HU222488B1

HU222488B1 - 5HT1 antagonista hatású indolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU222488B1
Application number: HU9503089A
Authority: HU
Inventors: John Eugene Macor
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 2003-07-28
Also published as: PL311266A1; EP0696194A1; CZ290416B6; CN1121689A; ATE222492T1; AU6436094A; KR960701636A; PT696194E; CA2161533A1; BR9406435A; JPH08504829A; EP0696194B1; NZ263614A; ZA942805B; CN1509713A; DE69431201T2; AP9400633A0; AP486A; CN1515252A; BG100093A

Abstract

A találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek főlegorálisan, parenterálisan, bukkálisan, rektá- lisan vagy aeroszolformájában adhatók be, és amelyek a találmány értelmében orális,parenterális, bukkális vagy rek- tális beadás esetén 0,1 ?g és 10 ?gközötti mennyiségben (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2- il-metil)-1H-indolt vagy gyógyászatilag elfogadhatósóját, vagy 0,01 ?g és 10 ?g közötti mennyiségben (R)-5-(metil--amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt vagygyógyászatilag elfogadható sóját, vagy pedig aeroszol formájában valóbeadás esetén kimért egyszeri dózisban 0,01 ?g és 2 ?g közöttimennyiségben (R)-5-(metil-amino-- szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt vagy (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-- il-metil)-1H-indolt vagy ezek valamelyikénekgyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá gyógyászatilag elfogadhatósegédanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítményekpszichoterapeutikumokként hasznosíthatók. ŕ

Description

A találmány indolszármazékok mint 5HTj-antagonisták alkalmazására vonatkozik. Közelebbről a találmány ilyen indolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítményekre, és ezek gyógyászati alkalmazására vonatkozik.

A találmány szerinti hatóanyagok felhasználhatók migrén és más rendellenességek kezelésére.

A 4 839 377 és 4 855 314 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, továbbá a 313397 számú európai közrebocsátási iratban 5-szubsztituált-3-(amino-alkil)-indol-szánnazékokat ismertetnek. Ezeknek a vegyületeknek a vonatkozásában a migrén kezelésére való alkalmasságot említik.

A GB 2 035 310 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban 3-(amino-alkil)-lH-indol-5-tioamid-származékokat és -karboxamid-származékokat ismertetnek. A leírás szerint ezek a vegyületek felhasználhatók magas vérnyomás, Raymond-kór és migrén kezelésére.

A 303 506 számú európai közrebocsátási iratban 3polihidropiridil-5-szubsztituált 1 H-indol-származékokat ismertetnek. A leírás szerint ezek a vegyületek 5HT_rreceptor-antagonisták, és érösszehúzó hatásúak, így felhasználhatók migrén kezelésére.

A 354 777 számú európai közrebocsátási iratban Npiperidinil-indolil-etil-alkán-szulfonamid-származékokat ismertetnek. A leírás szerint ezek a vegyületek 5HT_rreceptor-agonisták, és érösszehúzó hatásúak, így felhasználhatók fejfájás kezelésére.

A következőkben ismertetésére kerülő vegyületeket általánosságban a WO 92/06973 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertették, azonban a konkrétan említett, de kísérleti példákkal nem igazolt legalacsonyabb dózis 0,1 mg volt.

A találmány tehát olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmazása során az (R)-5(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2il-metil)-lH-indol és (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (a továbbiakban ezt a két vegyületet aktív indulókként is említjük) jóval alacsonyabb, 0,1 pg vagy 0,01 pg, de mindenképpen 0,1 mg alatti dózisokban kerül felhasználásra.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók magas vérnyomás, depresszió, szorongás, táplálkozási rendellenességek, elhízás, kábítószerekkel való visszaélés, rendszeresen jelentkező fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus rohamokban jelentkező féloldali fejfájás és érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatos fejfájás kezelésére. A találmány szerinti készítmények ilyen tünetek kezelésében hatásos aktív indolok valamelyikét vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal együtt.

A találmány szerinti készítmények felhasználhatók továbbá hiányos szerotonergikus neurotranszmisszíó okozta megbetegedések, például depresszió, szorongás, táplálkozási rendellenességek, elhízás, kábítószerekkel való visszaélés, rendszeresen jelentkező fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus rohamokban jelentkező féloldali fejfájás és érrendszeri megbetegedéssel kapcsolatos fejfájás kezelésére. Az ilyen készítmények is az említett aktív indolok valamelyikét vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal együtt.

A találmány szerinti aktív indolok előállíthatok a WO 92/06973 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel.

A találmány szerinti aktív indolok képesek különböző sók képzésére különböző szervetlen és szerves savakkal. Bár az ilyen sóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük állatoknak való beadáskor, gyakran kívánatos a gyakorlatban először az ilyen aktív indolokat a reakcióelegyből gyógyászatilag nem elfogadható só formájában elkülöníteni, majd az utóbbit egyszerűen visszaalakítani a megfelelő szabad bázissá egy bázikus reagenssel való kezelés útján, és ezután a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani. A találmány szerinti aktív indolok savaddíciós sói egyszerűen előállíthatok úgy, hogy a megfelelő szabad bázist lényegében ekvivalens mennyiségű választott ásványi vagy szerves savval kezeljük egy vizes oldószeres közegben, vagy egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos elpárologtatásakor az előállítani kívánt szilárd halmazállapotú sót kapjuk.

A találmány szerinti aktív indolok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállításához használt savak nem mérgező savaddíciós sók, azaz gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó sók, így például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, nitrátok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, foszfátok vagy savas foszfátok, acetátok, laktátok, cifrátok vagy savas cifrátok, tartarátok vagy bitartarátok, szukcinátok, maleátok, fúmarátok, glükonátok, szacharátok, benzoátok, metánszulfonátok és pamoátok [azaz l,l’-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-ok] előállítására alkalmasak.

A találmány szerinti aktív indolok, és gyógyászatilag elfogadható sóik (a következőkben ezeket a vegyületeket egyszerűen hatásos vegyületeknek említjük) hasznosíthatók pszichoterapeutikumokként, továbbá mint hatékony szerotonin (5HT,)-agonisták, így felhasználhatók depresszió, szorongás, táplálkozási rendellenességek, elhízás, kábítószerekkel való visszaélés, rendszeresen jelentkező fejfájás, migrén, krónikus rohamokban jelentkező féloldali fejfájás, érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatos fejfájás, fájdalom és más, nem kielégítő szerotonerg-neurotranszmisszió következtében jelentkező megbetegedések kezelésére. A hatásos vegyületek továbbá hasznosíthatók mint központilag ható magas vérnyomás elleni szerek és értágítók.

A találmány szerinti hatásos vegyületeket mint migrén elleni ágenseket úgy értékeljük ki, hogy megvizsgáljuk azt a mértéket, amellyel ezek a vegyületek a sumatriptan hatását utánozzák kutyából izolált véna saphena-csík összehúzásában [Humphrey, P. P. A. és munkatársai: Br. J, Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Ezt a hatást blokkolja a methiothepin, egy ismert szerotoninantagonista. A sumatriptan ismert módon migrén kezelésére hasznosítható, és szelektív növekedést hoz létre a karotid erek ellenállásában elaltatott kutyáknál. Fenwick, W. és munkatársai a Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)

HU 222 488 Bl szakirodalmi helyen utalnak arra, hogy ez a jelenség e vegyület hatékonyságának alapja.

A találmány szerinti hatásos vegyületeket is mint antimigrénágenseket kiértékeljük úgy, hogy tengerimalacoknál a dura mater (kemény agyburok) agyképleten belül a vérplazmafehétjéből való kilépésben jelentkező hatás gátlását vizsgáljuk háromosztatú idegdúc egyoldali elektromos stimulálását követően. Ebben a vizsgálatban azt a mértéket állapítjuk meg, amelyben ezek a vegyületek a sumatriptan hatását utánozzák, mind a hatás nagyságát, mind a hatékonyságot illetően. A kísérleteket 200-250 g tömegű, a Charles River Laboratories (Wilmington, MA, Amerikai Egyesült Államok) cég által szállított hím Hartley-tengerimalacokkal végezzük, a Markowitz és munkatársai által a J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) szakirodalmi helyen, illetve a Lee és munkatársai által a Brain Research, 626, 303-305 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett módon. A módszer lényege az, hogy a pentobarbitonnal elaltatott állatokat sztereotaxikus rácsban helyezzük el, majd először a femorális vénájukba 50 pCi/kg-* dózisban ¹²⁵IBSA-t (botjúszérum-albumin) injektálunk, majd 5 perccel később hatóanyagot vagy kontrollként hordozóanyagot. Ezután a háromosztatú idegdúcokhoz bipoláris elektródokat juttatunk, majd a jobb oldali idegdúcot 5 percen át stimuláljuk olyan árammal, amelynek a paraméterei a következők: 1,2 nA, 5 Hz, 5 ms. Az állatot ezután perfúziónak vetjük alá fiziológiás sóoldattal a bal oldali szívkamrán át, majd leöljük, a dura matert kivágjuk, tömegét megméqük, és radioaktivitását megállapítjuk. Meghatározzuk a percenkénti beütés/nedves tömeg mg-értékeket a jobb oldali, illetve bal oldali dura mater vonatkozásában, valamint mindegyik államál meghatározzuk a stimulált, illetve nem stimulált oldalak arányát. A hatóanyaggal, illetve hordozóanyaggal kezelt csoportokban ezeknek az arányértékeknek a statisztikai kiértékelése céljából úgynevezett nem párosított Student-tesztet alkalmaztunk. Egy adott vegyület vonatkozásában a minimálisan hatásos dózis (angolszász rövidítéssel: Μ. E. D.) az a legalacsonyabb dózis, amelynél ez az arány átlagos értéke szignifikánsan alacsonyabb, mint a csak hordozóanyaggal kezelt csoportnál. Ezekben a kísérletekben a hatóanyagoknak a hatását részben blokkolni, azaz gátolni lehet a metergoline nevű vegyülettel, amely egy ismert szerotoninantagonista.

A találmány szerinti kompozíciók szokásos módon készíthetők el egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható segédanyag alkalmazásával. így például a találmány szerinti hatásos vegyületek elkészíthetők orális, bukkális, intranazális, parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) vagy rektális beadásra alkalmas formában, vagy pedig inhalálásra vagy behívásra alkalmas formában.

Orális beadás céljából a gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, vagy kapszulák formájában, amelyek hagyományos módon állíthatók elő a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal, például kötőanyagokkal [így például előzselatinizált kukoricakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy hidroxipropil-metil-cellulózzal]; töltőanyagokkal (így például laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-foszfáttal); csúsztatószerekkel (így például magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilícium-dioxiddal); szétesést elősegítő szerekkel (így például burgonyakeményítővel vagy nátrium-keményítő-glikoláttal); vagy nedvesítőszerekkel (így például nátrium-lauril-szulfáttal). A tabletták a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel be lehetnek vonva. Az orális beadásra alkalmas, folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy pedig elkészíthetők olyan szilárd halmazállapotú termék formájában, amely felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas folyékony hordozóanyaggal átalakítható folyékony halmazállapotú készítménnyé. Az ilyen folyékony készítmények szokásos módon állíthatók elő a gyógyszergyártásban e célra szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal, például szuszpendálószerekkel (így például szorbitsziruppal, metil-cellulózzal vagy hidrogénezett emészthető zsírokkal); emulgeálószerekkel (így például lecitinnel vagy akácmézgával); nem vizes hordozóanyagokkal (így például mandulaolajjal, olajos észterekkel vagy etanollal); és konzerválószerekkel (így például 4-hidroxi-benzoesav-metil-észterrel vagy -propil-észterrel, vagy szorbinsawal).

Bukkális beadás céljából a készítmény lehet szokásos módon előállított tabletta vagy gyógycukorka formájában.

A találmány szerinti hatásos vegyületekkel előállíthatunk parenterális beadásra alkalmas készítményeket, így injektálással, hagyományos katéterezési módszerekkel vagy infúzióval beadható készítményeket. Az injektálásra alkalmas készítmények lehetnek olyan dózisegységek formájában, mint például az ampullákba vagy többszörös dózismennyiséget tartalmazó tartályokba töltött készítmények, járulékos konzerválószerrel együtt. A készítmények lehetnek továbbá olajos vagy vizes hordozóanyagokkal alkotott szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában, és így adalékanyagként tartalmazhatnak szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Alternatív módon a hatóanyag lehet por formájában, amely felhasználás előtt egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítható.

A találmány szerinti hatásos vegyületekkel előállíthatunk rektális beadásra alkalmas készítményeket, így például kúpokat vagy késleltetett beöntőszereket, amelyek tartalmazhatnak például szokásosan hasznosított kúpalapanyagokat, így például kakaóvajat vagy más glicerideket.

Intranazális beadás vagy inhalálással történő alkalmazás céljára a találmány szerinti hatásos vegyületeket elkészíthetjük olyan oldatok vagy szuszpenziók formájában, amelyek permetezőfejjel ellátott tartályból bejuttathatok a beteg szervezetébe, vagy pedig készíthetünk aeroszolos permeteket nyomás alatti tartályban vagy aeroszolkészülékben való felhasználás céljából, egy alkalmas hajtógázzal, így például diklór-difluor-metánnal, triklór-fluor-metánnal, diklór-tetrafluor-etánnal, szén-dioxiddal vagy más alkalmas gázzal. Nyomás alatt tartott aeroszol esetében a felhasználandó dózist úgy állítjuk be, hogy az adagolásra szolgáló készüléket

HU 222 488 Bl ellátjuk egy szeleppel, amely mért mennyiség leadására alkalmas. A nyomás alatti tartály vagy aeroszolkészülék tartalmazhatja a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját. Inhaláló- vagy befuvókészülékben való felhasználás céljából használhatunk olyan kapszulákat és hasonló, például zselatinból készült tárolóegységeket, amelyek a találmány szerinti vegyület és egy alkalmas por alakú alapanyag, például laktóz vagy keményítő porkeverékét tartalmazzák.

A korábbiakban említett megbetegedések, például migrén kezelése céljából egy átlagos felnőtt ember esetében a javasolt dózis orális, parenterális vagy bukkális beadás esetén az (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolból 0,1 pg és 10 pg közötti dózisegységenként, amelyekből napi 1-4 adható például be. Egy előnyös kiviteli alak esetében a gyógyászati készítmény dózisegységenként 0,1 pg és 9 pg közötti mennyiségű hatóanyagot, míg egy további előnyös kiviteli alak esetén a gyógyászati készítmény dózisegységenként 0,5 pg és 9 pg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

A fentiekben említett megbetegedések, például migrén kezelése céljából egy átlagos felnőtt esetében orális, parenterális vagy bukkális alkalmazáskor az (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lHindol javasolt dózisa 0,01 pg és 10 pg közötti dózisegységenként, naponta például 1-4 beadással. Egy előnyös kiviteli alak esetében a gyógyászati készítmény dózisegységenként 0,01 pg és 9 pg közötti mennyiségű hatóanyagot, míg egy további előnyös kiviteli alak esetén a gyógyászati készítmény dózisegységenként 0,05 pg és 9 pg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.

A fentiekben említett megbetegedések, például migrén kezelésére aeroszolos készítményeket használva egy átlagos felnőtt esetében előnyösen az aeroszolból 0,01 pg és 2 pg közötti előre mért mennyiséget adunk be mindkét találmány szerinti hatásos vegyület, azaz az (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol vagy (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pinolidin-2-il-metil)-lH-indol esetében. Egy előnyös kiviteli alak értelmében egy ilyen, előre kimért dózismennyiség az aeroszolból 0,01 pg 2 pg közötti mennyiségű hatóanyagot, egy másik előnyös kiviteli alak esetében 0,01 pg és 1,9 pg közötti mennyiségű hatóanyagot, míg egy további előnyös kiviteli alak esetében 0,05 pg és 1,9 pg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Aeroszolos adagolás esetében a napi összdózis 0,05 pg és 5 pg közötti. Egy előnyös kiviteli alak esetében egy ilyen napi összdózis 0,05 pg 10 pg közötti mennyiségű hatóanyagot jelent, egy másik előnyös kiviteli alak esetében aeroszolos beadás esetén egy ilyen napi összdózis 0,05 pg és 9 pg közötti. A beadás történhet naponta többször, például kétszer, háromszor, négyszer vagy nyolcszor, mindegyik esetben például egyszeres, kétszeres vagy háromszoros dózist beadva.

A következő példák mutatják be a találmány szerinti vegyületek előállítását. A megadott olvadáspontértékek nem korrigált értékek. Az NMR-adatokat p.p.m. egységekben (Δ) adjuk meg, és a minta feloldásához használt oldószer deutériumszignáljára vannak vonatkoztatva. A fajlagos forgatóképességeket szobahőmérsékleten a nátrium D-vonalára (589 nm) vonatkoztatva mértük.

A kereskedelmi forgalomban kapható reagenseket további tisztítás nélkül hasznosítottuk. A kromatografálás alatt olyan oszlopkromatografálást értünk, amelynél a töltőanyag 32-63 pm méretű szilikagél és nitrogéngáznyomás alatt (flash-kromatografálás) kerül végrehajtásra. Szobahőmérséklet alatt 20-25 °C-ot értünk.

1. példa (R)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol °C-on keverés közben 0,221 g (5,82 mmol, 2 ekvivalens) lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült keverékéhez gyorsan hozzáadjuk 2,97 mmol (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-lH-indol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, ezután pedig 5 g nátrium-szulfát-dekahidrátot és 0,5 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 25 °C-on 8 órán át keveqük, majd szűqük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közel 50 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 340 mg (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 213,0-214,0 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.

Ή-NMR (DMSO-d,,) δ 10,9 (széles s, indol NH), 7,51 (széles d, 1H), 7,31 (d, 7=8,3 Hz, 1H), 7,16 (széles d, 1H), 7,08 (széles dd, 7=8,3 Hz, 1H), 6,82 (széles q, szulfonamid NH), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, 7=4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (széles, q, 7=8,2 Hz, 1H), 1,75-1,40 (m, 4H); [a]²⁵= + 89° (DMSO-d₆, c=l,0);

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₃N₃SO₂ képlet alapján: számított: C%=59,79, H%=7,21, N%= 13,07; talált: C%=59,66, H%=7,29, N%=12,81.

2. példa (R)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2il-metil)-lH-indol

0,62 g (1,40 mmol) (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonilpirrolidin-2-il-metil)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)ΙΗ-indol és 0,63 g, 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátor vízmentes etanollal készült keverékét 3 atmoszféra nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 16 órán át rázatjuk, majd a reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közel 50 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammóníumhidroxid 8:2:0,2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,216 g (44%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér gyanta formájában.

HU 222 488 Bl ¹³C-NMR: (DMSO-dJ δ 135,9, 127,5, 123,8, 123,7,

120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45,7, 31,1,

31,0,29,0,24,6;

Fajlagos forgatóképesség: [a]²⁵=+4° (DMSO-d₆, c=l,0);

[a]²⁵=-14° (EtOH/CHClj [1:1], c=l,0);

Nagy felbontóképességű tömegspektrum a [C₁₅H₂₁N₃O₂S-H⁺] képletre:

számított: 308,1433; talált: 308,1467.

3. példa (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)5-(metil-amino-szulfonil-metil)-lH-indol (találmány szerinti vegyületek kiindulási anyaga)

Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g (6,47 mmol) (R)l-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-bróm4-metil-amino-szulfonil-metil-fenil)-N-trifluor-acetilamino)-propén, 1,84 g (6,62 mmol) tetrabutil-ammónium-klorid és 0,407 g (1,82 mmol, 0,3 ekvivalens) palládium(II)-acetát 22 ml trietil-amin és 5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. Az etil-acetátos fázist eltávolítjuk, majd a vizes fázist további 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közel 400 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0,5 tömeg% és 5 tömeg% közötti mennyiségű acetont tartalmazó metilénkloriddal. így 1,30 g (45%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér hab formájában. IR-spektrum (CHClj: 1673, 1410, 1358, 1324, 1118,

1092 cm*¹;

Kis felbontóképességű tömegspektrum (m/z, relatív intenzitás): 441 (9, M+), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100);

Nagy felbontóképességű tömegspektrum a C₂₃H₂₇N₃O₄S képletre:

számított: 441,1724; talált: 441,1704;

Fajlagos forgatóképesség: [a]²⁵=-30° (CD₃OD, c=l).

4. példa

Tengerimalacok kemény agyburkán (dura mater) belül vérplazmafehérje kiszivárgásával kapcsolatos in vivő kísérlet

A korábbiakban már hivatkozott, Markowitz és munkatársai által a J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987), illetve a Lee és munkatársai által a Brain Research, 626, 303 -305 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszert végrehajtjuk (R)-5-(metilamino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indollal és (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indollal.

Az (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-lH-indollal kapott eredmény: ED₅₀=1,66 pmol/kg

Az (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indollal kapott eredmény: ED_5o=0,09 pmol/kg

5. példa

Összehasonlító farmakológiai kísérletek eredményei

A következőkben a találmány szerinti vegyületek, azaz az 1. és 2. példa szerinti vegyületek, a korábbiakban már referált WO 92/06973 számú nemzetközi közrebocsátási iratból ismert rokon szerkezetű vegyületek közül az irat 29., 32. és 34. példája szerinti vegyületek, valamint a kereskedelmi forgalomban lévő, sumatriptan szabad nevű vegyület, azaz 3-[2-(dimetil-amino)-etil]N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid felhasználásával végzett kísérletekben kapott minimális hatékony dózisokat (angolszász rövidítéssel MED) adjuk meg táblázatosán :

I Kísérleti I vegyület	Patkány (MED)	Tengerimalac (MED)
I Sumatriptan	100 pg/kg	3 pg/kg
1 29. példa szerinti	nem volt vizsgálva	1 Pg/kg
\| 32. példa szerinti	100 pg/kg	aktív 10 pg/kg-nál
! 34. példa szerinti	nem volt vizsgálva	0,3 pg/kg
1 1. példa szerinti	3 ng/kg	0,3 ng/kg
I 2. példa szerinti	0,3 ng/kg	0,03 ng/kg

A patkánnyal mint kísérleti állattal végrehajtott vizsgálatot Buzzi, M. G. és Moskowitz, M. A. ismertetik a Br. J. Pharmacol, 99, 202-206 (1990) szakirodalmi helyen. A tengerimalaccal mint kísérleti állattal végrehajtott vizsgálatot Lee, W. S. és Moskowitz, M. A. ismertetik a Brain Rés., 626, 303-305 szakirodalmi helyen.

A fenti táblázat adataiból világosan látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek jóval hatékonyabbak a kereskedelmi forgalomban lévő hatóanyagnál, illetve a rokon szerkezetű vegyületeknél, ami egyáltalán nem nyilvánvaló vagy előre látható a WO 92/06973 számú nemzetközi közrebocsátási iratban foglaltak alapján.

6. példa

Hatóanyagként (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt tartalmazó injektálható oldat

600 ng/ml koncentrációban a címben megadott hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot állítunk elő a következő komponensekből:

Komponens	mg/ml
1. (R)-5-(Metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)lH-indol	81,63· 10-^{4 5}(a)
2. Trisz(hidroxi-metil)-amino-metán	0,030

HU 222 488 Bl

Táblázat (folytatás)

Komponens	mg/ml
3. Koncentrált sósavoldat	0,020 (b)
4. Nátrium-klorid	9,00
5. Injektálásra alkalmas víz	1,00 ml-hez szükséges mennyiség
Összesen	1,00 ml

Megjegyzések:

(a) 600 nanogramm (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolnak felel meg 73,5%-os elméleti aktivitás alapján (b) 35 tömeg%-os koncentrációjú oldat, a biztosítani kívánt pH-tartomány 6,5 és 7,8 közötti

7. példa

Hatóanyagként (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt tartalmazó injektálható oldat nanogramm/ml koncentrációban a címben megadott hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot állítunk elő a következő komponensekből:

\| Komponens	mg/ml
1. (R)-5-(Metil-amino-szulfonil-me- til)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH- indol	8,163 10-5(a)
2. Trisz(hidroxi-metil)-amino-metán	0,030
3. Koncentrált sósavoldat	0,020 (b)
4. Nátrium-klorid	9,00
5. Injektálásra alkalmas víz	1,00 ml-hez szükséges mennyiség
Összesen	1,00 ml

Megjegyzések:

(a) 60 nanogramm (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolnak felel meg 73,5%-os elméleti aktivitás alapján (b) 35 tömeg%-os koncentrációjú oldat, a biztosítani kívánt pH-tartomány 6,5 és 7,8 közötti

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyászati készítmény orális, parenterális, bukkális vagy rektális alkalmazásra, amely 0,1 pg és 10 pg közötti mennyiségben (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
2. Gyógyászati készítmény orális, parenterális, bukkális vagy rektális alkalmazásra, amely 0,01 pg és 10 pg közötti mennyiségben (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,1 pg és 9 pg közötti mennyiségben tartalmaz (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját.
4. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,01 pg és 9 pg közötti mennyiségben tartalmaz (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indolt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját.
5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,5 pg és 9 pg közötti mennyiségben tartalmaz (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját.
6. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,05 pg és 9 pg közötti mennyiségben tartalmaz (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indolt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tabletta, kapszula, kúp, késleltetett hatású beöntőszer vagy egységdózis formájú injekció.
8. Gyógyászati készítmény aeroszol formájában való beadásra, amely kimért egyszeri dózisban 0,01 pg és 2 pg közötti mennyiségben (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin2-il-metil)-lH-indolt, vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kimért egyszeri dózisban 0,01 pg és 1,9 pg közötti mennyiségben tartalmaz (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin2-il-metil)-lH-indolt, vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját.
10. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kimért egyszeri dózisban 0,05 pg és 1,9 pg közötti mennyiségben tartalmaz (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt vagy (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(pirrolidin2-il-metil)-lH-indolt, vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját.