RU2132683C1 - Применение производных индола в качестве 5hti агонистов - Google Patents
Применение производных индола в качестве 5hti агонистов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2132683C1 RU2132683C1 RU95120093/14A RU95120093A RU2132683C1 RU 2132683 C1 RU2132683 C1 RU 2132683C1 RU 95120093/14 A RU95120093/14 A RU 95120093/14A RU 95120093 A RU95120093 A RU 95120093A RU 2132683 C1 RU2132683 C1 RU 2132683C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- pharmaceutically acceptable
- methylaminosulfonylmethyl
- ylmethyl
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению производных индола в медицине. Фармацевтическая композиция предназначена для орального, парентерального, буккального или ректального введения. Композиция содержит (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IH-индол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,1 мкг до менее 0,1 мг на единичную дозу и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция является таблеткой, капсулой, суппозиторием, одерживаемой клизмой или стандартной дозой инъекции. Фармацевтивеская композиция для аэрозольного применения включает (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-IH-индол или (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-пироолидин-2-илметил) -IH-индол или их фармацевтически приемлемые соли в количестве от 0,01 мкг до менее 20 мкг на отмеренную дозу и фармацевтически приемлемый носитель. Указанные фармацевтические композиции эфективны для лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени. 15 с. и 1 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих производные индола, а также их применения в медицине. Активные соединения настоящего изобретения пригодны для лечения мигреней и других расстройств.
Пат. США 4839377 и 4855314 и Публикация европейской патентной заявки N 313397 относятся к 5-замещенным 3-аминоалкилининдолам. Соединения предложены для лечения мигрени.
Патентная заявка Великобритании 040279 касается 3-аминоалкил-1H-индол-5-тиоамидов и карбоксамидов. Соединения предложены для лечения гипертонии, болезни Raymond и мигрени.
Заявка на европейский патент N 303506 раскрывает 3-полигидропиридил-5-замешенные-1H-индолы. Соединения являются агонистами 5НТ1-рецептора, проявляют сосудосуживающую активность и пригодны для лечения мигрени.
В публикации европейской патентной заявки N 354777 описаны N-пиперидил: индолил: этил-алкансульфонамидные производные. Соединения являются агонистами 5НТ1-рецептора, проявляют сосудосуживающую активность и пригодны для лечения головных болей.
Соединения описаны в International Publication N WO 92/06973.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам применения (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин -2-илметил)-1H-индола и (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2- илметил)-1H-индола (обозначенных здесь далее как активные индолы).
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для лечения состояний, выбранных из гипертонии, депрессии, состояния страха, нарушений аппетита, ожирения, злоупотреблений лекарственными препаратами, головных болей, мигрени, боли и хронических припадков мигрени и головных болей, связанных с сосудистыми расстройствами, которая включает соединение активного индола или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с недостаточной серотонергической нейропередачей (например, депрессия, чувство страха расстройство аппетита, ожирение, злоупотребление лекарственными препаратами, головные боли, мигрени, боли и хронические припадки мигрени и головных болей, связанные с сосудистыми расстройствами), которая включает соединение активного индола или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также касается способа лечения состояний, включающих гипертонию, депрессию, состояние страха, расстройства аппетита, ожирение, злоупотребление лекарственными препаратами, головные боли, мигрени, боли и хронические припадки мигрени и головных болей, связанных с сосудистыми расстройствами.
Изобретение также касается способа лечения заболеваний, связанных с неполной серотонергической нейропередачей.
Активные индолы, используемые в настоящем изобретении могут быть получены при использовании способов, описанных в International Publication N WO 92/06973.
Активные индолы способны образовывать широкий ряд различный солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми при введении животным, на практике часто требуется вначале выделить активные индолы из реакционной смеси в качестве фармацевтически неприемлемых солей и затем просто превратить последние обратно в свободное основание с помощью обработки с щелочным реагентом и впоследствии превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты активных индолов легко получают обработкой соединения с в основном эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в пригодном органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного упаривания растворителя получают требуемую твердую соль.
Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты активных индолов, являются кислотами, которые образуют нетоксичные соли с кислотами, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый сульфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеинат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [т.е. 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)] соли.
Активные индолы и их фармацевтически приемлемые соли (далее здесь обозначаются как активные соединения) являются пригодными психотерапевтическими препаратами и являются потенциальными серотонин (5-HT1) агонистами и могут использоваться для лечения депрессии, чувства страха, расстройств аппетита, ожирения, злоупотреблений лекарственными препаратами, головных болей, мигрени, хронических припадков мигрени и головных болей, связанных с сосудистыми расстройствами, болями и другими расстройствами, возникающими из-за неполной серотонергической нейропередачи. Соединения также могут использоваться как центрально действующие противогипертонические и сосудорасширяющие препараты.
Активные соединения изобретения оценивают как препараты против мигрени с помощью тестирования степени, с которой они подражают суматриптану при контактировании с изолированной подкожной веной собак (P.P.A.Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 34, 1128 (1988)). Этот эффект может блокироваться метиотепином, известным серотониновым антагонистом. Известно, что суматриптан пригоден для лечения мигреней, он дает селективное увеличение каротидной сосудистой устойчивости у анестизированых собак. Предполагают (W. Fenwick et fl. , Br. J.Pharmacol., 96, 83 (1989)), что это является основанием их эффективности.
Активные соединения настоящего изобретения оценивают также как препараты против мигрени с помощью ингибирования кровоизлияния протеинов плазмы внутри твердой мозговой оболочки морской свинки с последующим односторонним электрическим стимулированием тройничного нервного узла. В этом анализе определяют степень, с которой они подобны суматриптану и по силе, и по эффективности. Анализ проводят на самцах свинок линии Hartley (200-250 г. Charles Ruir Laboratories, Wilmington, MA, США), как описано в Markowitz et al., J. Neurosci. , 7 (12), 4129- 4136 (1987) также в Lee et al., Brain Research, 626, 303-305 (1993). Методика кратко состоит из помещения животных, анестизированных пентобарбитоном, в стереотаксические камеры. Сначала вводят 1251-BSA (альбумин бычьей сыворотки) (50 мкCi/кг-1) в бедренную вену, через 5 мин вводят препарат или основу препарата. Затем к тройничному нервному узлу присоединяют биполярные электроды и правый узел стимулируют 5 мин (1.2 нА, 5 Гц, 5 мсек). Затем у животных через левый желудочек сердца пропускают солевой раствор, забивают их и удаляют твердую мозговую оболочку, взвешивают ее и измеряют радиоактивность. Определяют величину влажного веса Cpm/мг для правой в сравнении с левой твердой мозговой оболочки и получают для каждого животного соотношение стимулированных в сравнении с нестимулированными положениями. Непарный исследовательский т-тест используется для статистического сравнения этих величин соотношения в соответствующих группах, обработанных основой или лекарственным препаратом. М.Э.Д. (минимально эффективная доза) для данного соединения является более низкой дозой, для которой средняя величина этого соотношения является значительно более низкой чем величина, полученная для группы, обработанной основой. Эффект лекарственных препаратов в этом анализе может быть частично блокирован метерголином, известным антагонистом серотонина.
Композиции изобретения могут быть получены обычным способом при использовании одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения изобретения могут формулироваться для орального, щечного, внутриносового, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме, пригодной для введения ингаляцией или вдуванием.
Для орального введения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме, например, таблеток или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); разрыхляющие вещества (например, картофельный крахмал или гликолат крахмала натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть с покрытием, которое наносят обычными методами, известными из предшествующего уровня. Жидкие препаративные формы для орального введения могут быть получены в форме, например, растворов, сиропов или суспензий или они могут быть представлены как сухой продукт для связывания с водой или другой приемлемой основой перед использованием. Такие жидкие препаративные формы могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные основы (например, миндальное масло, эфиры масел или этанол); консервирующие добавки (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для щечного введения композиция может быть получена в форме таблеток или лепешек, которые формулируются обычным способом.
Активные соединения изобретения могут формулироваться для парентерального введения в виде инъекций, включая использование методики катетеризации или внутривенного вливания. Препаративные формы для инъекций могут быть приведены в стандартной дозированной форме, например в ампулах или в многократной дозе в контейнерах при добавлении консервирующей добавки. Композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной основах и могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Или же, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме для связывания с пригодной основой, например стерильной, свободной от пирогенных веществ водой, перед использованием.
Активные соединения изобретения могут также формулироваться в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживаемые клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло-какао или другие глицериды.
Для внутриносового введения или введения с помощью ингаляции активные соединения изобретения обычно представляются в форме раствора или суспензии из контейнера с опрыскиванием, которые выдавливаются или выкачиваются насосом пациентом или в виде аэрозольного опрыскивания из контейнера под давлением или пульверизатора при использовании пригодного пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого пригодного газа. В случае аэрозоля под давлением дозированная единица может определяться обеспечением клапаном для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением или пульверизатор может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и патроны (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторах или аппаратах для вдувания могут содержать порошкообразную смесь соединения изобретения и пригодной порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Предложенная доза соединения (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1H-индола для орального, парентерального или щечного введения для среднего взрослого человека для лечения состояний, приведенных ранее, (например, мигрени) составляет 0,1 мкг - 200 мг активного ингредиента на единичную дозу, которая может вводиться, например 1 - 4 раза в день. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает от 0,1 мкг до менее чем 0,1 мг активного ингредиента на единичную дозу, в другом воплощении фармацевтическая композиция включает от 0,1 мкг до 0,09 мг активного ингредиента на единичную дозу, еще в одном воплощении фармацевтическая композиция включает от 0,5 мкг до 0,09 мг активного ингредиента на единичную дозу.
Предложенная доза соединения (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индола для орального, парентерального или щечного введения для среднего взрослого человека для лечения состояний, приведенных выше (например, мигрени), составляет от 0,01 мкг до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу, которая может вводиться, например, от 1 до 4 раз в день. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает от 0,01 мкг до менее 0,1 мг активного ингредиента на стандартную дозу, в другом воплощении фармацевтическая композиция включает от 0,01 мкг до 0,09 мг активного ингредиента на стандартную дозу, еще в одном воплощении фармацевтическая композиция включает от 0,05 мкг до 0,09 мг активного ингредиента на стандартную дозу.
Аэрозольные препаративные формы для лечения состояний, приведенных выше (например, мигрени), для среднего взрослого человека предпочтительно составляются так, чтобы каждая отмеренная доза или "струя" аэрозоля содержит от 0.01 мкг до 1000 мкг или соединений (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H-индола или (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил) -1H-индола. В одном воплощении, каждая отмеренная доза или "струя" аэрозоля содержит от 0,01 мкг до менее 20 мкг активного ингредиента, в другом воплощении каждая отмеренная доза или "струя" аэрозоля содержит от 0,01 мкг до 19 мкг активного ингредиента, еще в одном воплощении каждая отмеренная доза или "струя" аэрозоля содержит от 0,05 мкг до 19 мкг активного ингредиента. Общая суточная доза с аэрозолем будет находиться в ряду от 0,05 мкг до 10 мг. В одном воплощении общая суточная доза с аэрозолем будет находиться в ряду от 0,05 мкг до менее 100 мкг активного ингредиента, в другом воплощении общая суточная доза с аэрозолем будет находиться в ряду от 0,05 мкг до 99 мкг активного ингредиента. Введение может проводиться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения, температуры плавления неточные. Данные ЯМР-анализа сообщены в частях на миллион (δ) и представляют дейтерированно закрытый сигнал от пробы растворителя. Специфическое вращение измеряется при комнатной температуре при использовании натриевой Д линии (589 нм).
Коммерческие реагенты используются без дополнительной очистки. Хроматография отражает колоночную хроматографию, выполняемую при использовании 32-63 мкм силикагеля и в атмосфере азота под давлением. Комнатная температура составляет 20-25oC.
Пример 1. (R)-5-(Метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2- ил-метил)-1H-индол. К раствору алюмогидрида лития (0,221 г, 5,82 ммолей, 2 экв. ) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при 0oC при перемешивании быстро прибавляют раствор (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5- (метиламиносульфонилметил)-1H-индола (2,97 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (5 мл).
Полученную смесь кипятят в атмосфере азота 3 часа, охлаждают, добавляют декагидрат сульфата натрия (5 г) и воду (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают 8 час при 25oC, фильтруют, упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (примерно 50 г) при элюировании раствором хлористый метилен, метанол: гидроксид аммония (9:1: 0.1) и получают названное соединение в виде белого твердого вещества (340 мг, 78%): т.пл. 213,0-214,0oC;
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.9 (шир с, индол 11H), 7.51 (шир. д, 1H), 7.31 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.16 (шир д, 1H), 7.08 (шир дд, J=8.3 Гц, 1H), 6.82 (шир кв, сульфонамид NH), 4.35 (с, 2H), 3.07-2.95 (м, 2H), 2.54 (д, J = 4.7 Гц, 3H), 2.52-2.38 (м, 2H), 2.35 (с, 3H), 2.10 (шир кв, J = 8.2 Гц, 1H), 1.75-1.40 (м, 4H)
[α]25 = +89o (ДМСО-d6, c=0.1);
Элементный анализ для C16H23N3SO2
Вычислено: С 59.79 H 7.21 N 13.07,
Найдено: С 59.66 H 7.29 N 12.81.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.9 (шир с, индол 11H), 7.51 (шир. д, 1H), 7.31 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.16 (шир д, 1H), 7.08 (шир дд, J=8.3 Гц, 1H), 6.82 (шир кв, сульфонамид NH), 4.35 (с, 2H), 3.07-2.95 (м, 2H), 2.54 (д, J = 4.7 Гц, 3H), 2.52-2.38 (м, 2H), 2.35 (с, 3H), 2.10 (шир кв, J = 8.2 Гц, 1H), 1.75-1.40 (м, 4H)
[α]25 = +89o (ДМСО-d6, c=0.1);
Элементный анализ для C16H23N3SO2
Вычислено: С 59.79 H 7.21 N 13.07,
Найдено: С 59.66 H 7.29 N 12.81.
Пример 2. (R)-5-(Метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)- 1H-индол. Смесь (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5- (метиламиносульфонилметил)-1H-индола (0,62 г, 1.40 ммолей) и 20% Pd (OH)2 на углероде (0,63 г) в абсолютном этаноле взбалтывают в атмосфере водорода (3 атм) в течение 16 часов. Результирующую реакционную смесь фильтруют через кизельгур, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (примерно 50 г) при элюировании раствором хлористого метилена: метанола: гидроксида аммония 8:2:0.2 и выделяют названное соединение (0.216 г, 44%) в виде не совсем белого смолообразного вещества:
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 135.9, 127.5, 123.8, 123.7, 120.9, 112.4, 111.1, 59.2, 56.6, 45.7, 31.1, 31.0, 29.0, 24.6; [α]25 = +4 (ДМСО-d6, с=1.0); [α]25 = -14 (EtOH/CHCl3 [1: 1] , c=1.0); HRMS : вычислено для [C15H21N3O2S•H+]: 308.1433; найдено: 308.1467.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 135.9, 127.5, 123.8, 123.7, 120.9, 112.4, 111.1, 59.2, 56.6, 45.7, 31.1, 31.0, 29.0, 24.6; [α]25 = +4 (ДМСО-d6, с=1.0); [α]25 = -14 (EtOH/CHCl3 [1: 1] , c=1.0); HRMS : вычислено для [C15H21N3O2S•H+]: 308.1433; найдено: 308.1467.
Пример 3. (R)-3-(N-Бeнзилoкcикapбoнилпиррoлидин-2-илметил)-5-(метиламиносульфонилметил)-1H-индол. Смесь (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-бром-4- метиламиносульфонилметилфенил)-R-трифторацетиламино)-пропена (4.00 г, 6.47 ммолей), тетрабутиламмоний хлорида (1.84 г, 6.62 ммолей) и ацетата палладия (II) ( 407 г, 1.82 ммолей, 0.3 экв) в растворе триэтиламина (22 мл) и безводного N,N-диметилформамида (5 мл) кипятят в атмосфере азота в течение 1 часа. Результирующую смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Этилацетатный слой удаляют, водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO4), упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (примерно 400 г) при элюировании ацетоном в хлористом метилене с градиентом (0.5%-5%) и получают названное соединение (1.30 г, 45%) в виде не совсем белого пенообразного вещества: ИК (CHCl3) 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 см-1; LMRS (m/z, относительная интенсивность) 441 (9, M+), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100); HRMS : вычислено для C23H27N3O4S : 441.1724; найдено: 441.1704; [α]25 = -30o (СД3ОД, С=1).
Пример 4. (R)-1-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-бром- 4-метиламиносульфонилметилфенил)-N-трифторацетиламино)пропен.
К смеси (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропена (3.75 г, 14.3 ммолей), 2-бром-4-метиламиносульфонилметил-N- трифторацетиланилина (4.45 г, 11.8 ммолей) и трифенилфосфина (3.78 г, 14.4 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при 0oC при перемешивании в атмосфере азота прибавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (2.30 мл, 14.1 ммолей). Реакционный раствор медленно нагревают до 25oC в течение 2 часов, затем перемешивают при 25oC в атмосфере азота дополнительно 12 часов, упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (примерно 600 г) при элюировании 4% ацетоном в хлористом метилене и получают названное соединение в виде белого пенообразного вещества 4.06 г, 46%): -FAB LRMS (m/z, относительная интенсивность) 620 ([MH+ с 81Br), 618 ([MH+ с 79Br], 98), 576(50), 574(63), 512(17), 484(33); [α]25 = +18% (CH3OH, C=1).
Пример 5. 2-Бром-4-метиламиносульфонилметил-N-трифторацетиланилин. К раствору 2-бром-4-метиламиносульфонилметиланилина 0,55 г, 2.00 ммолей) и пиридина (0.18 мл, 2.22 ммолей, 1.1 экв.) в безводном хлористом метилене (10 мл) при 0oC в атмосфере азота при перемешивании прибавляют по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (0.31 мл, 2.19 ммолей, 1.1 экв.). Результирующую реакционную смесь перемешивают при 0oC в атмосфере азота в течение 3 часов. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляют (15 мл), затем эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 •15 мл). Экстракты объединяют, сушат (MgSO4), упаривают в вакууме и получают названное соединение (0,675 г, 90%) прямо в виде белого твердого продукта: т.пл. 164.0-166.0oC.
Элементный анализ для C10H10BrF3N2O3S:
Вычислено: C 32.02 H 2.69 N 7.47
Найдено: C 32.18 H 2.67 N 7.30
Пример 6. 2-Бром-4-метиламиносульфонилметиланилин. К раствору 4-метиламиносульфонилметиланилина (М. Д. Dowle, et al., Eur. Pat. Appl. EP 225726) (0.40 г, 2.00 ммолей) в метаноле (10 мл) при 0oC при перемешивании прибавляют по каплям бром (0.113 мл, 2.19 ммолей, 1.1 экв.). Результирующую реакционную смесь затем перемешивают при 25oC в течение 30 минут, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (3•15 мл). Экстракты комбинируют, сушат (MgSO4), упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (примерно 50 г) при элюировании этилацетатом в гексане и получают названное соединение (0.145 г, 26%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 104-107.0oC.
Вычислено: C 32.02 H 2.69 N 7.47
Найдено: C 32.18 H 2.67 N 7.30
Пример 6. 2-Бром-4-метиламиносульфонилметиланилин. К раствору 4-метиламиносульфонилметиланилина (М. Д. Dowle, et al., Eur. Pat. Appl. EP 225726) (0.40 г, 2.00 ммолей) в метаноле (10 мл) при 0oC при перемешивании прибавляют по каплям бром (0.113 мл, 2.19 ммолей, 1.1 экв.). Результирующую реакционную смесь затем перемешивают при 25oC в течение 30 минут, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Эту водную смесь экстрагируют этилацетатом (3•15 мл). Экстракты комбинируют, сушат (MgSO4), упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (примерно 50 г) при элюировании этилацетатом в гексане и получают названное соединение (0.145 г, 26%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 104-107.0oC.
Элементный анализ для C8H11BrN2O2S:
Вычислено: C 34.42 H 3.97 N 10.04
Найдено: C 34.66 H 3.96 N 9.96
Пример 7. (R)-1-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен. К раствору (R)-этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноата (3.03 г, 10.00 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при -78oC в атмосфере азота при перемешивании прибавляют по каплям раствор диизобутилалюминий гидрида (1.0 М в гексане, 12.0 мл, 22.0 ммолей, 2.2 экв.). Результирующий раствор перемешивают при -78oC в атмосфере азота в течение 30 минут. Реакционный раствор затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл), водную смесь экстрагируют этилацетатом (3•50 мл). Экстракты объединяют, сушат (MgSO4), упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке при элюировании диэтиловым эфиром/гексаном 1:1 и получают названное соединение (0.836 г, 32%) в виде прозрачного бесцветного масла:
1H ЯМР (CDCl3) δ 7.40-7.25 (м, 5H), 5.75-5.53 (м, 2H), 5.20-5.00 (м, 2H), 4.38 (шир м, 1H), 4.06 (шир д, J = 13.7 Гц, 2H), 3.45 (шир т, J = 7.0 Гц, 1H), 2.03-1,68 (м, 4H); [α] = +34 (MeOH, c =1.0); HRMS : вычислено для C15H19NO3 261.1365, найдено: 261.1356.
Вычислено: C 34.42 H 3.97 N 10.04
Найдено: C 34.66 H 3.96 N 9.96
Пример 7. (R)-1-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен. К раствору (R)-этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноата (3.03 г, 10.00 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при -78oC в атмосфере азота при перемешивании прибавляют по каплям раствор диизобутилалюминий гидрида (1.0 М в гексане, 12.0 мл, 22.0 ммолей, 2.2 экв.). Результирующий раствор перемешивают при -78oC в атмосфере азота в течение 30 минут. Реакционный раствор затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл), водную смесь экстрагируют этилацетатом (3•50 мл). Экстракты объединяют, сушат (MgSO4), упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке при элюировании диэтиловым эфиром/гексаном 1:1 и получают названное соединение (0.836 г, 32%) в виде прозрачного бесцветного масла:
1H ЯМР (CDCl3) δ 7.40-7.25 (м, 5H), 5.75-5.53 (м, 2H), 5.20-5.00 (м, 2H), 4.38 (шир м, 1H), 4.06 (шир д, J = 13.7 Гц, 2H), 3.45 (шир т, J = 7.0 Гц, 1H), 2.03-1,68 (м, 4H); [α] = +34 (MeOH, c =1.0); HRMS : вычислено для C15H19NO3 261.1365, найдено: 261.1356.
Пример 8.
(R)-Этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноат.
К раствору (R)-N-карбобензилоксипирролидин-2-карбоксальдегида (1.17 г, 5.00) [S. Kiycoka, et al., J. Org. Chem., 5409 (1989) и J. Hamada, et al., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982) в безводном тетрагидрофуране при -78oC при перемешивании прибавляют порциями (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (2.09 г, 6.00 ммолей, 1.2 экв) в твердом виде. Результирующую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов, упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (примерно 100 г) на колонке при элюировании 20% диэтилового эфира в гексане и получают названное соединение (1.26 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла:
1H ЯМР (CDCl3-d6) δ 7.34-7.25(м, 5H), 6.89-6.76 (м, 1H), 5.88-5.74 (м, 1H), 5.18-5.05 (м, 2H), 4.60-4.43 (м, 1H), 4.17 (кв, J = 7.1 Гц, 2H), 3.55-3.40 (м, 2H), 2.11-2.00 (м, 1H), 1.90-1.75 (м, 3H), 1.28 (т, J = 7.1 Гц, 3H);
13H ЯМР (CDCl3) δ [Заметка: вследствие медленной инверсии азота два конформера продуктов показаны ЯМР спектроскопией] δ 166.3, 154.7, 147.9, 147.4, 136.6, 128.4, 127.9, 120.9, 66.9, 65.8, 60.4, 58.1, 57.7, 46.8, 46.4, 31.6, 30.8, 23.6, 22.8, 22.6, 15.3, 14.2; [α]25 = +61 (CH3OH, C=1).
1H ЯМР (CDCl3-d6) δ 7.34-7.25(м, 5H), 6.89-6.76 (м, 1H), 5.88-5.74 (м, 1H), 5.18-5.05 (м, 2H), 4.60-4.43 (м, 1H), 4.17 (кв, J = 7.1 Гц, 2H), 3.55-3.40 (м, 2H), 2.11-2.00 (м, 1H), 1.90-1.75 (м, 3H), 1.28 (т, J = 7.1 Гц, 3H);
13H ЯМР (CDCl3) δ [Заметка: вследствие медленной инверсии азота два конформера продуктов показаны ЯМР спектроскопией] δ 166.3, 154.7, 147.9, 147.4, 136.6, 128.4, 127.9, 120.9, 66.9, 65.8, 60.4, 58.1, 57.7, 46.8, 46.4, 31.6, 30.8, 23.6, 22.8, 22.6, 15.3, 14.2; [α]25 = +61 (CH3OH, C=1).
Пример 9. Анализ in vivo реакции выхождения протеинов плазмы внутри твердой мозговой оболочки морских свинок. Методика, предварительно описанная в этой заявке со ссылкой на Markowitz, et al., J. Neurosci., 7(12), 4129-4136 (1987) и Lee, et al., Brain Research, 626, 303-305 (1993), выполняется на (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1H-индоле и (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3- (пирролидин-2-илметил)-1H-индоле. Результаты для (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола составляют ЕД50 = 1.66 пмоль/кг. Результаты для (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индола составляют ЕД50 = 0.09 пмоль/кг.
Claims (16)
1. Фармацевтическая композиция для орального, парентерального, буккального или ректального введения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,1 мкг до менее 0,1 мг на единичную дозу.
2. Фармацевтическая композиция для орального, парентерального, буккального или ректального введения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,01 мкг до менее 0,1 мг на единичную дозу.
3. Фармацевтическая композиция для орального, парентерального, буккального или ректального введения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,1 мкг до менее 0,09 мг на единичную дозу.
4. Фармацевтическая композиция для орального, парентерального, буккального или ректального введения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,01 мкг до менее 0,09 мг на единичную дозу.
5. Фармацевтическая композиция для орального, парентерального, буккального или ректального введения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,5 мкг до менее 0,09 мг на единичную дозу.
6. Фармацевтическая композиция для орального, парентерального, буккального или ректального введения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,05 мкг до 0,09 мг на единичную дозу.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что является таблеткой, капсулой, суппозиторием, удерживаемой клизмой или стандартной дозой инъекции.
8. Фармацевтическая композиция для аэрозольного применения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол, или (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,01 мкг до менее 20 мкг на отмеренную дозу.
9. Фармацевтическая композиция для аэрозольного применения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол или (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,01 мкг до 19 мкг на отмеренную дозу.
10. Фармацевтическая композиция для аэрозольного применения, включающая (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол, или (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит указанное производное индола в количестве от 0,05 мкг до 19 мкг на отмеренную дозу.
11. Способ лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени, отличающийся тем, что млекопитающему, требующему такого лечения, вводят фармацевтическую композицию, включающую (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол в количестве от 0,1 мкг до менее 0,1 мг, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени, отличающийся тем, что млекопитающему, требующему такого лечения, вводят фармацевтическую композицию, включающую (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол в количестве от 0,1 мкг до 0,09 мг, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени, отличающийся тем, что млекопитающему, требующему такого лечения, вводят фармацевтическую композицию, включающую (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол в количестве от 0,5 мкг до 0,09 мг, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени, отличающийся тем, что млекопитающему, требующему такого лечения, вводят фармацевтическую композицию, включающую (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол в количестве от 0,01 мкг до менее 0,1 мг, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Способ лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени, отличающийся тем, что млекопитающему, требующему такого лечения, вводят фармацевтическую композицию, включающую (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол в количестве от 0,01 мкг до 0,09 мг, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ лечения головных болей, мигрени и хронических приступов мигрени, отличающийся тем, что млекопитающему, требующему такого лечения, вводят фармацевтическую композицию, включающую (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол в количестве от 0,05 мкг до менее 0,09 мг, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5393093A | 1993-04-27 | 1993-04-27 | |
US08/053.930 | 1993-04-27 | ||
US08/053,930 | 1993-04-27 | ||
PCT/IB1994/000079 WO1994025023A1 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95120093A RU95120093A (ru) | 1998-02-10 |
RU2132683C1 true RU2132683C1 (ru) | 1999-07-10 |
Family
ID=21987528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95120093/14A RU2132683C1 (ru) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Применение производных индола в качестве 5hti агонистов |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0696194B1 (ru) |
JP (1) | JP2922307B2 (ru) |
KR (1) | KR960701636A (ru) |
CN (3) | CN1121689A (ru) |
AP (1) | AP486A (ru) |
AT (1) | ATE222492T1 (ru) |
AU (1) | AU689469B2 (ru) |
BG (1) | BG61898B1 (ru) |
BR (1) | BR9406435A (ru) |
CA (1) | CA2161533C (ru) |
CO (1) | CO4230093A1 (ru) |
CZ (1) | CZ290416B6 (ru) |
DE (1) | DE69431201T2 (ru) |
DK (1) | DK0696194T3 (ru) |
ES (1) | ES2180573T3 (ru) |
HU (1) | HU222488B1 (ru) |
IL (1) | IL109376A (ru) |
MX (1) | MX9403088A (ru) |
NO (1) | NO308236B1 (ru) |
NZ (1) | NZ263614A (ru) |
OA (1) | OA10189A (ru) |
PL (1) | PL175156B1 (ru) |
PT (1) | PT696194E (ru) |
RO (1) | RO117760B1 (ru) |
RU (1) | RU2132683C1 (ru) |
SG (1) | SG43951A1 (ru) |
SK (1) | SK283353B6 (ru) |
WO (1) | WO1994025023A1 (ru) |
ZA (1) | ZA942805B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
KR100191973B1 (ko) * | 1993-08-31 | 1999-06-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 5-아릴인돌 유도체 |
GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
WO1996011923A1 (en) * | 1994-10-12 | 1996-04-25 | Pfizer Limited | Indole derivative for the treatment of migraine |
GB9424471D0 (en) * | 1994-12-03 | 1995-01-18 | Pfizer Ltd | Treatment of emesis |
GB9510223D0 (en) * | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
US5945118A (en) * | 1995-09-29 | 1999-08-31 | Pfizer Inc | Indole derivative for the treatment of migraine |
US5773015A (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-30 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Method for controlling skin oils and grease |
GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
MX2022009528A (es) * | 2020-02-04 | 2022-11-14 | Mindset Pharma Inc | Derivados de 3-pirrolidina-indol como agentes psicodélicos serotoninérgicos para el tratamiento de trastornos del snc. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2095360C1 (ru) * | 1990-10-15 | 1997-11-10 | Пфайзер Инк. | Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли |
GB9102579D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-04-07 AP APAP/P/1994/000633A patent/AP486A/en active
- 1994-04-21 IL IL10937694A patent/IL109376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 ZA ZA942805A patent/ZA942805B/xx unknown
- 1994-04-25 CO CO94016790A patent/CO4230093A1/es unknown
- 1994-04-26 BR BR9406435A patent/BR9406435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 CA CA002161533A patent/CA2161533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 RU RU95120093/14A patent/RU2132683C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 CN CN94191935A patent/CN1121689A/zh active Pending
- 1994-04-26 ES ES94912048T patent/ES2180573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 PL PL94311266A patent/PL175156B1/pl unknown
- 1994-04-26 PT PT94912048T patent/PT696194E/pt unknown
- 1994-04-26 JP JP6524076A patent/JP2922307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 AT AT94912048T patent/ATE222492T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 SG SG1996006766A patent/SG43951A1/en unknown
- 1994-04-26 CZ CZ19952802A patent/CZ290416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 HU HU9503089A patent/HU222488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 NZ NZ263614A patent/NZ263614A/en unknown
- 1994-04-26 EP EP94912048A patent/EP0696194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 AU AU64360/94A patent/AU689469B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 WO PCT/IB1994/000079 patent/WO1994025023A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-26 CN CNA011046600A patent/CN1509713A/zh active Pending
- 1994-04-26 DK DK94912048T patent/DK0696194T3/da active
- 1994-04-26 CN CNA021506892A patent/CN1515252A/zh active Pending
- 1994-04-26 KR KR1019950704678A patent/KR960701636A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 DE DE69431201T patent/DE69431201T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 SK SK1332-95A patent/SK283353B6/sk unknown
- 1994-04-26 RO RO95-01860A patent/RO117760B1/ro unknown
- 1994-04-27 MX MX9403088A patent/MX9403088A/es unknown
-
1995
- 1995-10-25 BG BG100093A patent/BG61898B1/bg unknown
- 1995-10-26 NO NO954287A patent/NO308236B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 OA OA60728A patent/OA10189A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2132683C1 (ru) | Применение производных индола в качестве 5hti агонистов | |
JP3155008B2 (ja) | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての4−インドール誘導体 | |
AU611469B2 (en) | Indole derivatives | |
RU2181288C2 (ru) | Использование ингибиторов сgмр-фосфодиэстеразы для лечения импотенции | |
JPH10194990A (ja) | グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを用いる、非−心虚血と関連する組織損傷の軽減方法 | |
NZ286736A (en) | N-(Indole-2-carbonyl) beta-amino acid derivatives and medicaments | |
IE55358B1 (en) | Indoles | |
HUT74090A (en) | Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
WO1994025023A9 (en) | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists | |
JPH01131178A (ja) | ケトン誘導体 | |
WO1998027089A1 (en) | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands | |
JPH02167280A (ja) | ラクタム誘導体 | |
JP2602915B2 (ja) | ラクタム誘導体 | |
CA2213241C (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
US5945118A (en) | Indole derivative for the treatment of migraine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040427 |