivate von NPA oder APO 35 mit Substituenten an der Methylencarbongruppe oder einer
- pt -"
elektronenaufnehmenden Gruppe, beispielsweise einer Nitrofunktion, in der Acht-Position zeigte die
MDO-APO verhältnismäßig schwache und unstetige Anregungswirkungen bei hoher Dosis (10 mg/kg, i.p.) und keine
wesentlichen Verhaltenswirkungen nach oraler Verabreichung (1 bis 5 mg/kg).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) mit einem Ausgangsgewicht von 175 g bis
200 g wurden jeweils zu viert in einem Käfig bei freiem Zugang zu Putter und Wasser, unter gesteuerter Beleuchtung
(eingeschaltet von 7.00 Uhr bis 19.00 Uhr), bei konstanter Temperatur von 21°C bis 23°C und gesteuerter Luftfeuchtigkeit
(HO % bis 50 #) gehalten. Aporphine wurden verabreicht,
wie nachstehend beschrieben, frisch aufgelöst in ein mmol Zitronensäure mit 0,9 % (nach Gewicht/Volumen)
Kochsalzlösung (1 : 4 nach Volumen); dieses Lösungsmittel
20 wurde auch als Blindversuch (Placebo) verwendet. Im gleichen Medium wurde Haloperidol gegeben; 2-Diäthylaminoäthyl-2,2-Diphenylvalerat
HCl (SKF-525A) wurde in Salzlösung gegeben.
Die Portbewegungsaktivität wurde unter Verwendung eines druckenden elektronischen Aktivitätsmonitors in einer
schallgedämpften Kammer ausgewertet, typischerweise während 60 min, wie oben beschrieben (Stewart Campbell,
Sperk und Baldessarini, 1979»"Psychopharmacology" 60,
30 281 bis 289; Campbell und Baldessarini, 198la, "Psychopharmacology"
73, 219 bis 222).
Stereotypes Verhalten wurde durch einen geschulten Beobachter nach einer oben bereits erwähnten Bewertungs-35
Skalenmethode bewertet (Campbell und Baldessarini, 198la).
- ye -
Kurz zusammengefaßt wurden die Bewertungen folgendermaßen
abgestuft: O: Keine Stereotypie, normale Portbewegung;
1: Diskontinuierliches Schnüffeln, verminderte Fortbewegung; 2: Kontinuierliches Schnüffeln, nur
5 periodische Erkundung; 3' Kontinuierliches Schnüffeln, Maulbewegungen, seltene Erkundungsaktivität. Die
Bewertungen wurden alle 10 min anhand jeweils 30 s dauernder Beobachtungen aufgenommen, typischerweise
60 min lang (max. Punktzahl = 8,0 / h).
Catalepsie wurde bestimmt, wie im einzelnen an anderer Stelle beschrieben (Campbell und Baldessarini, 198la;
1981b, "Life Sciences" 29, 132»! - 1346). Kurz zusammengefaßt
Es wurden Ratten alle 10 min bewertet, indem (mittels einer Stoppuhr) die Dauer ihres Beibehaltene einer abnormalen
Stellung gemessen wurde, in welcher die Vorderbeine 8 cm oberhalb des Arbeitstisches und parallel dazu
auf einer Stahlstange von 1 cm Durchmesser lagen, so daß
die Ratte jeweils nur auf ihren Hinterbeinen stand. Dabei wurden maximal 60 s gemessen, und nahezu alle normalen,
unbehandelten Ratten blieben nur weniger als 5 s auf der Stange. Die Bewertungen wurden folgendermaßen abgestuft:
0: Verbleiben auf der Stange 0 bis 10 s; 1: 10 bis 29 s; 2: 30 bis 39 s; 3- 60 s und darüber. Bei einer typischer-
25 weise 60 min dauernden Untersuchung betrug die maximal erreichte Punktzahl 18,0.
Bei allen Experimenten mit Ausnahme derjeniger, welche den zeitlichen Verlauf der Drogenwirkungen be-"
werteten, erhielten die Ratten eine Injektion des Trägermediums und konnten dann 15 min lang ruhen, um sich
nichtspezifischen Erregungseinflüssen anzupassen, bevor eine zweite Injektion des Testagens (oder Placebos) und
dann sofort der Verhaltenstest stattfand. Die Verhaltens-
35 daten wurden nach dem t-Test von Student bewertet und stets als Mittelwert - SEM bewertet.
Die folgenden Tafeln zeigen die Verbindungen nach der Erfindung hinsichtlich ihre Dopaminagonistaktivität
bewertende Daten. Tafel 1 vergleicht Verabreichungsart
und stereotypes Verhalten von MDO-NPA und anderen
5 Aporphinen. Tafel 2 bewertet die Wirkungen von Microsomal-Oxidase-Inhibitor
auf die Verhaltenswirkungen niedriger und hoher Dosen von MDO-NPA. Tafel 3 bewertet die Wirkungen
von Haloperidol auf durch MDO-NPA induziertes stereotypes Verhalten. Tafel 4 vergleicht Charakteristiken von
NPA und MDO-NPA. Tafel 5 vergleicht MDO-NPA und
Analoge bezüglich des stereotypen Verhaltens und bezüglich Portbevregungsaktivität.
Tafel 1
Verabreichungsform und Stereotypie-Wirkung von MDO-NPA und anderen Aporphinen
| Agens (1 mg/kg) |
Sterotypie-Punktzahl | P.O. | S. C. | I. P. | Wirkungsdauer (min) |
P.O. | S.C. | I.P. |
| MDO-NPA NPA NPA |
17,0 ■+ 1,2 0 0 |
17,5 + 0,4 17,5 + 0,8 17,5 + 0,4 |
16,5 + 0,8 17,5 + 1,0 16,5 + 2,4 |
112 + 20 0 0 |
106 + 10 72+6 70 + 5 |
116 + 12 70 + 10 72 + 12 |
- 24 -
Die Daten in Tafel 1 sind Mittelwerte + SEM für Gruppen von jeweils N = 6 Ratten je gegebener Dosis
jedes Aporphins (1mg/kg bzw. etwa 3 x^mol/kg) durch
orogastrische Intubation (P.O), bzw. subcutane (S.C.)
bzw. intraperitoneale (I.P.) Injektion. Stereotypie
wurde während einer Stunde nach den beschriebenen Methoden bewertet, und die Wirkungsdauer ist als beendet definiert,
wenn sich die Punktzahlen auf 3 oder weniger verringert haben (ausgehend von einer maximal möglichen Punktzahl
von 18).
Tafel 2
Wirkungen von Microsomal-Oxidase-Inhibitor (SKF-525A) auf
VerhaltensWirkungen von niedrigen und hohen Dosen von MDO-NPA
| MDO-NPA-Dos is | 0 | Aktivität | 36 | Kontrolle | Stereotypie | ,6 | SKP-525A | 28 | Stereotypie | Λ ,6 |
| mg/kg | 0,05 | 409 + | 20 | 0 | ,1 | Aktivität | 40* | 0 | ,2* | |
| 0,10 | 190 + | 30 | ND | ,9 | 422 + | 29* | ND | ,5* | ||
| 0,20 | 130 + | 33 | ND | 425 + | •32* | ND | ||||
| 0,30 | 26O + | 29 | ND | 415 + | 38 | ND | ||||
| 1,0 | 435 +· | ,8 + O | 410 + | 1,7 + Q | ||||||
| 3,0 | ND | 12 | ,5 + 0 | 440 + | 0,8 + 0 | |||||
| ND | 16 | ,2+0 | ND | 0,8 + 0 | ||||||
| 16 | ND | |||||||||
to ro ro
Die Daten in Tafel 2 sind Mittelwerte + SEM (N = 4 bis 8 Ratten je Versuch). Die Tiere wurden
mit SKP-525A (40 mg/kg, i.p.) oder dessen Trägermedium
jeweils 30 min. vor Verabreichung des MDO-NPA (in den angegebenen Dosen von 0 bis 3 mg/kg, i.p.) vorbehandelt.
Die Aktivität wurde dann elektronisch während einer Stunde überwacht, nachdem die niedrigen Dosen von MDO-NPA
(Daten in Zählwerten/Stunde) verabreicht wurden, während die Stereotypie während einer Stunde nach Verabreichung
der höheren Dosen alle 10 min bewertet wurde. ND bedeutet "nicht bestimmt". (#) zeigt eine erhebliche Differenz
im t-Test zwischen Kontrolle und mit Oxidase-Inhibitor vorbehandelten Ratten (p <£ 0,01) an. In einem Vergleichsversuch wurden Ratten mit SKP-525A (40 mg/kg, i.p.) bzw.
dessen Trägermedium (N = 6), wie .beschrieben, vorbehandelt, und erhielten dann NPA (3 mg/kg, i.p.). Die sich ergebenden
Stereotypie-Punktzahlen waren 17,4 + 0,2 gegenüber 17,0 + 0,3 bei Kontrollratten bzw. mit Oxidase-Inhibitor
vorbehandelten Ratten, was bedeutet, daß kein wesentlicher Einfluß der Droge auf Wirkungen des NPA selbst vorhanden
ist.
Il
Tafel 3
Wirkungen von Haloperidol auf durch MDO-NPA induziertes
stereotypes Verhalten
| Haloperidol mg/kg |
MDO-NPA (mg/kg) | 0,3 | 1,0 |
| O 0,3 |
11,6 + 0,8 0,3 + 0,2*. 0,3 + 0,2* |
16,6 + 0,4 0,5 + 0,2* 1,2 ± 0,4* |
Haloporidol oder deaaen Trägermittel wurde jeweils
30 min vor Verabreichung des MDO-NPA gegeben (beide im gleichen Zitronensäure-Salzlösung-Trägermittel aufgelöst).
Stereotypie wurde während 60 min, wie beschrieben, bewertet. Die Daten in Tafel 3 sind Mittelwerte + SEM (Stereotypie-Punktzahlen,
wobei 18 = Maximalzahl in einer Stunde) für N = 6 Ratten pro Gruppe; ( #) bedeutet ρ ^. 0,0001 im
t-Test.
Tafel 4
Kontrolle (kein Zusatz) 2,38 + 0,14 (8)
NPA (50^M) 5,67 + 0,28 (4)*
MDO-NPA (100 mM.) 2,92 + 0,32 (4)
MDO-NPA (1000 α,Μ) 2,06 + 0,30 (4)
IC50 gegenüber (-5H) APO Bindung (nM)
NPA 2,5 + 0,2 (3)
MDO-NPA 85Ο +^85 (3)
Stereotypie-Punktzahl für 30 min nach Verabreichung von MDO-NPA
(lmg/kg
J
i.p. 16,5 + 1,2 (5)
p.o. 15,5 + 1,6 (5)
Cerebrales NPA (ng/g) 30 min nach Verabreichung von MDO-NPA
(1 mg/kgj '
i.p. · 6,0+0,8 (3)
P.o. 3,3 + 1,8 (3)
■•£7 -
Die Daten geben die Stimulation von cAMP in striatalen
Homogenaten von Ratten an; die Hemmung der Bindung von ( H)APO an synaptosomale Membranen des Rinderschwanzes;
Stereotypie-Punktzahlen (maximal mögliche Punktzahl =.l8,0); und cerebrale Pegel von NPA durch HPLC/ec; (K) bedeutet
P ^ 0,01.
Tafel
5
Wirkungen von Analogen von MDO-NPA auf stereotypes Verhalten
und Fortbewegungsaktivität
| ' Verbindung | Ri | Substituenten | R3 | Stereotypie | Portbewegung |
| CH3(CH2).2 | R2 | H | |||
| 8-Nitro-MDO-NPA | CH3(CH2)2 | H | CH3CH2 | M + 2,5 | 7^,2J + 9,8 |
| Methyläthyl-MDO-NPA | CH3(OH2J2 | CH3 | CH3(CH2), | 31,5 + 1,9* | ND |
| Methylpenthyl-MOD-NPA | CH3 | 11,1 + 5,7 | 86,1 + 22,3 | ||
K) bO OO
Die Daten in Tafel 5 sind Mittelwerte + SEM (N = 3 bis 6 Ratten je Versuch) für die Wirkungen
von sieben Aporphinverbindungen (R = Substituenten, wie oben aufgeschlüsselt). Die Bewertungen sind jeweils
als Prozentsatz der maximal möglichen Punktzahl (100 % = 18,0) der Stereotypie (Kontrollversuche mit
injiziertem Placebo ergaben Werte von 4,4 % + 2,5 %)',
bzw. als Prozentsatz der Portbewegungsaktivität von Kontrollratten (100 % = 430 + 86 Punkte/Stunde). Die
10 Daten wurden für eine Dosis von 10 mg/kg (i.p.) ermittelt, obwohl auch Dosen von 1 mg/kg und 5 mg/kg getestet wurden.
()t) MDO-APO ergab eine beträchtliche Wirkung
(p<£0,01 im t-Test) hinsichtlich der Hemmung der Fort-
15 bewegungsaktivität bei einer Dosis von 10 mg/kg, i.p., erzeugte aber nur schwache und unbeständige Stereotypie
(statistisch unbedeutend); das mit Methyläthyl substituierte Analog von MDO-NPA zeigte schwache stereotypische Aktivität,
die erst mit einer Verzögerung von etwa 30 min einsetzte
und etwa 60 min dauerte. ND bedeutet "nicht bestimmt".
Durch Cysteamin oder Propionitril induzierte Duodenalgeschwüre bei Ratten haben sich als geeignete
Modelle zur Untersuchung der Pathogenese von akuten und chronischen Duodenalgeschwüren sowie zum Testen von
anti-ulcerogenen Medikamenten auf therapeutische Wirksamkeit erwiesen. Frühere Studien der Aktivität im Organismus
und pharmakologische und biochemische Untersuchungen deuten
auf die Beteiligung von Catecholaminen, insbesondere von Dopamin, bei der Pathogenese von experimentellen Duodenalgeschwüren
bei Ratten hin. Eine deutliche Veränderung im Auftreten und in der Intensität von durch Cysteamin hervorgerufenen
Duodenalgeschwüren wurde durch die Verabreichung von Dopaminagonisten oder Antagonisten nachgewiesen. Dopaminagonisten
(z.B. Bromocriptin oder Lergotril), die entweder
als Vorbehandlung oder als Nachbehandlung verabreicht wurden, verringerten die Intensität der akuten und chronischen
Duodenalgeschwüre und verringerten die Absonderung von
Magensäure bei Ratten, denen Cysteamin oder Propionitril gegeben wurde. Die chemisch induzierte Duodenalgeschwürbildung
wurde begleitet von Änderungen der Empfindlichkeit und der Anzahl von Dopaminrezeptoren in den Magen- und
Duodenalschleimhäuten und den zugehörigen Muskeln. Pharmakologische Begrenzungen von verfügbaren starken Dopaminrezeptoragonisten
wie beispielsweise Apomorphin und N-n-Propylaporphin (NPA) sind insbesondere kurze Wirkungsdauer
und schlechte orale biologische Verwertbarkeit. Es hat sigh gezeigt, daß (-) 10, 11-Methylendioxy-N-n-Propylnorapomorphin
(MDO-NPA) ein einzigeartiges, oral wirksames
und langwirkendes Apomorphinderivat ist, das als Pro-Droge
von NPA zu wirken und an Dopaminrezeptoren im Gehirn eine Aktivität auszuüben scheint.
Bei Ratten, denen Cysteamin gegeben wurde, bewirkte MDO-NPA eine beträchtliche Verhinderung von experimentellen
Duodenalgeschwüren. Die durch Cysteamin induzierten akuten
-IA-
Duodenalgeschwüre wurden durch MDO-NPA in dosis- und
zeitabhängiger Weise im wesentlichen beseitigt: Eine
einzige hohe Dosis entweder von MDO-NPA oder NPA war aktiv., während eine tägliche Behandlung mit kleinen Mengen die
durch Cysteamin induzierten Duodenalgeschwüre im wesentlichen beseitigte. Der Dopaminantagonist (+) - Butaclamol verschlimmerte
die experimentellen Duodenalgeschwüre und kehrte die vorteilhaften Wirkungen von NPA und MDO-NPA um.
Der Dopaminagonist MDO-NPA scheint also eine starke
anti-duodenal-ulcerogene Wirkung auszuüben. Seine Wirkung
ist etwa 200 mal so stark wie diejenige des Histamin-Hp-Rezeptorantagonisten
Cimetidin. MDO-NPA ist 10 mal stärker aktiv als andere Dopaminagonisten (wie z.B. Bromocriptin,
Lergotril) und seine Fähigkeit entspricht derjenigen von natürlich auftretenden Prostaglandinen, welche diese
experimentellen Duodenalgeschwüre ebenfalls verhindern. Infolgedessen ist MDO-NPA eine Pro-Droge mit oral wirksamer
und verlängerter Aktivität an Dopaminrezeptoren (z.B. im Zwölffingerdarm und/oder im Gehirn). Diese Droge oder eines
ihrer Analoge kann auch zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Duodenalgeschwürerkrankungen klinisch anwendbar sein.
Wie in den Tafeln 6 und 7 dargestellt ist, verhindert oral verabreichtes MDO-NPA das Auftreten und die Intensität
von Duodenalgeschwüren und die Absonderung von Magensäure.
Im Hinblick auf duodenale anti-ulcerogene Aktivität wurde die Verbindung (-) 10, 11-Methylendioxy-N-n-Propylnorapomorphin
MDO-NPA einmal täglich sieben Tage lang an Ratten verabreicht, bevor diesen Cysteamin-Hydrochlorid
gegeben wurde, das Duodenalgeschwüre verursacht. Dosen von 50 bzw. 100 yU% je 100 g Körpergewicht bewirkten eine Verhinderung
von Geschwüren. Diese Dosierung ist viel geringer als diejenige irgendeiner anderen bekannten anti-ulcerogenen
Verbindung, die gewöhnlich mindestens 0,2 mg je 100 g Körpergewicht betragen muß.
- yz -
Tafel 6
Duodenalgeschwüre bei Ratten
| Gruppe | Vorbehandlung | Dosis | Duodenalgeschwüre | Intensität |
| ( /U&l | Auftreten | (Bewertungs skala: 0-3) |
||
| 100 g) | (Positiv/ Gesamt) |
1,8 | ||
| 1. | Kontrolle | - | 10/12 | 0,8 |
| 2. | MDO-NPA | 50 | 4/6 | 0,5 |
| 3. | MDO-NPA | 100 | 3/6 | 1,1 |
| 4. | NPA | 50 | 2/9 | 0,9 |
| 5. | NPA | 100 | 6/9 |
Die Versuchsgruppen bestanden jeweils aus drei bis vier
weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (l60 g bis l80 g). Jeder
Versuch wurde mindestens zweimal wiederholt und die Ergebnisse dieser Gruppen wurden zusammengefaßt. Die Dopaminagonisten
wurden einmal täglich subcutan verabreicht, und zwar während
sieben Tagen vor der Verabreichung von Cysteamin HCl (Aldrich) 28 mg/100 g, p.o., dreimal in Intervallen von drei Stunden.
Die Tiere wurden 48 Stunden nach Verabreichung des Duodenalulcerogens
getötet. Die Intensität der Duodenalgeschwürsbildung wurde aufgrund einer von 0 bis 3 reichenden Bewertungsskala bewertet, bei welcher 0 = kein Geschwür, 1 = oberflächliche
Erosion der Darmschleimhaut, 2 = transmorale Necrose, tiefes Geschwür, 3 = perforiertes oder durchgebrochenes
Duodenalgeschwür, bewertet. In der obigen Tafel wird MDO-NPA im lebenden Körper in NPA, beispielsweise N-n-Propylnorapomorphin
umgewandelt.
Tafel 7
Wirkung von MDO-NPA auf durch Cysteamin induzierte Absonderung von Magensäure
Wirkung von MDO-NPA auf durch Cysteamin induzierte Absonderung von Magensäure
| Grp. | Vorbehandlung (A) |
Anfängl. Absond. (B) |
nach | 1 h | 2 h | 3 h | 4 h | 5 h | 6 h | 7 h | Gesamt- Absond. (u Eq) |
| 1. 2. 3. |
187+20 47±lf* 120+36 |
68+17 28±18 29+10 |
195+48 66+29 66+2ί |
141+32 81+40 36+9* |
110+25 17±8* 14+/* |
104+18 lOff 17+7** |
91+12 20+li* ** 18+4 |
99+IO 18+6** 9+4 |
1043+102 288±67*** 306+62*" |
||
| MDO-NPA (0-lmg/lOOg χ 1 Tag) MDO-NPA (0,1mg/100g χ 1 Tag, 1 Woche lang) |
(A) Zusätzlich, erhielten Ratten aller Gruppen Cysteamin HCl
15 mg, 100 g, p.o. χ 1, 30 min nach (der letzten Dosis) MDO-NPA.
(B) An der Öffnung einer Magenfistel
*= ρ £0,09;*X = P £0,01;***= ρ £ 0,001
CD
Beispiel 1; Synthese von (-) 10, 11-Methylendioxy-N-n-Propylnoraporphin - HCl (MDO-NPA)
Eine Lösung von (-) N-n-Propylnorapomorphin-Hydrochlorid
(NPA) (2,0 g) in Dimethylsulfoxid (DMSO) (l6 ml)
und wäßrigem NaOH (0,8 g in 8 ml Wasser) wurde mit Methylenbromid (1,2 g) unter Stickstoff behandelt. Das
sich ergebende Gemisch wurde vier Stunden lang bei 80 C gerührt, gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das hieraus
erhaltene Ausfällungsprodukt wurde gefiltert, getrocknet
und aus Äthylacetat extrahiert. Die Verdampfung des getrockneten Extraktes ergab das Rohprodukt, das durch
10 Säulenchromatografie unter Verwendung von Silicagel und
eines Gemisches aus Äthylacetat und Methylenchlorid (1 :
Volumenteile) als Elutionsmlttel gereinigt wurde. Die so erhaltene
freie Base wurde mit ätherischem HCl in das Hydrochloridsalz umgesetzt und ergab 0,75 g des Produktes (36 %),
Schmelzpunkt 2^5 bis 25O°C, Massenspektrum M+ 30 7, (.<*>) ^ Jj2
-^9*55 (c 0,1I1! g in MeOH). Die Elementaranalyse ergab:
C, 99,7 %i H, 103,1I %; N, 97,3 % der erwarteten, für
Cp0Hp1NO2 · HCl berechneten Werte. Dies war die für die Auswertung
von MDO-NPA verwendete Verbindung.
Beispiel 2: Synthese von (-) 10, 11-Methylendioxy-N-n-Propylnorapomorphin (MDO-NPA) aus Codein
Die einzelnen Schritte der Synthese sind durch das folgende Schema dargestellt, das die Verbindungen A, B, C,
D, E und P zeigt:
CH3-O
N-CH3 CH3-O
(A)
(B)
CH3-O
(C)
(D)
(E)
(P)
Der erste Schritt, nämlich die N-Demethylation von
Codein (A) zu Norcodein (B) ist an sich bekannt und kann in verschiedener Weise ausgeführt werden. Zweckmäßigerweise
kann das von G.A. Brine, K.G. Boldt, C. King Hart und
P.I. Carroll in "Organic Preparations and Procedures Int." 8 (3), 103 bis 106 (1976) -beschriebene Verfahren verwendet
werden. Dabei findet Methylchloroformat zur Bildung des
intermediären Methylcarbamats von A und dann Hydrazin zum
Aufspalten des Carbamats zu Norcodein (B) Anwendung.
Die Alkylation von Norcodein (B) zur Erzeugung der Verbindung C kann mit n-Propylchlorid, Bromid, Jod,
p-Toluensulfonat usw. ausgeführt werden. Sie kann in verschiedenen
geeigneten Lösungsmitteln ausgeführt werden, zu denen auch Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol,
Porpanol, Methoxyäthanol usw. gehören. Es können Basen als
Säureakzeptor beigegeben werden, beispielsweise Pyridin,
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Magnesiumoxid. Beispielshalber wird n-Propyljodid mit Äthanol als Lösungsmittel
in Anwesenheit von wasserfreiem Kaliumcarbonat ve'rwendet.
Die Umlagerung von N-n-Propylnorapocodein kann durch
Behandlung mit verschiedenen starken Säuren bewirkt werden, beispielsweise mit den üblichen Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure
oder Salzsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure. Eine zweckmäßige
Verfahrensweise ist die Verwendung von Methansulfonsäure sowohl als Lösungsmittel als auch als Reagens und
kann sehr hohe Ausbeuten des Apocodeins ergeben. Das Zwischenprodukt der Erfindung, die Verbindung D, kann mit Ausbeuten
von bis zu 98 % gewonnen werden.
Die Demethylation der Verbindung D läßt sich unter Verwendung von Reagentien wie beispielsweise 48-prozentige
wäßrige Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure in Essig-
säure, Bortrichlorid oder -tribromid usw. ausführen. Die
besten Ergebnisse erhält man unter Verwendung von Bortribromid, sowohl was hohe Ausbeute (78 %) als auch Qualität
des Produktes betrifft. Bortribromid kann in verschiedenen Lösungsmitteln verwendet werden, wobei jedoch Chloroform,
Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu bevorzugen sind. Die Reaktion erfordert nur eine kurze Dauer von 15 bis 6O min
bei 0 bis 200C.
Der letzte Schritt, nämlich die Bildung einer Methylenbrücke zwischen den beiden Phenol-Hydroxiden, läßt sich mit
Methylenchlorid, -bromid oder -jodid ausführen. Aprotische
bipolare Lösungsmittel können verwendet werden, wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid.
In dem nachstehend angegebenen Beispiel wurde ein Phasenübergangsverfahren angewendet, mit Methylenbromid in
Anwesenheit von Alkali und mit einem quaternärem Ammoniumsalz als Katalysator. Das Verfahren wurde erstmals von A.P. Bashall
und J.P. Collins in "Tetrahedron Letters" Nr. 40, Seiten 3489
bis 3^90 (I975) auf Catechole angewendet. Die Reaktion erfolgt
bei etwa 1000C und ist innerhalb von zwei Stunden beendet. Man erhält eine Ausbeute der gewünschten Verbindung F
von 80 %. Als quaternäres Ammoniumsalz kann Tetra-n-Butylammoniumbromid,
Benzyl-Trimethylammoniumbromid oder ein
25 handelsüblich gemischtes Methyl-Trialkyl-Ammoniumchlorid (Adogen 464) verwendet werden.
Nachstehend sind Beispiele der Herstellung der Verbindungen C, D, E und P angegeben.
30
30
Ein Gemisch von 19,3 g (0,0678 mol) Norcodein, 13,3 g
n-Propyljodid (0,078 mol), 11,74 g (0,085 mol) wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 150 ml 95-prozentigem Äthanol wurde 25 Stunden lang durchgerührt. Dann wurde Wasser (300 ml)
zugegeben und die Lösung wurde mit vier Portionen (150 ml, dann dreimal 100 ml) Chloroform extrahiert und die Extrakte
wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Ausdampfen bis zum Trockenzustand ergab 22,15 g (Ausbeute 100 %) N-n-Propylnorcodein als klares öl, das nur einen
Fleck Rf~O,7 auf TCL (Silica mit 10 : 1 CHCl3ZCH3OH) ergab,
N-n-Propylnorcodein (22,15 g; 0,0678 mol) wurde unter
Erwärmung in 120 ml Methansulfonsäure aufgelöst und das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 90 bis 950C (innere
Temperatur) während einer Stunde umgerührt* Dann wurde die
Lösung abgekühlt und mit 320 ml Wasser verdünnt und sodann unter Umrühren und Abkühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
auf pH 11 neutralisiert. Es entstand ein festes Ausfällungsprodukt, das gefiltert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum bei 400C getrocknet wurde, bis das Gewicht
konstant, blieb. Es sinterte bei 127°C und schmolz bei
20 etwa 185°C TLC (Silica mit 20 : 1 CH5Cl3ZCH OH) zeigte
einen grünen Fleck Rf 0,9. Man erhielt 20,44 g (97,8 %
der theoretischen Menge).
Wenn eine zu schnelle Zugabe von Ammoniak ein Verölen des Ausfällungsproduktes verursachte, wurde das Öl
mit Chloroform extrahiert und das Chloroform mit aufeinanderfolgenden Portionen einer Natriumcarbonatlösung
geschüttelt, bis alles auf der TLC-Platte sichtbare Material mit niedrigem Rf-Wert verschwand.
30
Das Hydrochlorid wurde quantitativ durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstofflösung in eine Chloroformlösung
der Base gebildet. Es sinterte bei 2O3°C und schmolz bei 215 bis 222°C.
W ·> * u *—
Eine Lösung von 2,0 g (0,0058 mol) von N-n-Propylnorapocodein-Hydrochlorid
in 15 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Stickstoff zu 17,4 ml einer 1-molaren
Lösung von Bortribromid (0,00174 mol; 3-äquivalent) zugegeben
und bei 5 C während 10 min umgerührt. Dann wurde die
Kühlung beendet und das Umrühren bei 20 eine Stunde lang fortgesetzt. Die Lösung wurde von einer kleinen Menge ausgefällten
Teers dekantiert, und es wurden 3^0 ml Methanol
langsam unter Umrühren zugegeben. Nach 15 min wurde wasser-
10 freier Äther im Überschuß zugegeben, bis die Ausfällung
beendet war. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 0 C gehalten, dann wurde das Ausfällungsprodukt gefiltert und
im Vakuum getrocknet, bis es ein konstantes Gewicht hatte, wodurch man N-n-Propylnorapomorphin-Hydrobromid (1,70 g;
15 78,0 % der theoretischen Menge) als farblosen Feststoff erhielt, Schmelzpunkt 270° nach Sinterung bei 260°.
TLC auf Silica in 7 : 1 CHC1,/CH,OH zeigte nur einen Fleck bei Rf 0,7.
Verbindung F;
Zu einem Gemisch von 6,9 g (0,04 mol) von Dibromomethan, 5 ml Wasser und 0,12 g Adogen 464 (0,00026 mol),
das unter Stickstoff heftig umgerührt und erwärmt wurde, wurde eine Lösung von 10,0 g (0,0265 mol) von N-n-Propylnorapomorphin-Hydrobromid
in 12,5 ml Wasser und 7,4 g einer 50-prozentigen Natriumhydroxidlösung langsam während einer Periode von zwei Stunden zugegeben. Nach
Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde durchgerührt. Nach Abkühlung wurde
Methylenchlorid (10 ml) zugegeben, und die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf einer Silicagel-Säule
absorbiert. Die Elution mit Methylenchlorid ergab das gewünschte Produkt. Zum Hauptteil des Elutionsmittels
35 wurde ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben, bis die Aus-
- Her -
fällung beendet war. Beim Trocknen im Vakuum erhielt man
8,23 g (80,0 % der theoretischen Menge) Methylendioxy-N-n-Propylnorapomorphin-Hydrochlorid
als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 251 bis 253°C. 5
Beispiel 3: Synthese von (-) 8-Nitro-10all-Methylendioxy-N-n-Propylnoraporphin-HCl (8-Nitro-MDO-NPA)
MDO-NPA (80 mg) wurde in kleinen Portionen unter Umrühren in 60-prozentige (nach Volumen) Salpetersäure
(10 ml) zugegeben. Nach 15 min bildete sich eine klare
Lösung, die über Nacht umgerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem NaOH (4 % nach Gewicht/Volumen)
neutralisiert und aus Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über CaSO1, getrocknet, gefiltert
und bis zum Trockenzustand ausgedampft. Die freie Base wurde durch Zugabe von ätherischem HCl in ihr Hydrochloridsalz
übergeführt und ergab 50 mg des Produkts (55 %)s Schmelzpunkt
225 bis 229°C, M+ 352, 351 (M+-I); 323 (M+-C2H5); . (323-NO2K1
Die Elementaranalyse ergab: C, 100,3 %\ H, 102,8 %; N, 100,1 'j
der für C20H20N2O^- HCl erwarteten Werte.
Beispiel 4: (-) 10, ll-Heptyliden-2-Dioxy-N-n-Propylnor
aporphin-HCl (Methyl-Penthyl-MDO-NPA)
Ein Gemisch von NPA (1,0 g) und Heptanon-2 (1,0 g) wurde mit P2 0C (1,0 g) bei 25°C behandelt und dann zwei
Stunden lang auf 1100C erwärmt. Sodann wurde es abgekühlt
und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das feste Material wurde zu Na2CO^-Lösung (10 % nach Gewicht/
Volumen) zugegeben, umgerührt und in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über CaSO1. getrocknet, gefiltert
und bis zum Trockenzustand ausgedampft. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung von Silicagel und einem Gemisch
aus Äther zu Hexan (1:2 nach Volumen) als Elutionsmittel
chromatografiert und ergab 300 mg basisches Produkt (26 %) Die freie Base wurde durch Zugabe von ätherischem HCl
in eine ätherische Lösung der Base in das Hydrochloridsalz umgewandelt, Schmelzpunkt 120 bis 125°C. Die Elementar-5
analyse ergab: C, 100,1 %; H, 103,9 %; N, 98*5 % der für
C26H32NO2 ' HC1 erwarteten Werte.
aporphin-HCl (Methyl-Sthyl-MDO-NPA)
10
Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise aus NPA
(1,0 g) und Methyläthyl-Keton (0,8 g) hergestellt und
ergab 200 mg (17 %) Produkt, Schmelzpunkt 150 bis 1560C.
Die Elementaranalyse ergab: C, 100,4 %; H, 101,2 %;
N, 95,0 % der für C20H20M2O-HCl berechneten erwarteten
Werte.
Claims (1)
- Patentansprüchewobei FL ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist, R2 und R, jeweils Wasserstoff, Methyl, ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl, oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist, und pharmazeutisch anwendbare, durch Säurezugabe erhaltene Salze hiervon .2» (-) 10, 11-Methylendioxy-N-n-Propylnoraporphin und pharmazeutisch anwendbare, durch Säurezugabe erhaltene Salze hiervon.322284U3. Verfahren zur Herstellung einer oral wirksamen therapeutischen Form einer Aporphinverbindung, die zwei Hydroxygruppen an benachbarten Positionen eines aromatischen Kerns aufweist und bei subcutaner oder intraperitonealer Verabreichung eine therapeutische Wirkung hat, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Verbindung mit einer die beiden genannten Positionen überbrückenden Dioxygruppe versehen wird, wobei diese Dioxygruppe dadurch charakterisiert ist, daß sie im lebenden Körper aufgespalten wird, um so die Aporphinverbindung mit den beiden benachbarten Hydroxygruppen zu bilden.4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Aporphinverbindung die nachstehende Sturkturformel15 hat-N-R1I IHOwobei IL ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist und R1, Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -0-R1- oder -0-C-R1. ist, wobei Rc- Methyl oder ein niedriges0
Alkyl ist.X-5. Verfahren zur Herstellung einer oral wirksamen therapeutischen Form einer Dopaminagonistverbindung, die zwei Hydroxygruppen an benachbarten Positionen eines aromatischen Kerns aufweist und bei subcutaner oder intraperitonealer Verabreichung eine Dopaminagonistaktivität entwickelt, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Verbindung mit einer die beiden genannten Positionenen überbrückenden Dioxygruppe versehen wird, wobei diese Dioxygruppe dadurch charakterisiert ist, daß sie im lebenden Körper aufgespalten wird, so daß sich die Dopaminagonistverbindung mit den beiden benachbarten Hydroxygruppen bildet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5»dadurch gekennzeichnet, daß die Dioxygruppe die folgende Strukturformel hatR^ 0 -wobei FL und R, jeweils Wasserstoff, Methyl, ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist.7· Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Dioxygruppe die folgende Struktur hatCH8. Oral wirksame, nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7 hergestellte therapeutische Verbindung zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen, und Pharmazeutisch anwendbare, durch Säurezugabe erhaltene Salze hiervon.9« Oral wirksame, nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7 erhaltene therapeutische Verbindung zur Vorbeugung und Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, und pharmazeutisch anwendbare, durch Säurezugabe erhaltene Salze hiervon.10. Chemische Verbindung mit oral wirksamer Dopaminagonistaktivität, gekennzeichnet durch einen aromatischen Kern und eine Dioxygruppe, welche zwei benachbarte Positionen an dem Kern Überbrückt, wobei diese Dioxygruppe dadurch25 charakterisiert ist, daß sie im lebenden Körper unter Bildung zweier benachbarter Hydroxygruppen aufgespalten wird.11. Chemische Verbindung nach Anspruch 10, dadurchgekennzeichnet, daß die Dioxygruppe die folgende Strukturformel hatwobei R2 und R, Wasserstoff, Methyl, ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist.12. Chemische Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dioxygruppe die folgende Struktur hatCH,13. Oral wirksame therapeutische Verbindung mitfolgender StrukturformelRyN-R1wobei R^ ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist, R2 und R jeweilsΆ -Wasserstoff, Methyl, ein niedriges Alkyl, ein substituiertes niedriges Alkyl, ein Cycloalkyl, ein substituiertes Cycloalkyl, ein niedriges Alkenyl, ein substituiertes niedriges Alkenyl, ein niedriges Alkynyl, ein substituiertes niedriges Alkynyl, ein niedriges Alkyl-Phenyl, ein niedriges Alkenyl-Phenyl oder ein niedriges Alkynyl-Phenyl ist, und R^ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -0-R5Methyl oder ein niedriges Alkyloder -0-C-R1- ist, wobei R-O10 ist.14. Chemische Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 8 bis 13 in einem pharmazeutisch geeigneten Träger.15. Verfahren zu-r Herstellung einer chemischen Verbindung mit folgender StrukturformelN-R,wobei R1 ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet durch die Schritte N-Demethylation von Codein zur Bildung von Norcodein, Alkylation von Norcodein zur Bildung des N-Alkylderivats, Umlagerung mittels starker Säure zur Bildung des 10-Methoxy-ll-Hydroxy-N-Alkyl-Norapomorphins, Demethylation zur Bildung des 10, 11-Dihydroxy-N-Alkyl-Norapomorphins und Bildung der 10, 11-Methylen-Dioxybrücke durch Reaktion mit Methylenhalogenid.16. Verfahren zur Herstellung von (-) 10, 11-Methylen-Dioxy-N-Propylnorapomorphin, gekennzeichnet durch die Schritte N-Demethylation von Codein zur Bildung von Nor-codein, Alkylation des Norcodeins zur Bildung des N-n-Propylderivats, Umlagerung mittels starker Säure zur Bildung des 10-Methoxy-ll-Hydroxy-N-n-Propyl-Norapomorphins, Demethylation zur Bildun- des 10, 11-Dehydroxy-N-Propyl-Norapomorphins und Bildung der 10, 11-Methylen-Dioxybrücke durch Reatkion mit Methylenhalogenid.17. Nach Anspruch 15 oder 16 hergestellte chemische Verbindung in einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
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