JP2922307B2 - インドール誘導体の５ｈｔ１作動薬としての使用 - Google Patents
インドール誘導体の５ｈｔ１作動薬としての使用Info
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はインドール誘導体を含有する医薬組成物とそ
の医学的使用に関する。本発明の活性化合物は偏頭痛そ
の他の障害の治療に有用である。
の医学的使用に関する。本発明の活性化合物は偏頭痛そ
の他の障害の治療に有用である。
米国特許第4,839,377号及び第4,855,314号ならびに欧
州特許出願公開第313397号には５−置換３−アミノアル
キルインドール類の記述がある。これらの化合物は偏頭
痛の治療に有用であると言われている。
州特許出願公開第313397号には５−置換３−アミノアル
キルインドール類の記述がある。これらの化合物は偏頭
痛の治療に有用であると言われている。
米国特許出願第040279号には３−アミノアルキル−1H
−インドール−５−チオアミド類とカルボキサミド類の
記述がある。これらの化合物は高血圧、レイモンド病、
偏頭痛の治療に有用であると言われている。
−インドール−５−チオアミド類とカルボキサミド類の
記述がある。これらの化合物は高血圧、レイモンド病、
偏頭痛の治療に有用であると言われている。
欧州特許出願公開第303506号には３−ポリ：ヒドロ−
ピリジル−５−置換−1H−インドール類の記述がある。
これらの化合物は5HT1−レセプター作動作用と血管収縮
作用をもち、偏頭痛の治療に有用であると言われてい
る。
ピリジル−５−置換−1H−インドール類の記述がある。
これらの化合物は5HT1−レセプター作動作用と血管収縮
作用をもち、偏頭痛の治療に有用であると言われてい
る。
欧州特許出願公開第354777号にはＮ−ピペリジニル：
インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導体の
記述がある。これらの化合物は5HT1−レセプター作動作
用と血管収縮作用をもち、頭痛の治療に有用であると言
われている。
インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導体の
記述がある。これらの化合物は5HT1−レセプター作動作
用と血管収縮作用をもち、頭痛の治療に有用であると言
われている。
これらの化合物は国際出願公開第WO92/06973号に概説
されている。
されている。
発明の要旨 本発明は（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドールおよび（Ｒ）−５−（メチルアミノス
ルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール（以下活性インドール類とも称す
る）の医薬組成物と使用に関する。
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドールおよび（Ｒ）−５−（メチルアミノス
ルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール（以下活性インドール類とも称す
る）の医薬組成物と使用に関する。
本発明は高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬
物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、
血管障害関連頭痛から選択される状態の治療用医薬組成
物に関し、前記組成物はかかる状態の治療に有効な量の
活性インドール化合物または薬学的に許容できるその塩
と薬学的に許容できる担体とからなる。
物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、
血管障害関連頭痛から選択される状態の治療用医薬組成
物に関し、前記組成物はかかる状態の治療に有効な量の
活性インドール化合物または薬学的に許容できるその塩
と薬学的に許容できる担体とからなる。
本発明はまた、セロトニン作動性神経伝達欠乏による
障害（例えばうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、血管
障害関連頭痛など）の治療用医薬組成物に関し、前記組
成物は、かかる状態の治療に有効な量の活性インドール
化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容
できる担体とからなる。
障害（例えばうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱
用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、血管
障害関連頭痛など）の治療用医薬組成物に関し、前記組
成物は、かかる状態の治療に有効な量の活性インドール
化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容
できる担体とからなる。
本発明はまた、高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥
満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性片頭痛発
作、血管障害関連頭痛から選択される状態の治療方法に
関する。
満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性片頭痛発
作、血管障害関連頭痛から選択される状態の治療方法に
関する。
本発明はセロトニン作動性神経伝達欠乏による障害の
治療方法に関する。
治療方法に関する。
発明の詳細な説明 本発明で使用する活性インドール類は国際出願公開WO
92/06973号に開示の方法を用いて製造できる。
92/06973号に開示の方法を用いて製造できる。
活性インドール類は種々の無機酸や有機酸と反応して
多様な塩を形成することができる。かかる塩を動物に投
与するには薬学的に許容できるものでなければならない
が、実際には、まず反応混合物から薬学的に許容できな
い塩として分離し、ついでこれをアルカリ性試薬で処理
して遊離の塩基性化合物に転換したのち、遊離塩基を薬
学的に許容できる酸付加塩に転換するのが望ましい場合
が多い。活性インドール類の酸付加塩は、該化合物を水
性溶媒またはメタノール、エタノールなどの適切な有機
溶媒中でほぼ等量の特定無機又は有機酸で処理すること
で簡単に製造できる。溶媒を慎重に蒸発させると、所望
の固形塩が得られる。
多様な塩を形成することができる。かかる塩を動物に投
与するには薬学的に許容できるものでなければならない
が、実際には、まず反応混合物から薬学的に許容できな
い塩として分離し、ついでこれをアルカリ性試薬で処理
して遊離の塩基性化合物に転換したのち、遊離塩基を薬
学的に許容できる酸付加塩に転換するのが望ましい場合
が多い。活性インドール類の酸付加塩は、該化合物を水
性溶媒またはメタノール、エタノールなどの適切な有機
溶媒中でほぼ等量の特定無機又は有機酸で処理すること
で簡単に製造できる。溶媒を慎重に蒸発させると、所望
の固形塩が得られる。
活性インドール類の薬学的に許容できる酸付加塩の製
造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸
塩、臭下水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩ま
たは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびパモ酸塩（すなわち1,1'−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））など、薬学
的に許容できる陰イオン含有塩を生成する酸である。
造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸
塩、臭下水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩ま
たは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびパモ酸塩（すなわち1,1'−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））など、薬学
的に許容できる陰イオン含有塩を生成する酸である。
活性インドール類と薬学的に許容できるその塩（以下
活性化合物と称する）は精神治療薬として有用であり、
有効なセロトニン（５−HT1）作用薬であってうつ病、
不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、
疼痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛、疼
痛、その他セロトニン作動性神経伝達欠乏による障害の
治療に用いられる。これらの化合物は中枢系に作用する
抗高血圧薬および血管拡張剤としても使用できる。
活性化合物と称する）は精神治療薬として有用であり、
有効なセロトニン（５−HT1）作用薬であってうつ病、
不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、
疼痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛、疼
痛、その他セロトニン作動性神経伝達欠乏による障害の
治療に用いられる。これらの化合物は中枢系に作用する
抗高血圧薬および血管拡張剤としても使用できる。
本発明の活性化合物の抗偏頭痛薬としての評価は、イ
ヌから分離した伏在静脈切片の収縮においてスマトリプ
タン（sumatriptan）にどの程度似ているかをテストし
て行う（P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Phermacol.,94,1
128（1988））。この効果はセロトニン拮抗物質として
知られるメチオセピンによってブロックされ得る。スマ
トリプタンは偏頭痛の治療に有用であることが知られ、
麻酔を施したイヌの傾動脈血管抵抗を選択的に増加させ
る。このことがスマトリプタンの薬効のもとになってい
ると言われている（W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmaco
l.,96,83（1989））。
ヌから分離した伏在静脈切片の収縮においてスマトリプ
タン（sumatriptan）にどの程度似ているかをテストし
て行う（P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Phermacol.,94,1
128（1988））。この効果はセロトニン拮抗物質として
知られるメチオセピンによってブロックされ得る。スマ
トリプタンは偏頭痛の治療に有用であることが知られ、
麻酔を施したイヌの傾動脈血管抵抗を選択的に増加させ
る。このことがスマトリプタンの薬効のもとになってい
ると言われている（W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmaco
l.,96,83（1989））。
本発明の活性化合物の抗偏頭痛薬としての評価はま
た、一側性電気刺激を三叉神経節に与えた後のモルモッ
ト硬膜内での血漿タンパク溢血反応の阻害により行う。
このアッセイで化合物がスマトリプタンの薬理学的活性
と効能の両方についてどの程度似ているかを評価する。
アッセイはMarkowitz et al.,J.Neurosci.,７（12）,41
29−4136（1987）およびLee,et al.,Brain Research,62
6,303−305（1993）の記載に従ってハートレー系雄モル
モット（200−250g、チャールズ・リバー・ラボラトリ
ーズ、米国マサチューセッツ州ウイルミントン）を使っ
て行う。実験の手順を簡単にいえば、ペントバルビトン
で麻酔を施した動物を定位固定性フレームにいれる。
125I−BSA（ウシ血清アルブミン）（50μCi/kg-1）を大
腿静脈に注射し、５分後に薬剤またはビヒクルを投与す
る。ついで二極電極を三叉神経節上におろし、右神経節
に５分間刺激を与える（1.2 nA,5 Hz,5 msec）。動物の
左心室から食塩水を潅流させて屠殺したのち、硬膜を切
除し、重量を計測して放射能を測定する。左右の硬膜に
ついてcpm/mg湿式重量値を測定し、各動物について刺激
を与えた側と与えなかった側の割合を算出する。対をな
さないスチューデントｔ−テストを用いて、これらの割
合値をビヒクルまたは薬剤で処理した群について統計学
的に比較する。ある化合物のMED（最小有効用量）と
は、この割合の平均値がビヒクル投与群で得られた値よ
り有意に低い最低用量をいう。これらアッセイにおける
薬物の効果はセロチニン拮抗物質として知られるメテル
ゴリンによって一部遮断される。
た、一側性電気刺激を三叉神経節に与えた後のモルモッ
ト硬膜内での血漿タンパク溢血反応の阻害により行う。
このアッセイで化合物がスマトリプタンの薬理学的活性
と効能の両方についてどの程度似ているかを評価する。
アッセイはMarkowitz et al.,J.Neurosci.,７（12）,41
29−4136（1987）およびLee,et al.,Brain Research,62
6,303−305（1993）の記載に従ってハートレー系雄モル
モット（200−250g、チャールズ・リバー・ラボラトリ
ーズ、米国マサチューセッツ州ウイルミントン）を使っ
て行う。実験の手順を簡単にいえば、ペントバルビトン
で麻酔を施した動物を定位固定性フレームにいれる。
125I−BSA（ウシ血清アルブミン）（50μCi/kg-1）を大
腿静脈に注射し、５分後に薬剤またはビヒクルを投与す
る。ついで二極電極を三叉神経節上におろし、右神経節
に５分間刺激を与える（1.2 nA,5 Hz,5 msec）。動物の
左心室から食塩水を潅流させて屠殺したのち、硬膜を切
除し、重量を計測して放射能を測定する。左右の硬膜に
ついてcpm/mg湿式重量値を測定し、各動物について刺激
を与えた側と与えなかった側の割合を算出する。対をな
さないスチューデントｔ−テストを用いて、これらの割
合値をビヒクルまたは薬剤で処理した群について統計学
的に比較する。ある化合物のMED（最小有効用量）と
は、この割合の平均値がビヒクル投与群で得られた値よ
り有意に低い最低用量をいう。これらアッセイにおける
薬物の効果はセロチニン拮抗物質として知られるメテル
ゴリンによって一部遮断される。
本発明の化合物は一種またはそれ以上の薬学的に許容
できる担体を用いて従来方法で製剤化できる。したがっ
て本発明の活性化合物を経口、口腔内、鼻腔、非経口
（たとえば静脈、筋肉内、皮下）、直腸投与、あるいは
吸入または通気による投与に適した形で製剤化できる。
できる担体を用いて従来方法で製剤化できる。したがっ
て本発明の活性化合物を経口、口腔内、鼻腔、非経口
（たとえば静脈、筋肉内、皮下）、直腸投与、あるいは
吸入または通気による投与に適した形で製剤化できる。
経口投与では医薬組成物は、結合剤（あらかじめゼラ
チン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤
（ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウ
ムなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、シリカなど）、崩壊剤（ジャガイモ澱粉またはナト
リウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（ラウリル硫酸
ナトリウムなど）などの薬学的に許容される賦形剤を用
いる従来方法により錠剤、カプセルなどの形を採ること
ができる。錠剤に本技術分野で周知の方法によってコー
ティングを施してもよい。経口投与用の液体製剤として
は、溶液、シロップ、懸濁液などの形を採り得、また使
用前に水その他の適切なビヒクルで構成される乾燥品と
して用いることもできる。かかる液体製剤は懸濁剤（ソ
ルビトールシロップ、メチルセルロース、水素添加食用
脂など）、乳化剤（レシチンまたはアカシアなど）、非
水性ビヒクル（アーモンドオイル、油性エステルまたは
エチルアルコールなど）、保存剤（メチルまたはプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸など）
などの薬学的に許容される添加剤を用いる従来方法によ
って調製できる。
チン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤
（ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウ
ムなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、シリカなど）、崩壊剤（ジャガイモ澱粉またはナト
リウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（ラウリル硫酸
ナトリウムなど）などの薬学的に許容される賦形剤を用
いる従来方法により錠剤、カプセルなどの形を採ること
ができる。錠剤に本技術分野で周知の方法によってコー
ティングを施してもよい。経口投与用の液体製剤として
は、溶液、シロップ、懸濁液などの形を採り得、また使
用前に水その他の適切なビヒクルで構成される乾燥品と
して用いることもできる。かかる液体製剤は懸濁剤（ソ
ルビトールシロップ、メチルセルロース、水素添加食用
脂など）、乳化剤（レシチンまたはアカシアなど）、非
水性ビヒクル（アーモンドオイル、油性エステルまたは
エチルアルコールなど）、保存剤（メチルまたはプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸など）
などの薬学的に許容される添加剤を用いる従来方法によ
って調製できる。
口腔内投与用としては、組成物は従来法により製剤化
される錠剤またはトローチの形を採り得る。
される錠剤またはトローチの形を採り得る。
本発明の活性化合物は、カテーテル法あるいは輸液を
含め従来の注入法による非経口投与用に製剤化すること
ができる。注入用製剤はアンプルなどの１回投与量形式
でもよく、あるいは複数回量を容器に入れ保存剤を添加
してもよい。これら組成物は油性または水性ビヒクルを
用いた懸濁液、溶液あるいは乳液とすることができ、懸
濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化助剤を
含有することができる。活性成分は、使用前に滅菌ずみ
で発熱物質を含まない水などのビヒクルで再構成される
粉末の形でもよい。
含め従来の注入法による非経口投与用に製剤化すること
ができる。注入用製剤はアンプルなどの１回投与量形式
でもよく、あるいは複数回量を容器に入れ保存剤を添加
してもよい。これら組成物は油性または水性ビヒクルを
用いた懸濁液、溶液あるいは乳液とすることができ、懸
濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化助剤を
含有することができる。活性成分は、使用前に滅菌ずみ
で発熱物質を含まない水などのビヒクルで再構成される
粉末の形でもよい。
本発明の活性化合物は、ココアバターまたはその他の
グリセリド類などの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤ある
いは停留浣腸（retention enemas）といった直腸組成物
として製剤化することもできる。
グリセリド類などの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤ある
いは停留浣腸（retention enemas）といった直腸組成物
として製剤化することもできる。
鼻腔投与あるいは吸入による投与には、本発明の活性
化合物は、患者が絞ったり押し出したりするポンプ式ス
プレー容器からの溶液または懸濁液の形、あるいはジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他適切な
気体をプロペラントとして用いて加圧容器またはネブラ
イザーからのエアゾルスプレーの形で簡単に送達でき
る。加圧エアゾルの場合は一定量を計量して投与できる
弁を設けることにより１回量を計測できる。加圧容器あ
るいはネブライザーには活性化合物の溶液または懸濁液
を入れることもできる。インヘーラまたはインサフレー
タにいれて用いるための（たとえばゼラチン製の）カプ
セルまたはカートリッジは、本発明の化合物のひとつと
ラクトースまたは澱粉などとの適切な粉末ミックスを詰
めて製剤化してもよい。
化合物は、患者が絞ったり押し出したりするポンプ式ス
プレー容器からの溶液または懸濁液の形、あるいはジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他適切な
気体をプロペラントとして用いて加圧容器またはネブラ
イザーからのエアゾルスプレーの形で簡単に送達でき
る。加圧エアゾルの場合は一定量を計量して投与できる
弁を設けることにより１回量を計測できる。加圧容器あ
るいはネブライザーには活性化合物の溶液または懸濁液
を入れることもできる。インヘーラまたはインサフレー
タにいれて用いるための（たとえばゼラチン製の）カプ
セルまたはカートリッジは、本発明の化合物のひとつと
ラクトースまたは澱粉などとの適切な粉末ミックスを詰
めて製剤化してもよい。
上記各症状（偏頭痛など）の治療において、平均的な
成人に対する（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメ
チル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールの１回の用量は、活性成分にして
0.1μｇから200mgとし、例えば一日１回ないし４回、経
口、非経口あるいは口腔内投与する。１具体例では、医
薬組成物の単位用量当たりの活性成分は0.1μｇから0.1
mg未満であり、他の具体例では、医薬組成物の単位用量
当たりの活性成分は0.1μｇから0.09mg、さらに他の具
体例では、医薬組成物の単位用量当たりの活性成分は0.
5μｇから0.09mgである。
成人に対する（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメ
チル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールの１回の用量は、活性成分にして
0.1μｇから200mgとし、例えば一日１回ないし４回、経
口、非経口あるいは口腔内投与する。１具体例では、医
薬組成物の単位用量当たりの活性成分は0.1μｇから0.1
mg未満であり、他の具体例では、医薬組成物の単位用量
当たりの活性成分は0.1μｇから0.09mg、さらに他の具
体例では、医薬組成物の単位用量当たりの活性成分は0.
5μｇから0.09mgである。
上記各症状（偏頭痛など）の治療において、平均的な
成人に対する（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメ
チル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドールの１回の用量は活性成分にして0.01μｇから20
0mgとし、一日１回ないし４回、経口、非経口あるいは
口腔投与する。実施例のひとつでは、医薬品組成は単位
用量当たりの活性成分を0.01μｇから0.1mg未満として
おり、他の実施例では、医薬品組成として単位用量当た
りの活性成分を0.01μｇから0.09mg、さらに他の実施例
では0.05μｇから0.09mgとしている。
成人に対する（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメ
チル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドールの１回の用量は活性成分にして0.01μｇから20
0mgとし、一日１回ないし４回、経口、非経口あるいは
口腔投与する。実施例のひとつでは、医薬品組成は単位
用量当たりの活性成分を0.01μｇから0.1mg未満として
おり、他の実施例では、医薬品組成として単位用量当た
りの活性成分を0.01μｇから0.09mg、さらに他の実施例
では0.05μｇから0.09mgとしている。
上記各症状（偏頭痛など）の治療において、平均的な
成人に対するエアゾル製剤は、エアゾルの１回の量（me
tered dose）すなわち「一吹き」の量が（Ｒ）−５−
（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールまたは
（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールのい
ずれかが0.01μｇから1000μｇになるよう調整すること
が望ましい。１具体例では、１回量すなわち「一吹き」
の活性成分の量が0.01μｇから20μｇ未満、他の具体例
では、１回量すなわち「一吹き」の活性成分の量が0.01
μｇから19μｇ、さらに他の具体例では、１回量すなわ
ち「一吹き」の活性成分の量が0.05μｇから19μｇであ
るとしている。エアゾルの場合１日あたりの用量が合計
0.05μｇから10mgの範囲になるようにする。１具体例で
は、エアゾルの１日当たりの総用量は活性成分で0.05μ
ｇから100μｇ未満とし、他の具体例では、エアゾルの
１日の総用量は活性成分で0.05μｇから99μｇとしてい
る。投与は１日数回、たとえば２、３、４、あるいは８
回行い、１回当たり１、２、または３用量を投与する。
成人に対するエアゾル製剤は、エアゾルの１回の量（me
tered dose）すなわち「一吹き」の量が（Ｒ）−５−
（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールまたは
（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールのい
ずれかが0.01μｇから1000μｇになるよう調整すること
が望ましい。１具体例では、１回量すなわち「一吹き」
の活性成分の量が0.01μｇから20μｇ未満、他の具体例
では、１回量すなわち「一吹き」の活性成分の量が0.01
μｇから19μｇ、さらに他の具体例では、１回量すなわ
ち「一吹き」の活性成分の量が0.05μｇから19μｇであ
るとしている。エアゾルの場合１日あたりの用量が合計
0.05μｇから10mgの範囲になるようにする。１具体例で
は、エアゾルの１日当たりの総用量は活性成分で0.05μ
ｇから100μｇ未満とし、他の具体例では、エアゾルの
１日の総用量は活性成分で0.05μｇから99μｇとしてい
る。投与は１日数回、たとえば２、３、４、あるいは８
回行い、１回当たり１、２、または３用量を投与する。
以下に本発明の化合物の製造方法を例示する。融点は
補正していない。NMRデータはppm（δ）で表し、サンプ
ル溶媒からのジュウテリウムのロック信号を基準とす
る。非旋光度はナトリウムＤ線（589nm）を用いて室温
で測定した。
補正していない。NMRデータはppm（δ）で表し、サンプ
ル溶媒からのジュウテリウムのロック信号を基準とす
る。非旋光度はナトリウムＤ線（589nm）を用いて室温
で測定した。
試薬は市販のものをさらに精製せずにそのまま利用し
た。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィー
で、32−63μｍのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシ
ュクロマトグラフィー）条件下で実施した。室温とは20
−25℃である。
た。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィー
で、32−63μｍのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシ
ュクロマトグラフィー）条件下で実施した。室温とは20
−25℃である。
実施例１ （Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール ０℃の無水テトラヒドロフラン（15mL）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（0.221g、5.82mmol、2eq）の撹拌
混合物に、（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノ
スルホニルメチル）−1H−インドール（2.97mmol）の無
水テトラヒドロフラン（5mL）溶液を急速に添加した。
得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させながら
加熱した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウム10水和
物（5g）と水（0.5mL）を加えた。得られた混合液を25
℃で８時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル（約50g）を用いてカラムクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール：水酸
化アンモニウム溶液（9:1:0.1）で溶出して、白色固体
として標記化合物（340mg,78％）を得た。融点（mp）21
3.0−214.0℃;1H NMR（DMSO−d6）δ 10.9（br s,イン
ドール NH）,7.51（br d,1H）,7.31（d,Ｊ＝8.3 Hz,1
H）,7.16（br d,1H）,7.08（br dd,Ｊ＝8.3 Hz,1H）,6.
82（br q,スルホンアミド NH）,4.35（s,2H）,3.07−
2.95（m,2H）,2.54（d,Ｊ＝4.7 Hz,3H）,2.52−2.38
（m,2H）,2.35（s,3H）,2.10（br,q,Ｊ＝8.2 Hz,1H）,
1.75−1.40（m,4H）；［α］25＝＋89゜（DMSO−d6、ｃ
＝1.0）;C16H23N3SO2元素分析の計算値:C,59.79;H,7.2
1:N,13.07、実測値:C,59.66;H,7.29:N,12.81。
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール ０℃の無水テトラヒドロフラン（15mL）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（0.221g、5.82mmol、2eq）の撹拌
混合物に、（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノ
スルホニルメチル）−1H−インドール（2.97mmol）の無
水テトラヒドロフラン（5mL）溶液を急速に添加した。
得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させながら
加熱した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウム10水和
物（5g）と水（0.5mL）を加えた。得られた混合液を25
℃で８時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲル（約50g）を用いてカラムクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール：水酸
化アンモニウム溶液（9:1:0.1）で溶出して、白色固体
として標記化合物（340mg,78％）を得た。融点（mp）21
3.0−214.0℃;1H NMR（DMSO−d6）δ 10.9（br s,イン
ドール NH）,7.51（br d,1H）,7.31（d,Ｊ＝8.3 Hz,1
H）,7.16（br d,1H）,7.08（br dd,Ｊ＝8.3 Hz,1H）,6.
82（br q,スルホンアミド NH）,4.35（s,2H）,3.07−
2.95（m,2H）,2.54（d,Ｊ＝4.7 Hz,3H）,2.52−2.38
（m,2H）,2.35（s,3H）,2.10（br,q,Ｊ＝8.2 Hz,1H）,
1.75−1.40（m,4H）；［α］25＝＋89゜（DMSO−d6、ｃ
＝1.0）;C16H23N3SO2元素分析の計算値:C,59.79;H,7.2
1:N,13.07、実測値:C,59.66;H,7.29:N,12.81。
実施例２ （Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール 無水エタノール中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−５−（メ
チルアミノスルホニルメチル）−1H−インドール（0.62
g,1.40mmol）と、炭素（0.63g）に担持させた20％Pd（O
H）２との混合物を、水素雰囲気下（３気圧）で16時間
振盪させた。得られた反応混合物を珪藻土で濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約50g）
を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（8:2:0.2）
で溶出して、オフホワイト色のガムとして標記化合物
（0.216g,44％）を得た。13C NMR（DMSO−d6）δ 135.
9,127.5,123.8,123.7,120.9,119.7,112.4,111.1,59.2,5
6.6,45.7,31.1,31.0,29.0,24.6;［δ］25＝＋４゜（DMS
O−d6、ｃ＝1.0）；［δ］25＝−14゜（EtOH/CHCL3［1:
1］,c＝1.0）;HRMS:C15H21N3O2S・H+の計算値:308.143
3、実測値:308.1467。
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール 無水エタノール中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−５−（メ
チルアミノスルホニルメチル）−1H−インドール（0.62
g,1.40mmol）と、炭素（0.63g）に担持させた20％Pd（O
H）２との混合物を、水素雰囲気下（３気圧）で16時間
振盪させた。得られた反応混合物を珪藻土で濾過し、濾
液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約50g）
を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（8:2:0.2）
で溶出して、オフホワイト色のガムとして標記化合物
（0.216g,44％）を得た。13C NMR（DMSO−d6）δ 135.
9,127.5,123.8,123.7,120.9,119.7,112.4,111.1,59.2,5
6.6,45.7,31.1,31.0,29.0,24.6;［δ］25＝＋４゜（DMS
O−d6、ｃ＝1.0）；［δ］25＝−14゜（EtOH/CHCL3［1:
1］,c＝1.0）;HRMS:C15H21N3O2S・H+の計算値:308.143
3、実測値:308.1467。
実施例３ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニル
メチル）−1H−インドール トリエチルアミン（22mL）と無水N,N−ジメチルホル
ムアミド（5mL）液中の（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−
（ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルフェニ
ル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン（4.
00g,6.47mmol）と、塩化テトラブチルオンモニウム（1.
84g,6.62mmol）と、酢酸パラジウム（II）（.407g,1.82
mmol,0.3eq）との混合物を窒素下で１時間還流させなが
ら加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）に分配した。
酢酸エチル層を除去し、水層にさらに酢酸エチル（100m
L）で抽出した。有機抽出物を一緒にして乾燥し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約400
g）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン中のアセトン濃度を変えて（0.5％−５％）溶出
して、オフホワイト色の泡として標記化合物（1.30g、4
5％）を得た。IR（CHCl3）1673,1410,1358,1324,1118,1
092cm-1;LRMS（m/z,相対強度）441（9,M+）,237（29）,
204（77）,160（97）,143（73）,92（100）;HRMS:C23H
27N3O4Sの計算値:441.1724、実測値:441.1704;［α］25
＝−30゜（CD3OD,c＝１）。
ン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニル
メチル）−1H−インドール トリエチルアミン（22mL）と無水N,N−ジメチルホル
ムアミド（5mL）液中の（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−
（ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルフェニ
ル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン（4.
00g,6.47mmol）と、塩化テトラブチルオンモニウム（1.
84g,6.62mmol）と、酢酸パラジウム（II）（.407g,1.82
mmol,0.3eq）との混合物を窒素下で１時間還流させなが
ら加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）に分配した。
酢酸エチル層を除去し、水層にさらに酢酸エチル（100m
L）で抽出した。有機抽出物を一緒にして乾燥し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約400
g）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン中のアセトン濃度を変えて（0.5％−５％）溶出
して、オフホワイト色の泡として標記化合物（1.30g、4
5％）を得た。IR（CHCl3）1673,1410,1358,1324,1118,1
092cm-1;LRMS（m/z,相対強度）441（9,M+）,237（29）,
204（77）,160（97）,143（73）,92（100）;HRMS:C23H
27N3O4Sの計算値:441.1724、実測値:441.1704;［α］25
＝−30゜（CD3OD,c＝１）。
実施例４ （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル
アミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオロ
アセチルアミノ）プロペン 無水テトラヒドロフラン（60mL）中の（Ｒ）−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシプロペン（3.75g,14.3mmol）と、
２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアニリン（4.45g,11.8mmol）
と、トリフェニルホスフィン（3.78g,14.4mmol）との撹
拌混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（2.30m
L,14.1mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応溶
液を２時間かけてゆっくり25℃に昇温させた後、25℃、
窒素雰囲気下でさらに12時間撹拌した。得られた反応溶
液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（約600g）を
用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン
中の４％アセトン溶液で溶出したところ、白色の泡とし
て標記化合物を得た（4.06g,46％）。FAB LRMS（m/z,相
対強度）620（［MH＋,81Br］,618（［MH＋,79Br］,9
8）,576（50）,574（63）,512（17）,484（33）；
［α］25＝＋18％（CH3OH,c＝１）。
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル
アミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオロ
アセチルアミノ）プロペン 無水テトラヒドロフラン（60mL）中の（Ｒ）−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシプロペン（3.75g,14.3mmol）と、
２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアニリン（4.45g,11.8mmol）
と、トリフェニルホスフィン（3.78g,14.4mmol）との撹
拌混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（2.30m
L,14.1mmol）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応溶
液を２時間かけてゆっくり25℃に昇温させた後、25℃、
窒素雰囲気下でさらに12時間撹拌した。得られた反応溶
液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（約600g）を
用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン
中の４％アセトン溶液で溶出したところ、白色の泡とし
て標記化合物を得た（4.06g,46％）。FAB LRMS（m/z,相
対強度）620（［MH＋,81Br］,618（［MH＋,79Br］,9
8）,576（50）,574（63）,512（17）,484（33）；
［α］25＝＋18％（CH3OH,c＝１）。
実施例５ ２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアニリン 無水塩化メチレン（10mL）中の２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチルアニリン（0.55g,2.00mmol）
と、ピリジン（0.18mL,2.22mmol,1.1eq）との撹拌溶液
に、０℃、窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（0.31
mL,2.19mmol,1.1eq）を滴下した。得られた反応混合物
を０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液（15mL）を添加し、酢酸エチル（３×
15mL）でこの水性混合物を抽出した。抽出物を一緒に
し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。酢酸エチ
ル抽出物を蒸発させると、白色固体として標記化合物
（0.675g,90％）が直接得られた。融点（mp）164.0−16
6.0゜C;C10H10BrF3N2O3S元素分析の計算値:C,32.02;H,
2.69;N,7.47、実測値:C,32.18;H,2.67;N,7.30。
−トリフルオロアセチルアニリン 無水塩化メチレン（10mL）中の２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチルアニリン（0.55g,2.00mmol）
と、ピリジン（0.18mL,2.22mmol,1.1eq）との撹拌溶液
に、０℃、窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（0.31
mL,2.19mmol,1.1eq）を滴下した。得られた反応混合物
を０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液（15mL）を添加し、酢酸エチル（３×
15mL）でこの水性混合物を抽出した。抽出物を一緒に
し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。酢酸エチ
ル抽出物を蒸発させると、白色固体として標記化合物
（0.675g,90％）が直接得られた。融点（mp）164.0−16
6.0゜C;C10H10BrF3N2O3S元素分析の計算値:C,32.02;H,
2.69;N,7.47、実測値:C,32.18;H,2.67;N,7.30。
実施例６ ２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルアニリ
ン メタノール中の４−メチルアミノスルホニルメチルア
ニリン（M.D.Dowle et al.欧州特許出願E P225,726）
（0.40g,2.00mmol）をメタノール（10mL）の撹拌溶液
に、０℃で臭素（0.113mL,2.19mmol,1.1eq）を滴下し
た。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液（10mL）にいれた。この水性混合物を酢酸エチル（３
×15mL）で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgS
O4）し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約50
g）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、40％酢
酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、白色固体として標
記化合物（0.145.g,26％）を得た。融点（mp）104.0−1
07.0゜C;C8H11BrN2O2S元素分析の計算値:C,34・42;H,3.
97;N,10.04、実測値:C;34.66;H,3.96;N,9.96。
ン メタノール中の４−メチルアミノスルホニルメチルア
ニリン（M.D.Dowle et al.欧州特許出願E P225,726）
（0.40g,2.00mmol）をメタノール（10mL）の撹拌溶液
に、０℃で臭素（0.113mL,2.19mmol,1.1eq）を滴下し
た。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液（10mL）にいれた。この水性混合物を酢酸エチル（３
×15mL）で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgS
O4）し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約50
g）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、40％酢
酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、白色固体として標
記化合物（0.145.g,26％）を得た。融点（mp）104.0−1
07.0゜C;C8H11BrN2O2S元素分析の計算値:C,34・42;H,3.
97;N,10.04、実測値:C;34.66;H,3.96;N,9.96。
実施例７ （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（75mL）中の（Ｒ）−エチル
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル）−２−プロペノエート（3.03g,10.00mmol）の
撹拌溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でジイソブチルアル
ミニウム水素化物（ヘキサン中で1.0M,12.0mL,22.0mmo
l,2.2eq）を滴下した。得られた反応液を窒素下、−78
℃で30分間撹拌した。ついで反応液を室温まで２時間か
けて昇温させた。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（50mL）
を添加し、水性混合液を酢酸エチル（３×50mL）で抽出
した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、減圧下で
蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン［1:
1］でカラムクロマトグラフィーにかけたところ、無色
透明の油として標記化合物（0.836g,32％）を得た。1H
NMR（CDCl3）δ 7.40−7.25（m,5H）,5.75−5.53（m,2
H）,5.20−5.00（m,2H）,4.38（br m,1H）,4.06（br d,
Ｊ＝13.7Hz,2H）,3.45（br t,Ｊ＝7.0 Hz,1H）,2.03−
1.68（m,4H）；［α］25＝＋34゜（MeOH,C＝1.0）;HRM
S:C15H19NO3計算値 261.1365、実測値 261.1356。
ン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（75mL）中の（Ｒ）−エチル
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル）−２−プロペノエート（3.03g,10.00mmol）の
撹拌溶液に、−78℃、窒素雰囲気下でジイソブチルアル
ミニウム水素化物（ヘキサン中で1.0M,12.0mL,22.0mmo
l,2.2eq）を滴下した。得られた反応液を窒素下、−78
℃で30分間撹拌した。ついで反応液を室温まで２時間か
けて昇温させた。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（50mL）
を添加し、水性混合液を酢酸エチル（３×50mL）で抽出
した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、減圧下で
蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン［1:
1］でカラムクロマトグラフィーにかけたところ、無色
透明の油として標記化合物（0.836g,32％）を得た。1H
NMR（CDCl3）δ 7.40−7.25（m,5H）,5.75−5.53（m,2
H）,5.20−5.00（m,2H）,4.38（br m,1H）,4.06（br d,
Ｊ＝13.7Hz,2H）,3.45（br t,Ｊ＝7.0 Hz,1H）,2.03−
1.68（m,4H）；［α］25＝＋34゜（MeOH,C＝1.0）;HRM
S:C15H19NO3計算値 261.1365、実測値 261.1356。
実施例８ （Ｒ）−エチル ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−２−プロペノエート 無水テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−Ｎ−カルボベン
ジルオキシピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（1.
17g,5.00mmol）［S.Kiyooka et al.,J.Org.Chem.,5409
（1989）およびY.Hamada,et al.,Chem.Pharm.Bull.,192
1（1982）］の撹拌溶液に、−78℃で（カルボエトキシ
メチレン）トリフェニルホスホラン（2.09g,6.00mmol,
1.2eq）を固形で少量ずつ添加した。得られた反応混合
物を窒素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（約100g）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、20％ジエチルエーテル
のヘキサン溶液で溶出したところ、無色透明の油として
標記化合物を得た（1.26g,83％）:1H NMR（CDCl3−d6）
δ 7.34−7.25（m,5H）,6.89−6.76（m,1H）,5.88−5.
74（m,1H）,5.18−5.05（m,2H）,4.60−4.43（m,1H）,
4.17−（q,Ｊ＝7.1 Hz,2H）,3.55−3.40（m,2H）,2.11
−2.00（m,1H）;1.90−1.75（m,3H）,1.28（t,Ｊ＝7.1
Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）［注：緩慢な窒素反転によ
り、NMR分光法で生成物の２つの配座異性体がみられ
る］δ 166・3,154.7,147.9,147.4,136.6,128.4,127.
9,120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.8,46.4,31.6,3
0.8,23.6,22.8,22.6,15.3,14.2;［α］25＝＋61゜（CH3
OH,c＝１）。
ピロリジン−２−イル）−２−プロペノエート 無水テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−Ｎ−カルボベン
ジルオキシピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（1.
17g,5.00mmol）［S.Kiyooka et al.,J.Org.Chem.,5409
（1989）およびY.Hamada,et al.,Chem.Pharm.Bull.,192
1（1982）］の撹拌溶液に、−78℃で（カルボエトキシ
メチレン）トリフェニルホスホラン（2.09g,6.00mmol,
1.2eq）を固形で少量ずつ添加した。得られた反応混合
物を窒素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（約100g）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、20％ジエチルエーテル
のヘキサン溶液で溶出したところ、無色透明の油として
標記化合物を得た（1.26g,83％）:1H NMR（CDCl3−d6）
δ 7.34−7.25（m,5H）,6.89−6.76（m,1H）,5.88−5.
74（m,1H）,5.18−5.05（m,2H）,4.60−4.43（m,1H）,
4.17−（q,Ｊ＝7.1 Hz,2H）,3.55−3.40（m,2H）,2.11
−2.00（m,1H）;1.90−1.75（m,3H）,1.28（t,Ｊ＝7.1
Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）［注：緩慢な窒素反転によ
り、NMR分光法で生成物の２つの配座異性体がみられ
る］δ 166・3,154.7,147.9,147.4,136.6,128.4,127.
9,120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.8,46.4,31.6,3
0.8,23.6,22.8,22.6,15.3,14.2;［α］25＝＋61゜（CH3
OH,c＝１）。
実施例９ モルモット硬膜内の血漿タンパク溢血反応についてのIn
vivo アッセイ 本出願においてMarkowitz et at.,J.Neurosci.,７（1
2）,4129−4136（1987）およびLee et al.,Brain Resea
rch,626,303−305（1993）を引用して先にのべた手順
を、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドールと（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメ
チル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドールについて実施した。（Ｒ）−５−（メチルアミ
ノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールでは、ED50＝1.66 p
mol/kg、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールではED50＝0.09 pmol/kgの結果が得られた。
vivo アッセイ 本出願においてMarkowitz et at.,J.Neurosci.,７（1
2）,4129−4136（1987）およびLee et al.,Brain Resea
rch,626,303−305（1993）を引用して先にのべた手順
を、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドールと（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメ
チル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドールについて実施した。（Ｒ）−５−（メチルアミ
ノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールでは、ED50＝1.66 p
mol/kg、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールではED50＝0.09 pmol/kgの結果が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開92／6973（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，33（52），（1992）ｐ8011−8014
Claims (5)
- 【請求項１】単位用量当たり、0.1μｇから10μｇの範
囲の量の（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドールまたは薬学的に許容できるその塩及び
薬学的に許容できる担体を含んでなる偏頭痛治療用の、
経口、非経口、口腔内または直腸投与用医薬組成物。 - 【請求項２】単位用量当たり、0.01μｇから10μｇの範
囲の量の（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールまたは薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許
容できる担体を含んでなる偏頭痛治療用の、経口、非経
口、口腔内または直腸投与用医薬組成物。 - 【請求項３】単位用量当たり、0.1μｇから１μｇの範
囲の量の（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドールまたは薬学的に許容できるその塩及び
薬学的に許容できる担体を含む請求項１に記載の医薬組
成物。 - 【請求項４】単位用量当たり、0.1μｇから１μｇの範
囲の量の（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールまたは薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許
容できる担体を含む請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】単位用量当たり、0.1μｇから１μｇの範
囲の量の（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチ
ル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドールまたは薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許
容できる担体を含む請求項４に記載の医薬組成物。
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| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
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| AU2021215709A1 (en) * | 2020-02-04 | 2022-09-01 | Mindset Pharma Inc. | 3-pyrrolidine-indole derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of CNS disorders |
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