CZ290416B6 - Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu - Google Patents
Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290416B6 CZ290416B6 CZ19952802A CZ280295A CZ290416B6 CZ 290416 B6 CZ290416 B6 CZ 290416B6 CZ 19952802 A CZ19952802 A CZ 19952802A CZ 280295 A CZ280295 A CZ 280295A CZ 290416 B6 CZ290416 B6 CZ 290416B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indole
- pharmaceutically acceptable
- methylaminosulfonylmethyl
- ylmethyl
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- MUCATPAIVYZION-CYBMUJFWSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1 MUCATPAIVYZION-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 2
- OYSAHZIMHRSVQW-INIZCTEOSA-N CNS(=O)(=O)CC1=CC2=C(C=C1)NC=C2C[C@H]3N=CC=CN3C Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC2=C(C=C1)NC=C2C[C@H]3N=CC=CN3C OYSAHZIMHRSVQW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 N-piperidyl Chemical group 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N benzyl (2r)-2-(3-hydroxyprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZILWAWKHRWITL-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=CC2=C1 SZILWAWKHRWITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABQRAHLFNGXIK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 RABQRAHLFNGXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MVVBCEXDOHZGLK-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-[3-[2-bromo-4-(methylsulfamoylmethyl)-n-(2,2,2-trifluoroacetyl)anilino]prop-1-enyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C1N(C(=O)C(F)(F)F)CC=C[C@@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 MVVBCEXDOHZGLK-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-[[5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)CS(=O)(=O)NC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ASNHSGGMNWXBEI-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ASNHSGGMNWXBEI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- NVFHCOMYGPNDTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(methylsulfamoylmethyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(Br)=C1 NVFHCOMYGPNDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutick² prost°edek pro l en choroby zvolen ze souboru zahrnuj c ho hypertenzi, depresi, ·zkost, poruchy chuti k j dlu, obezitu, narkomanii, histaminovou cefalalgii, migr nu, bolest a chronickou paroxysm ln hemikranii, jako i bolesti hlavy spojen s vaskul rn mi chorobami, kter² jako · innou l tku obsahuje (R)-5- (methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol v mno stv v rozmez od 0,1 .mi.g do 0,1 mg nebo jeho farmaceuticky vhodnou s l nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3- (pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou s l v mno stv v rozmez od 0,01 .mi.g do 0,1 mg, vzta eno na jednotkovou d vkovac formu, a farmaceuticky vhodn² nosi .\
Description
Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků na bázi určitých indolových derivátů pro léčbu migrény a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
V patentech US 4 839 377 a 4 855 314 a v evropské patentové přihlášce 313 397 jsou popsány
5-substituované 3-aminoalkylindoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že jsou užitečné při léčbě migrény.
V britské patentové přihlášce GB 040 279 jsou popsány 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidy a karboxamidy. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě hypertenze, Raymondovy choroby migrény.
Evropská patentová přihláška EP 303 506 se týká 3-poly:hydropyridyl-5-substituovaných lH-indolů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HIj receptorů a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě migrény.
Evropská patentová přihláška EP 354 777 se týká N-piperidyl:indolyl:ethylalkansulfonamidových derivátů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HTi receptorů a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě bolestí hlavy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou genericky zveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/06973.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je
a) farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertenzi, depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,1 mg nebo (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,1 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovači formu, a farmaceuticky vhodný nosič.
b) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminO’ sulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič;
c) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič;
- 1 CZ 290416 B6
d) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,09 mg;
e) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci c), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,09 mg;
f) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,5 pg do méně než 0,09 mg;
g) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci d), jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do 0,09 mg;
h) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je 20 upraven pro podávání ve formě aerosolu a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 20 pg, vztaženo na odměřenou dávku a farmaceuticky vhodný nosič;
i) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci h), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 19 pg, vztaženo na odměřenou dávku; a
j) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci h), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do méně než 19 pg, vztaženo na 35 odměřenou dávku.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.
Účinné indoly, kterých se používá podle vynálezu, je možno vyrábět způsoby publikovanými 40 v mezinárodní patentové přihlášce s publikačním číslem WO 92/06963.
Účinné indoly jsou schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat účinný indol z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné 45 soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. Adiční soli účinných indolů s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo 50 ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po Šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí účinných indolů s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogen55 sulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo
-2CZ 290416 B6 hydrogentartráty, sukcináty, meleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Účinné indoly a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem „účinné sloučeniny“) jsou užitečné jako psychoterapeutika a jsou silnými serotoninovými (5-HTi) agonisty. Proto se jich může používat při léčbě chorob zahrnujících depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami, bolest a jiné poruchy vyplývající zdeficientní serotonergické neurotransmise. Těchto sloučenin se také může používat jako centrálně působících antihypertenziv a vasodilatátorů.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledováním rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br.J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista serotoninu. Je známo, že sumtriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulámí resistence. Bylo postulováno [W. Fenwick et al., Br.J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že tento efekt je základem jeho účinnosti.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se také mohou zkoušet jako protimigrénová činidla prostřednictvím inhibice odpovědi spočívající v extravasaci plasmového proteinu v důra mater morčete po stimulaci trigeminálního ganglionu stejnosměrným elektrickým proudem. Při této zkoušce (dále je tato zkouška označována jen jako „zkouška na morčatech“) se zjišťuje rozsah, v jakém simulují sumatriptan, pokud se týče síly a účinnosti. Postup se provádí na samcích morčete Hartley (o tělesné hmotnosti 200 až 250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) způsobem popsaným v Markowitz et al., J.Neurocsi. 7 (12), 4129 až 4136 (1987) a také v Lee et al. Brain Research, 626, 303 až 305 (1993). V krátkosti lze tento zkušební postup popsat takto: Zvířata anestetizovaná pentobarbitonem se umístí do stereotaxického rámu. Do femorální vény zvířat se nejprve vstříkne 125I-BSA (hovězí sérový albumin) (50 pCi/kg) a po 5 minutách léčivo nebo vehikulum. Do trigeminálních ganglií se potom spustí bipolámí elektrody a pravý ganglion se 5 minut stimuluje (1,2 nA, 5 Hz, 5 ms). Potom se u zvířat provede perfuse levého srdečního ventrikula fyziologickým roztokem. Zvířata se usmrtí, vyřízne se jim důra mater, která se zváží a potom se v ní stanoví radioaktivita. Stanoví se hodnoty cpm/mg hmotnosti za vlhka pro pravou a levou důra mater a u každého zvířete se vypočítá poměr stimulované/nestimulované strany. Pro statistické srovnání hodnot tohoto poměru v příslušných skupinách ošetřených jednak vehikulem a jednak léčivem se použije nepárového Studentova t-testu. Hodnota MED (minimální účinná dávka) pro danou sloučeninu představuje nejnižší dávku, při níž je střední hodnota tohoto poměru významně nižší než hodnota získaná u skupiny ošetřené vehikulem. Účinek zkoušených léčiv při těchto pokusech je možno zčásti inhibovat metergolinem, což je známý antagonista serotoninu.
Také je možno použít podobné zkoušky prováděné na potkanech, která je popsána v práci Buzzi, M.G. a Moskowitz, M.A. (1990): The anti-migraine drug, sumatriptan (GR43175), selectively blocks neurogenic plasma extravasation from blood vessels in důra mater, Br.J. Pharmacol., 989, 202-206 (dále je tato zkouška označována jen jako „zkouška na potkanech“).
Farmakologická data (minimální účinná dávka (MED) pro účinné sloučeniny podle vynálezu (sloučeniny z příkladu 5A a 6A) a pro srovnávací sloučeniny z příkladů 29, 32 a 34 WO 92/06973 jsou uvedena v následující tabulce.
-3 CZ 290416 B6
Tabulka
| Sloučenina | Zkouška na potkanech (MED) | Zkouška na morčatech (MED) |
| Sumatriptan | 100 pg/kg | 3 pg/kg |
| Příklad 29 | nezkoušena | 1 pg/kg |
| Příklad 32 | 100 pg/kg | účinná 10 pg/kg |
| Příklad 5A | 3 ng/kg | 0,3 ng/kg |
| Příklad 6A | 0,3 ng/kg | 0,03 ng/kg |
| Příklad 34 | nezkoušena | Pg/Hg |
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklým způsobem na farmaceutické prostředky a při tomto zpracování se může používat jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické prostředky v podobě tablet nebo kapslí. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); bubřidla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné prostředky pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných nosičů, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedné tuky); emulgátory (například lecitin nebo klovatina); nevodná vehikula )například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Prostředky pro bukální podávání mohou bít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na prostředky pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infuzí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případ se také přidávají konzervační činidla. Takové prostředky mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátoiy a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstitucí pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové prostředky obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které se pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu,
-4CZ 290416 B6 dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob.
Navrhovaná dávka (R)-5-(methylaminosulfbnylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)ΙΗ-indolu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob (například migrény), leží v rozmezí od 0,1 pg do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně. V jednom provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,1 pg až méně než 0,1 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku. V jiném provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,1 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku.
V ještě dalším provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,5 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku.
Navrhovaná dávka (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob (například migrény), leží v rozmezí od 0,01 pg do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně. V jednom provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,1 pg až méně než 0,1 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku. V jiném provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,01 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku. V ještě dalším provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,05 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu obsahovala 0,01 pg až 1 000 pg dávka (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu. V jednom provedení obsahuje každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu 0,01 pg až méně než 20 pg účinné přísady. V jiném provedení obsahuje každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu 0,01 pg až 19 pg účinné přísady.
V ještě dalším provedení obsahuje každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu 0,05 pg až méně než 19 pg účinné přísady. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 0,05 pg do 10 mg. V jednom provedení je celková denní dávka aerosolu v rozmezí od 0,05 pg do méně než 100 pg účinné přísady. V jiném provedení je celková denní dávka aerosolu v rozmezí od 0,05 pg do 99 pg účinné přísady. Podávání se může provádět několikrát, například 2,3,4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat například 1,2 nebo 3 dávky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovánému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku. Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové čáry D (589 nm).
Veškerá obchodně dostupná reakční činidla byla použita bez dalšího přečištění. Pod označením „chromatografíe“ se rozumí sloupcová chromatografíe na silikagelu (32 až 63 pm), prováděná pod tlakem dusíku (rychlá chromatografíe „flash“). Pod označením „teplota místnosti“ se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25 °C. Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-5CZ 290416 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (R)-5-(MethylaminosuIfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol
K míchané směsi lithiumaluminiumhydridu (0,221 g, 5,82 mmol, 2 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se při 0 °C rychle přidá roztok (R)-3-(N-bonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-
5-(methylaminosulfonylmethyl)-lH-indolu (2,97 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Získaná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku pod atmosférou dusíku. Poté se reakční směs ochladí a přidá se k ní dekahydrát síranu sodného (5 g) a voda (0,5 ml). Získaná směs se míchá 8 hodin při 25 °C a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografíí na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1:0,1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (340 mg, 78 %) o teplotě tání 213,0 až 214,0 °C *HNMR (DMSO-d6): δ 10,9 (brs, indol NH), 7,51 (brd, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16 (brd, 1H), 7,08 (brdd, J=8,3 Hz, 1H), 6,82 (brq, sulfonamid NH), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J=4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,10 (br, q, J=8,2 Hz, 1H), 1,75 - 1,40 (m, 4H) [a]25D = +89 0 (DMSO-d6, c = 1,0)
Analýza pro Ci6H23N3SO2:
vypočteno: 59,79, H 7,21 N 13,07 nalezeno: 59,66, H 7,29, N 12,81
Příklad 2 (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol
Směs (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpynOlidin-2-ylmethyl)-5-(methylaminosulfonylmethyl)1 H-indolu (0,62 g, 1,40 mmol) a 20 % hydroxidu palladnatého na uhlíku (0,63 g) v absolutním ethanolu se 16 hodin třepe za tlaku vodíku 0,3 MPa. Získaná reakční směs se přefiltruje přes infuzoriovou hlinku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 50 g) za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 8:2: 0,2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,216 g, 44 %) ve formě špinavě bílé pryskyřice.
13C NMR (DMSO-dé) : δ 135,9, 127,5, 123,8, 123,7, 120,9 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45,7, 31,1,31,0, 29,0, 24,6 [a]25 = +4 0 (DMSO-d6, c = 1,0) [a]25 = -14 0 (EtOH/CHCl3 [1 : 1], c = 1,0)
HRMS pro [C|5H2iN3O2S.H+]: vypočteno: 308,1433 nalezeno: 308,1467
Příklad 3 (R)-3-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-lHindol
Směs (R)—1— (N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl) -3-(N-(2-brom-4-methylaminosulfonylmethylfenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu (4,00 g, 6,47 mmol), tetrabutylamoniumchloridu (1,84 g, 6,62 mmol) a octanu palladnatého (0,407 g, 1,82 mmol, 0,3 ekvivalentu) v roztoku triethylaminu (22 ml) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (5 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Ethylacetátová vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 400 g) za použití gradientu acetonu (0,5 % až 5 %) v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g, 45 %) ve formě špinavě bílé pěny.
IR(CHC13): 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 cm1
LRMS (m/z, relativní intenzita) 441 (9, M+), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100)
HRMS pro C23H27N3O2S: vypočteno: 441,1724 nalezeno: 441,1704 [a]25 =-30 0 (CD3OD, c = 1)
Příklad 4 (R)-l-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-{N-(2-brom-4-methylaminosulfonylmethylfenyl)-N-trifluoracetylaminoPpropen
K míchané směsi (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu (3,75 g, 14,3 mmol), 2-brom^l-methylaminosulfonylmethyl-N-trifluoracetylanilinu (4,45 g, 11,8 mmol) a trifenylfosfmu (3,78 g, 14,4 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape diethylazodikarboxylát (2,30 ml, 14,1 mmol). Reakční roztok se během 2 hodin pomalu ohřeje na 25 °C a při 25 °C se míchá dalších 12 hodin pod atmosférou dusíku. Získaný reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 600 g) za použití 4 % acetonu v methylenchloridu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (4,06 g, 46%).
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita)) 620 ([MH+ s 81Br], 618 ([MH+ s 79Br], 98), 576 (50), 574 (63),512(17),484 (33) [a]25 =+28 0 (CH3OH, c = 1)
Příklad 5
2-Brom-4-methylaminosulfonylmethyl-N-trifluoracetylanilin
K míchanému roztoku 2-brom-4-methylaminosulfonylmethyl-methylanilinu (0,55 g, 2,00 mmol) a pyridinu (0,18 ml, 2,22 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodém methylenchloridu (10 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,31 ml, 2,19 mmol, 1,1 ekvivalentu). Získaná reakční směs se míchá 3 hodiny pod atmosférou dusíku při
-7CZ 290416 B6 °C, načež se kní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Získaná vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odpařením ethylacetátových extraktů se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,675 g, 90 %) přímo ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 164,0 až 166,0 °C.
Analýza pro CioH10BrFjN2OjS:
vypočteno: C 32,02, H 2,69, N 7,47 nalezeno: C 32,18, H 2,67, N 7,30
Příklad 6
2-Brom-4-methylaminosulfonylmethylanilin
K. míchanému roztoku 4-methylaminosulfonylmethylanilinu (M.D. Dowle et al. Evropská patentová přihláška EP 225 726) (0,40 g, 2,00 mmol) v methanolu (10 ml) se při 0 °C přikape brom (0,113 ml, 2,19 mmol, 1,1 ekvivalentu). Získaná reakční směs se poté míchá 30 minut při 25 °C. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se umístí do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Získaná vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 50 g) za použití 40 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,145 g, 26%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104,0 až 107,0 °C.
Analýza pro C8HnBrN2O2S:
vypočteno: C 34,42, H 3,97, N 10,04 nalezeno: C 34,66, H 3,96, N 9,96
Příklad 7 (R)-l-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropen
K míchanému roztoku (R}-ethyl-3-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenoátu (3,03 g, 10,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok diisobutylaluminiumhydridu (l,0M v hexanech, 12,0 ml, 22,0 mmol, 2,2 ekvivalentu). Získaný roztok se míchá 30 minut při -78 °C pod atmosférou dusíku. Reakční roztok se poté během 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se k němu přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii za použití směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,836 g, 32 %) ve formě čirého bezbarvého oleje.
‘HNMR (CDClj) :8 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J=13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J=7,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,68 (m, 4H) [a]25 = 34 ° (MeOH, c = 1,0)
HRMS: pro CuH^NOj: vypočteno: 261,1365 nalezeno: 261,1356
-8CZ 290416 B6
Příklad 8 (R)-Ethyl-3-(N-BenzyloxykarbonylpyiTolidin-2-yl)-2-propenoát
K míchanému roztoku (R)-N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-karboxaldehydu (1,17 g, 5,00 mmol) [S. Kiyooka et al., J. Org. Chem., (1989) a Y. Hamada et al., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982)] v bezvodém tetrahydrofúranu se při -78 °C po částech přidá (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan (2,09 g, 6,00 mmol, 1,2 ekvivalentu) ve formě pevné látky. Získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 100 g) za použití 20 % diethyletheru v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,26 g, 83 %) ve formě čirého bezbarvého oleje.
’HNMR (CDClj-dé): δ 7,34 - 7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90- 1,75 (m, 3H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, >7,1 Hz, 3H) 13C NMR (CDCI3) [Poznámka: Díky pomalé inversi dusíku jsou při NMR spektroskopii pozorovány dva produktové konformery.] δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8, 46,4, 31,6, 3,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2 [α]25 =+61 ° (CH3OH, c = 1).
Příklad 9
Zkouška in vivo spočívající v extravasaci plasmového proteinu v důra mater morčete
Tato zkouška se provádí výše popsaným způsobem (viz Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) a Lee et al., Brain Reseach 626, 303-305 (1993)) za použití (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3--(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu. Hodnota ED50 pro (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol je l,66pmol/kg. Hodnota ED50 pro (R)-5-(methylamÍnosulfonylmethyl)-3Ýpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol je 0,09 pmol/kg.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertenzi, depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,1 mg nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,1 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovači formu, a farmaceuticky vhodný nosič.
-9CZ 290416 B6
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množstvu v rozmezí od 0,1 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyiTolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,09 mg.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vy zn ač uj í c í se t í m , že obsahuje (R)—5— (methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,09 mg.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,5 pg do 0,09 mg.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do 0,09 mg.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven pro podávání ve formě aerosolu a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 20 pg, vztaženo na odměřenou dávku a farmaceuticky vhodný nosič.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 19 pg, vztaženo na odměřenou dávku.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do méně než 19 pg, vztaženo na odměřenou dávku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5393093A | 1993-04-27 | 1993-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9502802A3 CZ9502802A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ290416B6 true CZ290416B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=21987528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952802A CZ290416B6 (cs) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0696194B1 (cs) |
| JP (1) | JP2922307B2 (cs) |
| KR (1) | KR960701636A (cs) |
| CN (3) | CN1515252A (cs) |
| AP (1) | AP486A (cs) |
| AT (1) | ATE222492T1 (cs) |
| AU (1) | AU689469B2 (cs) |
| BG (1) | BG61898B1 (cs) |
| BR (1) | BR9406435A (cs) |
| CA (1) | CA2161533C (cs) |
| CO (1) | CO4230093A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290416B6 (cs) |
| DE (1) | DE69431201T2 (cs) |
| DK (1) | DK0696194T3 (cs) |
| ES (1) | ES2180573T3 (cs) |
| HU (1) | HU222488B1 (cs) |
| IL (1) | IL109376A (cs) |
| MX (1) | MX9403088A (cs) |
| NO (1) | NO308236B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ263614A (cs) |
| OA (1) | OA10189A (cs) |
| PL (1) | PL175156B1 (cs) |
| PT (1) | PT696194E (cs) |
| RO (1) | RO117760B1 (cs) |
| RU (1) | RU2132683C1 (cs) |
| SG (1) | SG43951A1 (cs) |
| SK (1) | SK283353B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994025023A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA942805B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| HUT75646A (en) * | 1993-08-31 | 1997-05-28 | Pfizer | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| PT804433E (pt) * | 1994-10-12 | 2002-12-31 | Pfizer Res & Dev | Derivado de indole para o tratamento da enxaqueca |
| GB9424471D0 (en) * | 1994-12-03 | 1995-01-18 | Pfizer Ltd | Treatment of emesis |
| GB9510223D0 (en) * | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| US5945118A (en) * | 1995-09-29 | 1999-08-31 | Pfizer Inc | Indole derivative for the treatment of migraine |
| US5773015A (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-30 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Method for controlling skin oils and grease |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| CA3166940A1 (en) * | 2020-02-04 | 2021-08-12 | Abdelmalik Slassi | 3-pyrrolidine-indole derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of cns disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9106978A (pt) * | 1990-10-15 | 1993-09-28 | Pfizer | Derivados de indol |
| GB9102579D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-04-07 AP APAP/P/1994/000633A patent/AP486A/en active
- 1994-04-21 IL IL10937694A patent/IL109376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 ZA ZA942805A patent/ZA942805B/xx unknown
- 1994-04-25 CO CO94016790A patent/CO4230093A1/es unknown
- 1994-04-26 HU HU9503089A patent/HU222488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 RU RU95120093/14A patent/RU2132683C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 CA CA002161533A patent/CA2161533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 KR KR1019950704678A patent/KR960701636A/ko not_active Ceased
- 1994-04-26 CZ CZ19952802A patent/CZ290416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 AU AU64360/94A patent/AU689469B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 DE DE69431201T patent/DE69431201T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 BR BR9406435A patent/BR9406435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 NZ NZ263614A patent/NZ263614A/en unknown
- 1994-04-26 ES ES94912048T patent/ES2180573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 PT PT94912048T patent/PT696194E/pt unknown
- 1994-04-26 CN CNA021506892A patent/CN1515252A/zh active Pending
- 1994-04-26 RO RO95-01860A patent/RO117760B1/ro unknown
- 1994-04-26 AT AT94912048T patent/ATE222492T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 CN CNA011046600A patent/CN1509713A/zh active Pending
- 1994-04-26 SK SK1332-95A patent/SK283353B6/sk unknown
- 1994-04-26 SG SG1996006766A patent/SG43951A1/en unknown
- 1994-04-26 PL PL94311266A patent/PL175156B1/pl unknown
- 1994-04-26 CN CN94191935A patent/CN1121689A/zh active Pending
- 1994-04-26 JP JP6524076A patent/JP2922307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 WO PCT/IB1994/000079 patent/WO1994025023A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-26 DK DK94912048T patent/DK0696194T3/da active
- 1994-04-26 EP EP94912048A patent/EP0696194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-27 MX MX9403088A patent/MX9403088A/es unknown
-
1995
- 1995-10-25 BG BG100093A patent/BG61898B1/bg unknown
- 1995-10-26 NO NO954287A patent/NO308236B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 OA OA60728A patent/OA10189A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3155008B2 (ja) | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体 | |
| EP0666858B1 (en) | 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists | |
| EP0859778B1 (en) | TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDOINDOLEDIONES AS INHIBITORS OF cGMP SPECIFIC PDE | |
| US6767912B2 (en) | Heterocyclylindazole and -azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| CZ290416B6 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu | |
| AU2003279230A1 (en) | AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
| DK169922B1 (da) | Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| KR0179073B1 (ko) | 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 | |
| US6770642B2 (en) | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| US4997831A (en) | Lactam derivatives | |
| AU2003259158A1 (en) | 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| JP2004531506A (ja) | 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体 | |
| EP0344015A2 (en) | Tetracyclic ketones | |
| WO1994025023A9 (en) | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists | |
| JPH02167280A (ja) | ラクタム誘導体 | |
| JPH01151578A (ja) | ラクタム誘導体 | |
| HK1065949B (en) | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060426 |