PL175156B1 - Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol - Google Patents

Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol

Info

Publication number
PL175156B1
PL175156B1 PL94311266A PL31126694A PL175156B1 PL 175156 B1 PL175156 B1 PL 175156B1 PL 94311266 A PL94311266 A PL 94311266A PL 31126694 A PL31126694 A PL 31126694A PL 175156 B1 PL175156 B1 PL 175156B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indole
ylmethyl
methylaminosulfonylmethyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
PL94311266A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311266A1 (en
Inventor
John E. Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL311266A1 publication Critical patent/PL311266A1/xx
Publication of PL175156B1 publication Critical patent/PL175156B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierajacy (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-y- lometylo)-1H-indol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszcza- lny nosnik, znamienny tym, ze ilosc zwiazku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 µ g do mniej niz 0,1 mg. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol. Środki według wynalazku są przydatne w leczeniu migreny i innych schorzeń.
175 156
Patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4,837,377 i 4,855,314 oraz europejskie zgłoszenie patentowe nr 313397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te wymienione są jako przydatne w leczeniu migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040279 dotyczy 3-aminoalkilo-1H-indolo-5-tioamidów i karboksyamidów i określa te związki jako przydatne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda i migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 303506 dotyczy 3-(polihydroksy-pirydylo)-5-podstawionych-1H-indoli. Związki te określone sąjako agoniści receptora 5-HT, posiadające aktywność kurczenia naczyń oraz jako związki przydatne w leczeniu migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 354777 dotyczy pochodnych (N-piperydynylo)indolilo(etylo-alkano sulfonamidowych). Uważa się, że związki te mają aktywność agonistycznąw stosunku do receptorów 5-HT, oraz aktywność kurczenia naczyń i są przydatne w leczeniu bólu głowy/.
Związki te zostały ujawnione ogólnie w publikacji międzynarodowej nr WO 92/06973. Dwa związki stanowiące składniki czynne środka według wynalazku zostały zastrzeżone jako takie w tym wspomnianym wcześniej zgłoszeniu patentowym. Po dokonaniu tego pierwszego zgłoszenia stwierdzono, że właśnie te dwa związki mają dużo silniejsze działanie niż początkowo sądzono. W pierwszym zgłoszeniu najniższą dawką ilościową ujawnioną w opisie było 0,1 mg. Ta dawka, jak stwierdzono obecnie, jest od albo 0,1 pg albo 0,01 pg, w zależności od związku, do mniej niż 0,1 mg. Odpowiednie zakresy dawkowania, będące ważną cechą, nie zauważoną wcześniej, podane są w dalszej części opisu przy omawianiu istoty wynalazku.
Dane farmakologiczne [minimalna dawka skuteczna (MED) dla związków określonych w zastrzeżeniach (przykłady I i II)] i dla związków porównawczych z WO 92/06973 sązamieszczone w załączonej tabeli. Dane te wykazują, że dwa określone związki mają znacznie silniejsze działanie i że to działanie nie jest ani oczywiste ani nie było możliwe do przewidzenia na podstawie WO 92/06973.
Próby dla każdego modelu zostały opublikowane i są następujące:
Metoda świnki morskiej - W. S. Lee & M. A. Moskowitz, (1993). Ograniczone konformacyjnie analogi sumatryptanu*, CP-122,288 i CP-122,638 wykazują poprawioną siłę działania przeciwko zapaleniu neurogenicznemu w oponie twardej. Brain Res., 626, 303-305.
Metoda szczura - M. G. Buzzi & M. A. Moskowitz (1990). Lek antymigrenowy, sumatryptan* (GR43175), selektywnie blokuje wynaczynienie plazmy neurogenicznej z naczyń krwionośnych w oponie twardej. Br. J. Pharmacol., 99, 202-206.
Związek Szczur (MED) Świnka morska (MED)
Sumatryptan 100 pg/kg 3 pg/kg
Przykład 29 wg WO 92/06973 nie badano 1 Pg/kg
Przykład 32 wg WO 92/06973 100 pg/kg aktywny przy 10 pg/kg
Przykład I 3 ng/kg 0,3 pg/kg
Przykład II 0,3 ng/kg 0,03 pg/kg
Przykład 34 wg WO 92/06973 nie badano 0,3 pg/kg
* pisownia według Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska - Leki współczesnej terapii 1996, wyd. SPLIT TRADING.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol i (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol (nazywanych również odtąd aktywnymi indolami).
17ί5156
Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol lub jego dopuszczalnąfarmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem ma ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartą w zakresie od 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg.
Korzystnie ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 pg do 0,09 mg, albo w zakresie od 0,5 pg do mniej niż 0,09 mg.
Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)- lH-indol lub jego dopuszczalnąfarmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem ma ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartaw zakresie od 0,01 pg do mniej niż 0,1 mg.
Korzystnie ilość tego związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do 0,09 mg, albo w zakresie od 0,05 pg do 0,09 mg.
Środek farmaceutyczny do podawania w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub ich dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem ma ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartą w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 20 pg w odmierzonej dawce.
Korzystnie ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce, albo zawarta jest w zakresie od 0,05 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia takich schorzeń jak nadciśnienie, depresja, lęk, zaburzenia pokarmowe, otyłość, nadużywanie leków, silny (klasterowy) ból głowy, migrena, ból, chroniczna, napadowa migrena, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, zawierającego pewną ilość związku spośród aktywnych indoli lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli skutecznego w leczeniu tych schorzeń oraz farmaceutycznie akceptowany nośnik.
Aktywne indole stosowane w środku według wynalazku można otrzymać metodami ujawnionymi w publikacji międzynarodowej nr WO 92/06973.
Aktywne indole mogą tworzyć z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi szeroką rozmaitość różnych soli. Chociaż sole takie muszą być akceptowalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom praktyczne jest często początkowe wyizolowanie aktywnych indoli z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie akceptowalnej farmaceutycznie i późniejsze proste przekształcenie jej w wolną zasadę przez dodanie do niej odczynnika alkalicznego, a następnie przeprowadzenie wolnej zasady w sól z farmaceutycznie zaakceptowanym kwasem. Sole kwasu z aktywnymi indolami można łatwo otrzymać traktując związek praktycznie równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym rozpuszczalniku lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takimjak metanol lub etanol. Ostrożne odparowanie rozpuszczalnika prowadzi do otrzymania oczekiwanej stałej soli.
Kwasy, które stosuje się do otrzymania akceptowanych farmaceutycznie soli aktywnych indoli są kwasami tworzącymi nietoksyczne sole, tj. sole zawierające farmakologicznie akceptowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek,jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub kwaśny winian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian i pamonian [tj. 1,1’-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Aktywne indole i ich farmaceutycznie akceptowane sole (określane odtąd również jako związki aktywne) są przydatnymi psychoterapeutykami; są one silnymi agonistami serotonino175 156 wymi (5-HT,) i mogąbyć stosowane w leczeniu depresji, lęku, zaburzeń pokarmowych, otyłości, nadużywania leków, silnego bólu głowy, migreny, chronicznej, napadowej migreny, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych schorzeń pochodzących z niedostatecznej serotonergicznej neurotransmisji. Związki te mogąbyć również zastosowanejako centralnie działające leki obniżające nadciśnienie i rozszerzające naczynia.
Aktywne związki wchodzące w skład środka według wynalazku ocenia się jako czynniki przeciwmigrenowe testując w jakim stopniu naśladują one sumatriptan w kurczeniu paska wyciętego z żyły psa [P. P. A. Huphrey etal., Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)]. Efekt ten może być blokowany przez znanego antagonistę serotoniny, czyli methiothepin. Wiadomo, że sumatriptan jest przydatny w leczeniu migreny i powoduje selektywne zwiększenie wytrzymałości naczyniowej tętnicy szyjnej uśpionych psów. Sugeruje się [W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że to jest właśnie podstawą jego skuteczności.
Aktywne związki można również oceniać jako czynniki przeciwmigrenowe przez hamowanie wylewania białek osocza do opony twardej świnki morskiej jako odpowiedzi na jednostronną elektryczną stymulację trójdzielnego zwoju nerwowego. W tych badaniach określany jest stopień naśladowania sumatriptanu do oceny zarówno siły jak i skuteczności związków. Badania przeprowadza się na samcach świnki morskiej (Hartley guinea pig, 200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) jak to opisano w pracy Markowitz i in., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) oraz Lee i in., Brain Research 626,303-306 (1993). W skrócie procedura ta polega na unieruchomieniu zwierząt uśpionych pentobarbitonem w stereotropowym urządzeniu. Wstrzykuje się im do żyły udowej albuminę z surowicy wołu !?'I-BSA (50 gCi/kg'1), a następnie po 5 minutach lek lub samo podłoże (rozczynnik leku). Następnie podłącza się dwubiegunowe elektrody do trójdzielnego zwoju nerwowego i prawy zwój stymuluje się przez 5 minut (1,2 nA, 5 Hz, 5 msec). Następnie przepłukuje się zwierzę solanką przez lewą komorę sercową, zabija i preparuje się oponę twardą świnki morskiej, waży ją i mierzy jej radioaktywność. Wyznacza się wartości cpm/mg wilgotnej masy dla lewej i prawej opony i określa się stosunek w części stymulowanej i niestymulowanej dla każdego zwierzęcia. Do statystycznego porównywania stosunku tych wartości odpowiednio w grupach, którym podawano samo podłoże i lek zastosowano niesparowany test t-Studenta. Wartość M.E.D. (minimalna dawka skuteczna) dla danego związkujest najniższą dawką, przy której średnia wartość tego stosunkujest wyraźnie niższa niż oznaczona w grupie, w której podawano samo podłoże. Efekt działania leków w tych badaniach może być częściowo blokowany przez metargolinę, znanego antagonistę serotoniny.
Preparaty środka według wynalazku mogąbyć przygotowane sposobami konwencjonalnymi przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie akceptowanych nośników·. Tak więc aktywne związki mogą być przygotowywane w formie odpowiedniej do podawania doustnego, policzkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego oraz w formie odpowiedniej do inhalacji i wdmuchiwania.
Forma do podawania doustnego może być przygotowana metodami konwencjonalnymi w postaci tabletek lub kapsułek z farmaceutycznie akceptowanymi rozczynnikami, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydzy, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapniowy); środki smarujące (np. stearynian magnezowy, talk lub krzemionka); rozdrabniacze (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodowy) lub czynniki zwilżające (np. siarczan laurylosodowy). Tabletki można pokrywać metodami dobrze znanymi w dziedzinie. Mieszanki ciekłe do podawania doustnego mogą być przygotowane w formie np. roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą być dostarczane jako produkty suche do mieszania przed użyciem z wodą lub innymi odpowiednimi nośnikami. Takie ciekłe mieszanki można przygotowywać konwencjonalnymi metodami z farmaceutycznie akceptowanymi dodatkami, takimi jak czynniki zawieszające (np. syrop sorbitowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); czynniki emulgujące (np. lecytyna lub żywica akacjowa); nośniki niewodne (np. olej migdałowy, olejki estrowe lub alkohol etylowy) i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylowy lub propylowy albo kwas sorbowy).
Do podawania policzkowego mieszanki mogą mieć formę tabletek lub pigułek przygotowanych sposobem konwencjonalnym.
Aktywne związki mogą być przygotowane w formie odpowiedniej dla podawania pozajelitowego przez iniekcję, konwencjonalne techniki cewnikowania lub infuzję. Formy do iniekcji mogą być dostarczane w postaci jednostkowej dawki, np. w formie ampułek lub wielodozowych pojemników z dodanymi środkami konserwującymi. Mieszanki mogą przybierać formę zawiesin, roztworów lub emulsji w nośniku olejowym lub wodnym i mogą zawierać takie czynniki tworzące formę, jak substancje zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może mieć postać proszku do zmieszania przed użyciem z odpowiednim rozczynnikiem, np. z jałową, wolną od pirogenu, wodą.
Aktywne związki mogą być przygotowane w formie środków doodbytniczych, takich jak czopki lub środki podawane lewatywą, zawierających np. podłoża czopkowe, takie jak masło kokosowe lub inne glicerydy.
Dla podawania donosowego lub na drodze inhalacji aktywne związki dostarczane sąw wygodnej formie roztworów lub zawiesin w pojemniku z pompką ciśnieniową, który może być ściskany lub pompowany przez pacjenta lub w aerozolowym pojemniku ciśnieniowym lub nebulizerze wypełnionym odpowiednim gazem, m. in. dichlorodifluorometanem, trichlorofluorometanem, dichlorotetrafluoroetanem, dwutlenkiem węgla lub innym odpowiednim gazem. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem można, używając odpowiedni zawór, podawać określoną, zmierzoną dawkę. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę związku aktywnego. Kapsułki i pojemniki stosowane do inhalacji lub wdmuchiwania (zrobione np. z żelatyny) mogą stanowić formę zawierającą zmiksowany proszek związku i inny odpowiedni proszek, jak laktozę lub skrobię.
Proponowana dawka związku (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu do podawania doustnego, pozajelitowego lub policzkowego dla przeciętnej osoby dorosłej w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) wynosi 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, która mogłaby być podawana przykładowo, 1 do 4 razy dzienni e. W pewnym rozwiązaniu środek farmaceutyczny składa się z 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w innym od 0,1 pg do 0,09 m g czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w jeszcze innym rozwiązaniu środek farmaceutyczny zawiera od 0,5 pg do 0,09 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki.
Proponowana dawka związku (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu do podawania doustnego, pozajelitowego lub policzkowego dla przeciętnej osoby dorosłej w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) wynosi 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, która mogłaby być podawana przykładowo, 1 do 4 razy dziennie. W pewnym rozwiązaniu środek farmaceutyczny składa się z od 0,01 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w innym od 0,01 pg do 0,09 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w jeszcze innym rozwiązaniu środek farmaceutyczny zawiera od 0,05 pg do 0,09 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki.
Korzystne jest, aby dawki formy aerozolowej dla leczenia wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) dla osób dorosłych kształtowały się tak, żeby każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawierała od 0,01 pg do mniej niż 20 pg (R)-5-(metyloaminosulfony]ometylo)-3-(N-melylopirolidyn-2-ylometyio)-1H-mdoiu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu. W pewnym rozwiązaniu każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“pufff’) aerozolu zawiera od 0,01 pg do mniej niż 20 pg składnika aktywnego, w innym rozwiązaniu każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawiera od 0,01 pg do 19 pg składnika aktywnego, w jeszcze innym rozwiązaniu każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawiera od 0,05 pg do 19 pg składnika aktywnego. Całodobowa dawka w aerozolu powinna zawierać się w przedziale od 0,05 pg do 10 mg. W pewnym rozwiązaniu całodobowa dawka w aerozolu będzie zawierać się w przedziale od 0,05 pg do mniej niż 100 pg czynnika aktywnego, w innym rozwiązaniu całodobowa dawka w aerozolu będzie zawierać się w przedziale od 0,05 pg do 99 pg czynnika aktywnego. Lek można
156 podawać kilka razy dziennie, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dostarczając za każdym razem 1,2 lub 3 dawki.
We wszystkich omówionych poprzednio sposobach przygotowywania postaci farmaceutycznych środka według wynalazku stosuje się przyjęte i znane fachowcom metody, które w każdym przypadku zależą od wybranej postaci preparatu farmaceutycznego.
Następujące przykłady ilustrują otrzymywanie związków aktywnych wchodzących w skład środka według wynalazku. Temperatury topnienia podano nie korygowane. Dane NMR podano w częściach na milion (8) i odnoszono do sygnału deuteru z rozpuszczalnika w próbce. Skręcalność właściwą mierzono w temperaturze pokojowej przy długości fali odpowiadającej linii sodowej D (589 nm). Stosowano reagenty handlowe bez dalszego oczyszczania. Termin chromatografia oznacza rzutową chromatografię kolumnową wykonaną na żelu krzemionkowym o średnicy 32 - 63 pm pod ciśnieniem azotu. Termin temperatura pokojowa oznacza 20 - 25°C.
Przykład I. (R)-5-(Metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol.
Do mieszaniny wodorku litowo-glinowego (0,221 g, 5,82 mmoli, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) dodano szybko z mieszaniem, w temperaturze 0°C, roztwór (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indolu (2,97 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąw atmosferze azotu przez 3 godziny. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej dodano do niej dziesięciowodny siarczan sodu (5 g) i wodę (0,5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 25°C przez 8 godzin, sączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 50 g), stosując jako eluent układ chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amonu [9:1:0.1], otrzymując tytułowy związek w postaci białego osadu (340 mg, 78%): t.t. 213,0 214,0°C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,9 (szeroki s, NH od indolu), 7,51 szeroki d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (szeroki d, 1H), 7,08 (szeroki dublet dubletów, J = 8,3Hz, 1h), 6,82 (szeroki q, NH sulfonamidu), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (szeroki q, J = 8,2 Hz, 1H), 175-1,40 (m, 4H); [α] =+89° (DMSO-d^ c = 1,0). Analiza dla wzoru C6H23N3SO2 Obliczono: C 59,79; H 7,21; N 13,07, Znaleziono: C 59,66; H 7,29; N 12,81.
Przykład Π. (IO-MMetyloamirK)sulfonyk)metyk))-3-(pirolidyn-2-ylomety.lo)- 1H-indol.
Mieszaninę (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indolu (0,62 g, 1,40 mmoli) i 20% Pd(Om na węglu (0,63 g) w absolutnym etanolu wytrząsano w atmosferze wodoru (3 atm) przez 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez ziemię okrzemkowąi przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 50 g), stosuj ąc j ako eluent układ chlorek metylenu :metanol: wodorotlenek amonu (8:2:0,2), otrzymuj ąc tytułowy związek w postaci białawej gumy (0,216 g, 44%). 13C NMR (DMSO-d6) δ 135,9,127,5, 123,8, 123,7, 120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 55,6, 45.7, 31,1, 31,0, 29,0, 24,6; [α^ = +4° (DMSO-d6, c = 1,0); [α^ = -14° (EtOH/CHC^ (1:1), c = 1,0); HRMS: Obliczono dla (C15H21N3O2S.H+): 308,1433; Znaleziono: 308,1467.
Przykład III. Badanie in vivo odpowiedzi wylewania białek osocza w oponie twardej świnek morskich.
Opisaną poprzednio w tym zgłoszeniu procedurę pochodzącą z prac: Markowitz i in., J. Neurosci., 7(12), 4129-4136 (1987), oraz Lee i in., Brain Research 626,303-306 (1993) wykonano dla (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-met^lopirolidy:n-:2-;yli^i^(^lt^l^o)^1H-indolu i (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-mdolu. Wyniki wynosiły: dla (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu ED50 = 166, a dla (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu ED50 = 0,09 pmola/kg.
175 156
Przykład IV. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol.
Przygotowano roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, dostarczający 62,5 mikrograma/mililitr zawierający następujące składniki:
Składnik mg/ml
1. (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2- ylometylo)- 1H-indol 0,085
2. Trometamina (bufor) 0,150
3. Kwas chlorowodorowy, stężony 0,100
4. Chlorek sodowy 9,000
5. Woda do iniekcji do 1,000
Ogółem 1,000
Uwagi (a) Odpowiednik 62,5 mikrogramów (R)-5-(.metyloaminosulfonylomelylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Przykład V. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3 -(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indol.
Można przygotować roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu dostarczający 62,5 mikrograma/mililitr zawierający następujące składniki:
Składnik mg/ml
1. (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol 0,085
2. Trometamina (bufor) 0,150
3. Kwas chlorowodorowy, stężony 0,100
4. Chlorek sodowy 9,000
5. Woda do iniekcji do 1,000
Ogółem 1,000
Uwagi (a) Odpowiednik 62,5 mikrogramów (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(p:rolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Przykład VI. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol.
Przygotowano roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(Nmetylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu dostarczający 60 nanogramów/mililitr zawierający następujące składniki:
175 156
Składnik mg/ml
1. (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylomety- lo)-1H-indol 8,163 x 10'5
2. Trometamina (bufor) 0,030
3. Kwas chlorowodorowy, stężony 0,020
4. Chlorek sodowy 9,000
5. Woda do iniekcji do 1,000
Ogółem 1,000
Uwagi (a) Odpowiednik 60 nanogramów (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylomety lo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Przykład VII. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3 -(pirolidyn-2-ylornetylo)-1H-indol.
Można przygotować roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indolu dostarczający 60 nanogramów/mililitr zawierający następujące składniki:
Składnik mg/ml
1. (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol 8,163 x 10‘5
2. Trometamina (bufor) 0,030
3. Kwas chlorowodorowy, stężony 0,020
4. Chlorek sodowy 9,000
5. Woda do iniekcji do 1,000
Ogółem 1,000
Uwagi (a) Odpowiednik 60 nanogramów (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.

Claims (9)

1. Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 pg do 0,09 mg.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,5 pg do mniej niż 0,09 mg.
4. Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartajest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 0,1 mg.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do 0,09 mg.
6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,05 pg do 0,09 mg.
7. Środek farmaceutyczny do podawania w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub ich dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometyk))^1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 20 pg w odmierzonej dawce.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce.
9. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,05 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce.
PL94311266A 1993-04-27 1994-04-26 Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol PL175156B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5393093A 1993-04-27 1993-04-27
PCT/IB1994/000079 WO1994025023A1 (en) 1993-04-27 1994-04-26 Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311266A1 PL311266A1 (en) 1996-02-05
PL175156B1 true PL175156B1 (pl) 1998-11-30

Family

ID=21987528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94311266A PL175156B1 (pl) 1993-04-27 1994-04-26 Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0696194B1 (pl)
JP (1) JP2922307B2 (pl)
KR (1) KR960701636A (pl)
CN (3) CN1509713A (pl)
AP (1) AP486A (pl)
AT (1) ATE222492T1 (pl)
AU (1) AU689469B2 (pl)
BG (1) BG61898B1 (pl)
BR (1) BR9406435A (pl)
CA (1) CA2161533C (pl)
CO (1) CO4230093A1 (pl)
CZ (1) CZ290416B6 (pl)
DE (1) DE69431201T2 (pl)
DK (1) DK0696194T3 (pl)
ES (1) ES2180573T3 (pl)
HU (1) HU222488B1 (pl)
IL (1) IL109376A (pl)
MX (1) MX9403088A (pl)
NO (1) NO308236B1 (pl)
NZ (1) NZ263614A (pl)
OA (1) OA10189A (pl)
PL (1) PL175156B1 (pl)
PT (1) PT696194E (pl)
RO (1) RO117760B1 (pl)
RU (1) RU2132683C1 (pl)
SG (1) SG43951A1 (pl)
SK (1) SK283353B6 (pl)
WO (1) WO1994025023A1 (pl)
ZA (1) ZA942805B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
DE69413240T2 (de) * 1993-08-31 1999-02-04 Pfizer 5-arylindolderivate
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2213241C (en) * 1994-10-12 2001-07-10 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Indole derivative for the treatment of migraine
GB9424471D0 (en) * 1994-12-03 1995-01-18 Pfizer Ltd Treatment of emesis
GB9510223D0 (en) * 1995-05-20 1995-07-19 Pfizer Ltd Therapeutic agent
US5945118A (en) * 1995-09-29 1999-08-31 Pfizer Inc Indole derivative for the treatment of migraine
US5773015A (en) * 1996-11-27 1998-06-30 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Method for controlling skin oils and grease
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
ES2199086B1 (es) * 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
MX2022009528A (es) * 2020-02-04 2022-11-14 Mindset Pharma Inc Derivados de 3-pirrolidina-indol como agentes psicodélicos serotoninérgicos para el tratamiento de trastornos del snc.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10299004I2 (de) * 1990-10-15 2006-03-16 Pfizer Indolderivate
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103770D0 (en) * 1991-02-22 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1515252A (zh) 2004-07-28
BG100093A (bg) 1996-04-30
CN1509713A (zh) 2004-07-07
AP9400633A0 (en) 1994-04-30
ZA942805B (en) 1995-10-23
CA2161533A1 (en) 1994-11-10
BG61898B1 (bg) 1998-09-30
JPH08504829A (ja) 1996-05-28
HUT73670A (en) 1996-09-30
SK133295A3 (en) 1997-01-08
DE69431201T2 (de) 2002-12-05
CZ9502802A3 (en) 1996-04-17
CN1121689A (zh) 1996-05-01
MX9403088A (es) 1997-02-28
NZ263614A (en) 1998-02-26
BR9406435A (pt) 1996-01-09
HU222488B1 (hu) 2003-07-28
AU689469B2 (en) 1998-04-02
ES2180573T3 (es) 2003-02-16
PL311266A1 (en) 1996-02-05
AP486A (en) 1996-04-16
NO954287D0 (no) 1995-10-26
RU2132683C1 (ru) 1999-07-10
EP0696194B1 (en) 2002-08-21
CO4230093A1 (es) 1995-10-19
CA2161533C (en) 1998-08-04
AU6436094A (en) 1994-11-21
KR960701636A (ko) 1996-03-28
SG43951A1 (en) 1997-11-14
PT696194E (pt) 2002-11-29
DK0696194T3 (da) 2002-10-07
IL109376A (en) 2000-10-31
HU9503089D0 (en) 1995-12-28
CZ290416B6 (cs) 2002-07-17
NO308236B1 (no) 2000-08-21
EP0696194A1 (en) 1996-02-14
WO1994025023A1 (en) 1994-11-10
SK283353B6 (sk) 2003-06-03
NO954287L (no) 1995-10-26
ATE222492T1 (de) 2002-09-15
IL109376A0 (en) 1994-07-31
RO117760B1 (ro) 2002-07-30
OA10189A (en) 1996-12-18
JP2922307B2 (ja) 1999-07-19
DE69431201D1 (de) 2002-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175156B1 (pl) Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol
US6512002B2 (en) Methods of treatment for premature ejaculation in a male
KR100191973B1 (ko) 5-아릴인돌 유도체
EP0593513B1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes
JP3155008B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
PT533280E (pt) Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina
US4663326A (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
TW200306837A (en) Adenosine A2a receptor antagonists
PL184843B1 (pl) Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne
PL172388B1 (pl) Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
WO1994025023A9 (en) Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists
JP4740152B2 (ja) 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子
JP2003160508A (ja) 成長ホルモン分泌促進薬を含む治療方法及びキット
AU685881B2 (en) 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
SK48698A3 (en) Use of imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO1998027089A1 (en) 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
CA2213241C (en) Indole derivative for the treatment of migraine
US5945118A (en) Indole derivative for the treatment of migraine
EP0609335A1 (en) Methods for the treatment of hyperlipidemia using azaspiranes
JPS59500718A (ja) 静細胞作用を有する医薬組成物
PL166799B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu
IE83785B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists
IE913211A1 (en) Use of n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides in the¹preparation of medicaments for the treatment of cholinergic¹transmission disorders